FormII型的还原型辅酶Q10结晶或其结晶性固体的制造方法及晶析装置与流程

本公开涉及formii型的还原型辅酶q10结晶或其结晶性固体的制造方法及晶析装置。

背景技术：

1、辅酶q是从细菌至哺乳动物广泛分布于生物体中的必需成分，作为生物体内的细胞中的线粒体的电子传递链构成成分而广为人知。已知辅酶q通过在线粒体内反复进行氧化和还原而在电子传递体系中起到作为传递成分的功能，而且还原型辅酶q还具有抗氧化作用。对于人而言，辅酶q的侧链具有10个重复结构的辅酶q10是主要成分，在生物体内，通常40～90％左右以还原型的形式存在。作为辅酶q的生理作用，可以列举：由线粒体激活作用带来的能量生产的活化、心功能的活化、细胞膜的稳定化效果、由抗氧化作用带来的细胞的保护效果等。

2、目前制造/销售的辅酶q10中多数为氧化型辅酶q10，但近年来，显示比氧化型辅酶q10更高的口服吸收性的还原型辅酶q10也已上市，并逐渐被广泛使用。

3、得到还原型辅酶q10的普通的方法已经公开(专利文献1)。另外，对于以结晶的形式得到还原型辅酶q10的方法，已知有一些方法。例如，已经报告了使还原型辅酶q10在醇溶液和/或酮溶液中结晶来制造结晶的方法(专利文献2)、及通过向不良溶剂中添加还原型辅酶q10的高浓度液相而进行结晶化的方法(专利文献3)等。

4、另一方面，在专利文献4中记载了在还原型辅酶q10中观察到多晶型现象，并报告重新出现的结晶型(以下，将该结晶称为formii型的还原型辅酶q10结晶或formii型结晶)比现有的还原型辅酶q10(以下，将该结晶称为formi型的还原型辅酶q10结晶或formi型结晶)稳定得多，其它的物理特性也优异。另外，在专利文献5中记载了formii型的还原型辅酶q10结晶的制造方法。专利文献5的权利要求1公开了一种formii型的还原型辅酶q10结晶的制造方法，该方法包括：将formii型的还原型辅酶q10结晶作为籽晶添加到含有选自醇、烃、脂肪酸酯及氮化合物中的至少1种有机溶剂和还原型辅酶q10、且温度为32～43℃的溶液中，制备混合液；及使formii型的还原型辅酶q10结晶在所述混合液中析出。

5、现有技术文献

6、专利文献

7、专利文献1：日本特开平10-109933号公报

8、专利文献2：国际公开2003/006409号

9、专利文献3：日本特开2003-089669号公报

10、专利文献4：国际公开2012/176842号

11、专利文献5：国际公开2020/045571号

技术实现思路

1、发明所要解决的问题

2、在专利文献4中，作为formii型的还原型辅酶q10结晶的获取方法，记载了在特定的条件下进行晶析的方法，但有时需要长时间，而且回收量少，在工业上未必是最适合的方法。专利文献5中公开的方法的目的在于提供能够适于用于得到formii型的还原型辅酶q10结晶的工业规模上的生产的高效制造方法，该方法主要着眼于温度。

3、本发明人等在对formii型的还原型辅酶q10结晶或其结晶性固体的制造方法进行深入研究中发现，在仅基于温度控制formii型的还原型辅酶q10结晶的析出时，即使在以相同的温度条件重复制造formii型的还原型辅酶q10结晶的情况下，得到的formii型的还原型辅酶q10结晶或其结晶性固体的氧化稳定性的批次差异也较大。

4、本发明人等着眼于温度以外的要素，在研究formii型的还原型辅酶q10结晶或其结晶性固体的制造方法中发现，通过基于浊度变化率控制温度，能够稳定地制造formii型的还原型辅酶q10结晶或其结晶性固体。因此，本公开的目的在于，提供能够稳定地制造formii型的还原型辅酶q10结晶或其结晶性固体的、formii型的还原型辅酶q10结晶或其结晶性固体的制造方法。另外，另一目的在于，提供能够在实施formii型的还原型辅酶q10结晶或其结晶性固体的制造方法时使用的晶析装置。

5、用于解决问题的技术方案

6、在使formii型的还原型辅酶q10结晶在含有醇和还原型辅酶q10的混合液中析出时，随着析出的进行，混合液中的formii型的还原型辅酶q10结晶增加，于是，浊度增加。本发明人等发现，通过基于该浊度的变化率控制温度，能够稳定地制造氧化稳定性高的formii型的还原型辅酶q10结晶或其结晶性固体。

7、本实施方式的方式例子如下述记载。

8、(1)一种formii型的还原型辅酶q10结晶或其结晶性固体的制造方法，该方法使用设置有晶析部、能够检测晶析部内的浊度的浊度检测部、及能够调节晶析部内的温度的温度调节部的晶析装置，

9、并且，该方法包括：

10、将含有醇和还原型辅酶q10的混合液收纳于晶析部；

11、将formii型的还原型辅酶q10结晶作为籽晶添加到所述混合液中；

12、使formii型的还原型辅酶q10结晶在添加了所述籽晶后的所述混合液中析出，

13、所述析出包括：基于由所述浊度检测部得到的浊度变化率，通过所述温度调节部控制温度。

14、(2)根据(1)所记载的制造方法，其中，

15、所述控制是基于浊度变化率的给定范围和浊度变化率的测定值，使混合液的温度及混合液的冷却速度中的至少一者变化的控制。

16、(3)根据(2)所记载的制造方法，其中，

17、所述给定范围是基于福尔马肼浊度(ftu)变化率确定的范围，

18、在ftu为1,000至10,000的期间，于2～45ftu/min的范围内设定所述给定范围。

19、(4)根据(1)～(3)中任一项所记载的制造方法，其中，

20、所述醇是碳原子数1～5的一元醇。

21、(5)根据(4)所记载的制造方法，其中，

22、所述碳原子数1～5的一元醇为乙醇。

23、(6)根据(1)～(5)中任一项所记载的制造方法，其中，

24、所述醇是相对于水和醇的总量为95重量％以上的醇。

25、(7)一种formii型的还原型辅酶q10结晶的晶析装置，其包含：

26、晶析部，其能够收纳含有醇和还原型辅酶q10的混合液；

27、浊度检测部，其检测收纳于所述晶析部的所述混合液的浊度变化率；

28、温度调节部，其能够调节所述晶析部内的温度；及

29、控制部，其基于由所述浊度检测部得到的所述混合液的浊度变化率，控制利用所述温度调节部来进行的温度调节。

30、(8)根据(7)所记载的晶析装置，其中，

31、所述控制是基于浊度变化率的给定范围和浊度变化率的测定值，使混合液的温度及混合液的冷却速度中的至少一者变化的控制。

32、(9)根据(8)所记载的晶析装置，其中，

33、所述给定范围是基于福尔马肼浊度(ftu)变化率确定的范围，

34、在ftu为1,000至10,000的期间，于2～45ftu/min的范围内设定所述给定范围。

35、本说明书包含成为本技术的优先权的基础的日本国专利申请号2021-053784号的公开内容。

36、发明的效果

37、根据本公开的formii型的还原型辅酶q10结晶或其结晶性固体的制造方法，能够稳定地制造formii型的还原型辅酶q10结晶或其结晶性固体。另外，本公开的晶析装置能够在实施所述制造方法时使用。