作为DDR1和DDR2抑制剂的吲哚啉衍生物的制作方法

本发明涉及抑制盘状结构域受体(discoidin domain receptor)的化合物(ddr抑制剂)、制备这样的化合物的方法、含有它们的药物组合物及其治疗用途。本发明的化合物可以用于例如与ddr机制相关的许多障碍的治疗中。

背景技术：

1、盘状结构域受体(ddr)是i型跨膜受体酪氨酸激酶(rtk)。ddr家族包括两种不同的成员：ddr1和ddr2。

2、在rtk超家族的其他成员之中，ddr是独特的受体，因为ddr被胶原活化，而rtk超家族的其他成员典型地被可溶性肽样生长因子活化(参见vogel,w.(1997)mol.cell 1,13-23；shrivastava a.mol cell.1997；1:25-34.)。此外，ddr是不寻常的rtk，也因为它们形成非共价连接的非配体依赖性的稳定二聚体(参见noordeen,n.a.(2006)j.biol.chem.281,22744-22751；mihai c.j mol biol.2009；385:432-445)。

3、ddr1亚家族由五种膜锚定同种型组成，并且ddr2亚家族由单一蛋白质表示。这五种ddr1同种型都共同具有细胞外和跨膜结构域，但在细胞质区不同(参见valiathan,r.r.(2012)cancer metastasis rev.31,295-321；alves,f.(2001)faseb j.15,1321-1323)。

4、已发现ddr受体家族涉及一系列纤维化疾病，诸如肺纤维化，并且特别是特发性肺纤维化(ipf)。vogel博士的研究小组于2006年首次提出了ddr1缺失在肺纤维化中的保护作用的证据(参见avivi-green c,am j respir crit care med 2006；174:420-427)。作者们证明，ddr1-无效小鼠在很大程度上免受博来霉素(blm)诱导的损伤。此外，与其野生型对应物相比，这些动物中的成肌纤维细胞扩增和凋亡要低得多。通过灌洗细胞计数和细胞因子elisa证实敲除小鼠中不存在炎症。这些结果表明，ddr1表达是肺部炎症和纤维化发展的先决条件。

5、ddr2缺乏或下调减少博来霉素诱导的肺部纤维化(参见zhao h,bian h,bu x,zhang s,zhang p,yu j等人，mol ther 2016；24:1734-1744)。zhao等人证明ddr2在肺部纤维化和血管生成的诱导中起关键作用，特别是ddr2与转化生长因子(tgf)-β协同作用以诱导成肌纤维细胞分化。此外，他们表明用针对ddr2的特异性sirna治疗受损小鼠展现出对肺部纤维化的治疗功效。在第二篇出版物中，jia等人表明缺乏ddr2的小鼠被保护而免受博来霉素诱导的肺部纤维化(参见jia s,am j respir cell mol biol 2018；59:295-305)。另外，ddr2-无效成纤维细胞明显比野生型成纤维细胞更容易凋亡，证实为其中成纤维细胞对凋亡的抗性对纤维化进展至关重要的范例。

6、作为ddr1或ddr2拮抗剂，已在文献中描述了一些化合物。

7、wo2016064970(guangzhou)公开了作为选择性ddr1抑制剂的四氢异喹啉-7-甲酰胺，其可用作用于预防和治疗炎症、肝纤维化、肾纤维化、肺纤维化、皮肤瘢痕、动脉粥样硬化和癌症的治疗剂。

8、由相同发明人guangzhou,wang z.等人在j.med.chem.2016,59,5911-5916中公开了作为选择性ddr1抑制剂的四氢异喹啉-7-甲酰胺。

9、值得注意的是，拮抗ddr受体可以用于治疗纤维化和由纤维化导致的疾病、障碍和病症，并且甚至更拮抗受体ddr1和ddr2两者在治疗上述疾病、障碍和病症中可能特别有效。

10、在过去数年中，已做出若干努力来开发可用于治疗若干种疾病的新型ddr1和ddr2受体拮抗剂，并且这些化合物中的一些也已在人类中显示出功效。

11、尽管存在以上所引用的现有技术，但仍然存在开发可用于治疗呼吸领域中与ddr受体失调相关的疾病或病症、特别是特发性肺纤维化(ipf)的受体ddr1和ddr2两者的选择性抑制剂的潜力，其有待通过吸入途径给药并且其特征在于良好的吸入特性，该吸入特性对应于肺部中的良好活性、良好的肺部滞留和低代谢稳定性以便使全身暴露和相关的安全性问题最小化。

12、在该方向上，我们已出人意料地发现一系列新的通式(i)的化合物，如本文以下所报告的，其解决了提供受体ddr1和ddr2的抑制剂用于通过吸入给药的问题，这些抑制剂作为ddr1和ddr2受体的选择性抑制剂相对于其他人蛋白激酶具有活性。这样的化合物示出高效价、良好的吸入特性、低代谢稳定性、低全身暴露、提高的安全性和耐受性。

技术实现思路

1、在第一方面，本发明涉及式(i)的化合物及其药学上可接受的盐，

2、

3、其中

4、r1是h或-(c1-c4)烷基；

5、l选自由-ch2和-c(o)-组成的组；

6、l1选自由-c(o)nh-和-nhc(o)-组成的组；

7、hy是单环杂芳基，其任选地被一个或更多个选自-(ch2)nnr4r5、-c(o)nr4r5、-(c1-c4)烷基、-nr4(co)r5、-(c1-c4)亚烷基-o-(c1-c4)烷基和任选地被一个或更多个选自-(c1-c4)烷基和氧代的基团取代的-(c4-c7)杂环烷基的基团取代；

8、n是0、1或2；

9、r4是h或-(c1-c4)烷基；

10、r5是h或选自由(c3-c7)环烷基、-(c1-c4)烷基和杂芳基组成的组，所述杂芳基任选地被一个或更多个选自-(c1-c4)烷基、-(c1-c4)亚烷基-nr1r4和-(c1-c4)亚烷基-o-(c1-c4)烷基的基团取代；

11、x是

12、

13、其中r2选自由-(c1-c4)烷基、-o(c1-c4)卤代烷基、卤素原子、-(c1-c4)卤代烷基、-(c3-c7)环烷基和-o(c3-c7)环烷基组成的组；

14、r3是h或选自由-o(c1-c4)烷基、任选地被一个或更多个-(c1-c4)烷基取代的杂芳基和(c4-c7)杂环烷基-(c1-c4)亚烷基-组成的组，其中所述-(c4-c7)杂环烷基任选地被一个或更多个选自-(c1-c4)烷基和-o(c1-c4)烷基的基团取代。

15、在第二方面，本发明涉及药物组合物，其包含式(i)的化合物及其药学上可接受的盐与一种或更多种药学上可接受的载体或赋形剂的混合物。

16、在第三方面，本发明涉及式(i)的化合物和药学上可接受的盐，或涉及包含式(i)的化合物及其药学上可接受的盐的药物组合物，其用于用作药物。

17、在另外的方面，本发明涉及式(i)的化合物及其药学上可接受的盐，或涉及包含式(i)的化合物及其药学上可接受的盐的药物组合物，其用于预防和/或治疗与ddr失调相关的疾病、障碍或病症。

18、在另外的方面，本发明涉及式(i)的化合物及其药学上可接受的盐，或涉及包含式(i)的化合物及其药学上可接受的盐的药物组合物，其用于纤维化和/或涉及纤维化的疾病、障碍或病症的预防和/或治疗。

19、在另外的方面，本发明涉及式(i)的化合物及其药学上可接受的盐，或涉及包含式(i)的化合物及其药学上可接受的盐的药物组合物，其用于预防和/或治疗特发性肺纤维化(ipf)。