对A2A及A3腺苷受体起拮抗作用的腺苷衍生物及其制备方法与流程

本发明涉及一种作用于a2a及a3腺苷受体的腺苷衍生物及其制备方法，具体地，涉及一种截形(truncate)腺苷衍生物及其制备方法，即作为a2a及a3腺苷受体的拮抗剂，在2号、8号碳和6号和/或9号胺导入取代基。

背景技术：

1、众所周知腺苷受体与脑部疾病、心血管疾病、睡眠障碍、炎症及免疫系统疾病等多种疾病相关。因此，进行着将这种腺苷受体作为新药开发的重要目标的研究，以开发出对所述疾病的治疗剂。

2、腺苷受体由a1、a2a、a2b及a3的亚基组成，通过理解各亚基的功能和作用点并开发选择性起作用的腺苷衍生物，从而可获得能够有效预防或治疗种疾病的药物。

3、本发明人发现在2号、8号碳和6号和/或9号胺导入取代基的截形腺苷衍生物可选择性抑制a2a和a3腺苷受体，从而完成了本发明。

技术实现思路

1、本发明要解决的技术问题

2、由此，本发明要解决的问题在于，提供一种截形腺苷衍生物，其通过在2号、8号碳和6号和/或9号胺导入取代基来起到a2a及a3腺苷受体的拮抗剂的作用。

3、本发明要解决的另一问题在于，提供一种制备或合成所述腺苷衍生物的方法。

4、本发明要解决的又一问题在于，提供一种包含所述腺苷衍生物并用于预防或治疗脑部疾病、心血管疾病、睡眠障碍、炎症及免疫系统疾病等各种疾病的药物组合物。

5、本发明的问题并不限于上述技术问题，并且本领域技术人员可从以下记载中清楚地理解未提及的其他技术问题。

6、技术方案

7、为了解决上述课题，本发明一实施例的腺苷衍生物由以下化学式1或化学式2表示。

8、<化学式1>

9、

10、<化学式2>

11、

12、在所述化学式1及化学式2中，

13、x是氧(o)或硫(s)，

14、y及z各自独立地为取代或未取代的c2至c10的杂芳基(heteroaryl)；取代或未取代的c2至c10的杂环烷基(heterocycloalkyl)；取代或未取代的c6至c20的芳基(aryl)或烷基芳基(alkylaryl)；或取代或未取代的c2至c10的炔基(alkynyl group)，

15、r是氢(h)；取代或未取代的c1至c10的烷基(alkyl)；或取代或未取代的c6至c20的芳基(aryl)或烷基芳基(alkylaryl)，

16、r1是氢(h)；取代或未取代的c1至c10的烷基(alkyl)；取代或未取代的c6至c20的杂芳基(heteroaryl)；或取代或未取代的杂环烷基(heterocycloalkyl)。

17、当所述y或z被取代时，可被选自由烷基、芳基、羧酸(carboxylic acid)、烷氧基(alkoxy)、烷基酰胺(alkylamide)、杂芳基、苯甲腈(benzonitrile)、苯甲酰胺(benzamide)、苯甲酸(benzoicacid)、卤素(halogen)及羧酸酯(carboxylate)组成的组中的一种以上取代。

18、所述杂芳基可以是呋喃基(furanyl)、噻吩基(thiophenyl)、吡咯基(pyrrolyl)、吡喃基(pyranyl)、吡唑基(pyrazolyl)、吡啶基(pyridinyl)、三唑基(triazolyl)、咪唑基(imidazolyl)、噻唑基(thiazolyl)、嘧啶基(pyrimidinyl)、吡嗪基(pyrazinyl)、哒嗪基(pyridazinyl)、吲哚基(indolyl)、喹啉基(quinolinyl)或嘌呤基(purinyl)。

19、所述杂环烷基可以是四氢呋喃基(tetrahydrofuranyl)、硫杂环戊基(thiolanyl)、吡咯烷基(pyrrolidinyl)、四氢吡喃基(tetrahydropyranyl)、哌啶基(piperidinyl)、二氧六环基(dioxanyl)、吗啉基(morpholino)或四氢嘧啶基(tetrahydropyrimidinyl)。

20、所述芳基可以是苯基(phenyl)、萘基(naphthalenyl)、蒽基(anthracenyl)或菲基(phenanthrenyl)，所述烷基芳基可以是苄基(benzyl)。

21、所述炔基可以是乙炔基(ethynyl)、丙炔基(propynyl)、丁炔基(butynyl)、戊炔基(pentynyl)、己炔基(hexynyl)、庚炔基(heptynyl)、辛炔基(octynyl)、壬炔基(nonynyl)或癸炔基(decynyl)。

22、所述烷基可以是甲基(methyl)、乙基(ethyl)、丙基(propyl)、丁基(butyl)或戊基(pentyl)。

23、具体地，所述y及z可各自独立为被烷基、芳基或羧酸(carboxylic acid)取代或未取代的c2至c10的炔基；c6至c10的烷基芳基；或被烷基、烷氧基(alkoxy)、烷基酰胺(alkylamide)、芳基、杂芳基、苯甲腈(benzonitrile)、苯甲酰胺(benzamide)、苯甲酸(benzoic acid)、卤素(halogen)或羧酸酯(carboxylate)取代或未取代的c2至c10的杂芳基或杂环烷基。

24、所述r可以是氢；甲基；或被卤素取代或未取代的苄基(benzyl)。

25、所述r1可以是氢；被烷基、卤素、羟基(hydroxy)、烷氧基(alkoxy)或氨基(amino)取代或未取代的c1至c10的烷基(alkyl)；或被烷基取代或未取代的c6至c20的杂芳基或杂环烷基。

26、更具体地，所述y及z各自独立地可以为被c4h9、c5h11、c6h13、c7h15、c8h17、苯基、苯酚或丁酸(butyric acid)取代或未取代的乙炔基(ethynyl)；苄基；或被甲基、乙基、甲氧基、乙基酰胺、丙酰胺、苯基、苯甲腈、苯甲酰胺、苯甲酸、卤素或乙酸酯(acetate)取代或未取代的呋喃基、噻吩基、吡嗪基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、哌啶基、哌嗪基、咪唑基、噻唑基、苯并[d]噻唑基(benzo[d]thiazolyl)或吗啉基。

27、所述r可以是氢；甲基；或卤代苄基(halogenized benzyl)。

28、所述r1可以是氢；被烷基、卤素、羟基、甲氧基(methoxy)、乙氧基(ethoxy)或氨基(amino)取代或未取代的乙基、丙基或丁基；或被甲基、乙基或丙基取代或未取代的哌啶基。

29、更具体地，本发明一实施例的腺苷衍生物可由以下化学式1-1至1-7或化学式2-1至2-7中的任一个表示。

30、

31、在所述化学式1-1至1-7或化学式2-1至2-7中，

32、x是氧或硫，

33、y、y1及y2各自独立地为氧、硫或氮，

34、z、z1及z2各自独立地为c4h9、c5h11、c6h13、c7h15、c8h17、丙氨基、丁酸或苯基，

35、r是氢、甲基或碘苄基(iodobenzyl)，

36、x1及x2各自独立地为苄基、呋喃基、甲基呋喃基(methylfuranyl)、二甲基呋喃基(dimethylfuranyl)、噻吩基、吡啶基、吡咯基、哌啶基、乙基哌啶基(ethylpiperidinyl)、哌啶基丙酸酯(piperidinyl propanoate)、哌啶基丙酰胺(piperidinylpropanamide)、哌啶基乙酸酯(piperidinyl acetate)、噻唑基哌啶基(thiazolylpiperidinyl)、哌嗪基、(甲氧基乙氧基)苯基哌嗪基((methoxyethoxy)phenylpiperazinyl)、哌嗪基苯甲腈(piperazinylbenzonitrile)、哌嗪基氟苯甲腈(piperazinylfluorobenzonitrile)、哌嗪基苯甲酰胺(piperazinylbenzamide)、哌嗪基苯甲酸(piperazinylbenzoic acid)、哌嗪基氟苯甲酸(piperazinylfluorobenzoic acid)、吗啉基、乙基吗啉基(ethylmorpholino)、咪唑基、甲基咪唑基(methylimidazolyl)、噻唑基、苯并[d]噻唑基(benzo[d]thiazolyl)或己炔基(hexynyl)，

37、r1是氢、乙基、丙基、丁基、甲基丙基、甲基丁基、氯乙基、甲氧基乙基、乙氧基乙基、乙醇(etoh)、丙二醇(propanediol)、甲氨基乙基(methylaminoethyl)、哌啶基或乙基哌啶基。

38、例如，本发明的腺苷衍生物可由以下化学式a-1至a-5或化学式b-1至b-2表示。

39、

40、为了解决所述其他问题，本发明一实施例的腺苷衍生物的制备方法包括依次获得由以下化学式s1-1至s1-5表示的化合物的步骤。

41、

42、在所述化学式s1-1至s1-5中，

43、y及z各自独立地为取代或未取代的c2至c10的杂芳基(heteroaryl)；取代或未取代的c2至c10的杂环烷基(heterocycloalkyl)；取代或未取代的c6至c20的芳基(aryl)或烷基芳基(alkylaryl)；或者取代或未取代的c2至c10的炔基(alkynyl group)，

44、r是氢(h)；取代或未取代的c1至c10的烷基(alkyl)；或取代或未取代的c6至c20的芳基(aryl)或烷基芳基(alkylaryl)。

45、所述y、z及r的具体例如上所述。

46、具体地，所述腺苷衍生物的制备方法可包括：

47、(a)获得由化学式s1-1表示的化合物的步骤；

48、(b)加入2,2,6,6-四甲基哌啶(tmp)、正丁基锂(n-buli)及碘(i2)，获得由化学式s1-2表示的化合物的步骤；

49、(c-1)加入双(二亚苄基丙酮)钯(pd(dba)2)、碘化亚铜(cul)及dipa中的一种以上和炔烃(alkyne)的步骤；

50、(c-2)加入双三苯基磷二氯化钯((pd(pph3)2cl2)及杂环化合物，获得由化学式s1-3表示的化合物的步骤；

51、(d)加入4-甲基苯磺酸吡啶鎓(ppts)，获得由化学式s1-4表示的化合物的步骤；以及

52、(e)加入叔丁醇，获得由化学式s1-5表示的化合物的步骤。

53、所述步骤(c-1)和步骤(c-2)可同时进行，也可以以相反的顺序进行。

54、如上所述，本发明的腺苷衍生物制备方法的最终收率可以为50％以上，具体地，可以为约52％以上。

55、所述腺苷衍生物的制备方法还可包括依次获得由以下化学式s2-1至s2-2步骤来代替在所述化学式s1-4中的所述化学式s1-5表示的化合物的步骤。

56、

57、在所述化学式s2-1或s2-2中，

58、x是氧(o)或硫(s)，y、z及r的具体实例如上所述。

59、为了解决所述问题的本发明另一实施例的腺苷衍生物由以下化学式3表示。

60、<化学式3>

61、

62、在所述化学式3中，

63、x是氧(o)或硫(s)，

64、y及z各自独立地为取代或未取代的c2至c10的杂芳基(heteroaryl)；取代或未取代的c2至c10的杂环烷基(heterocycloalkyl)；取代或未取代的c6至c20的芳基(aryl)或烷基芳基(alkylaryl)；或取代或未取代的c2至c10的炔基(alkynyl group)，

65、r是氢(h)；取代或未取代的c1至c10的烷基(alkyl)；或取代或未取代的c6至c20的芳基(aryl)或烷基芳基(alkylaryl)，

66、当所述y或z被取代时，可被选自由烷基、芳基、羧酸(carboxylic acid)、烷氧基(alkoxy)、烷基酰胺(alkylamide)、杂芳基、腈基(nitrile)、酰胺(amide)、卤素(halogen)、环烷基(cycloalkyl)及羧酸酯(carboxylate)组成的组中的一种以上取代。

67、所述杂芳基可以是呋喃基(furanyl)、噻吩基(thiophenyl)、吡咯基(pyrrolyl)、吡喃基(pyranyl)、吡唑基(pyrazolyl)、吡啶基(pyridinyl)、三唑基(triazolyl)、咪唑基(imidazolyl)、噻唑基(thiazolyl)、嘧啶基(pyrimidinyl)、吡嗪基(pyrazinyl)、哒嗪基(pyridazinyl)、吲哚基(indolyl)、喹啉基(quinolinyl)或嘌呤基(purinyl)。

68、所述杂环烷基可以是四氢呋喃基(tetrahydrofuranyl)、硫杂环戊基(thiolanyl)、吡咯烷基(pyrrolidinyl)、四氢吡喃基(tetrahydropyranyl)、哌啶基(piperidinyl)、二氧六环基(dioxanyl)、吗啉基(morpholino)或四氢嘧啶基(tetrahydropyrimidinyl)。

69、所述芳基可以是苯基(phenyl)、萘基(naphthalenyl)、蒽基(anthracenyl)或菲基(phenanthrenyl)，所述烷基芳基可以是苄基(benzyl)。

70、所述炔基可以是乙炔基(ethynyl)、丙炔基(propynyl)、丁炔基(butynyl)、戊炔基(pentynyl)、己炔基(hexynyl)、庚炔基(heptynyl)、辛炔基(octynyl)、壬炔基(nonynyl)或癸炔基(decynyl)。

71、所述烷基可以是甲基(methyl)、乙基(ethyl)、丙基(propyl)、丁基(butyl)或戊基(pentyl)。

72、具体地，所述y及z各自独立地可以为被烷基、芳基、环烷基或羧酸(carboxylicacid)取代或未取代的c2至c10的炔基；c6至c10的烷基芳基；或被烷基、烷氧基(alkoxy)、烷基酰胺(alkylamide)、芳基、杂芳基、苯甲腈(benzonitrile)、苯甲酰胺(benzamide)、苯甲酸(benzoic acid)、卤素(halogen)或羧酸酯(carboxylate)取代或未取代的c2至c10的杂芳基或杂环烷基。

73、所述r可以是氢；甲基；或被卤素取代或未取代的苄基(benzyl)。

74、更具体地，所述y及z各自独立地可以为被甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、苯基、甲苯基、环烷基、烷基酰胺、苯酚或丁酸(butyric acid)取代或未取代的乙炔基(ethynyl)；苄基；或被甲基、乙基、甲氧基、乙基酰胺、丙酰胺、苯基、苯甲腈、苯甲酰胺、苯甲酸、卤素或乙酸酯(acetate)取代或未取代的呋喃基、噻吩基、吡嗪基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、哌啶基、哌嗪基、咪唑基、噻唑基、苯并[d]噻唑基(benzo[d]thiazolyl)或吗啉基。

75、所述r可以是氢；甲基；或卤代苄基(halogenized benzyl)。

76、更具体地，本发明另一实施例的腺苷衍生物可由以下化学式3-1表示。

77、<化学式3-1>

78、

79、在所述化学式3-1中，

80、y是苄基、呋喃基、甲基呋喃基(methylfuranyl)、二甲基呋喃基(dimethylfuranyl)、噻吩基、噻唑基、吡啶基、甲氧基吡啶基、吡咯基、甲基吡咯基、嘧啶基、哌啶基、乙基哌啶基(ethylpiperidinyl)、哌啶基丙酸酯(piperidinyl propanoate)、哌啶基丙酰胺(piperidinylpropanamide)、哌啶基乙酸酯(piperidinyl acetate)、噻唑基哌啶基(thiazolylpiperidinyl)、哌嗪基、(甲氧基乙氧基)苯基哌嗪基((methoxyethoxy)phenylpiperazinyl)、哌嗪基苯甲腈(piperazinylbenzonitrile)、哌嗪基氟苯甲腈(piperazinylfluorobenzonitrile)、哌嗪基苯甲酰胺(piperazinylbenzamide)、哌嗪基苯甲酸(piperazinylbenzoic acid)、哌嗪基氟苯甲酸(piperazinylfluorobenzoic acid)、吗啉基、乙基吗啉基(ethylmorpholino)、咪唑基、甲基咪唑基(methylimidazolyl)、噻唑基或苯并[d]噻唑基(benzo[d]thiazolyl)，

81、z是甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、苯基、甲苯基、环丙基、丙酰胺、丁酸或苯基。

82、例如，y可以是呋喃基、甲基呋喃基、噻吩基、甲基吡咯基、甲氧基吡啶基、嘧啶基或噻唑基，z可以是甲基、乙基、丙基、戊基、己基、庚基、辛基、苯基、甲苯基或环丙基。

83、为了解决所述问题的本发明另一实施例的腺苷衍生物的制备方块可包括根据以下反应式1的以下步骤(a)至步骤(h)。

84、<反应式1>

85、

86、(a)与特戊酸氯甲酯(chloromethyl pivalate)反应形成特戊酰氧基甲基(pom，pivaloyloxymethyl)基团的步骤；

87、(b)与n-溴代琥珀酰亚胺(nbs，n-bromosuccinimide)反应进行溴化的步骤；

88、(c)与甲锡烷基(stannyl)-y反应，用-y基团取代-br基团的步骤；

89、(d)与碘化亚铜(cul)、碘(i2)及二碘甲烷(ch2i2)中的一种以上反应，用-i基团取代-nh2基团的步骤；

90、(e)与z反应，用-z基团取代-i基团的步骤；

91、(f)与氢氧化钠(naoh)反应，去除特戊酰氧基甲基(pom)基团的步骤；

92、(g)与二乙酸四氢呋喃-2,3-二基酯(tetrahydrofuran-2,3-diyl diacetate)反应的步骤；以及

93、(h)与氨(nh3)反应的步骤。

94、所述y及z如上所述，具体地，所述y可以是取代或未取代的c2至c10的杂芳基(heteroaryl)；或取代或未取代的c2至c10的杂环烷基(heterocycloalkyl)，所述z可以是取代或未取代的c2至c10的炔烃(alkyne)。更具体的实施例如上所述。

95、所述甲锡烷基可以是未取代或被烷基取代的甲锡烷基。

96、为了解决所述问题的本发明另一实施例的腺苷衍生物的制备方法包括根据以下反应式2的以下步骤(i)至步骤(m)。

97、<反应式2>

98、

99、(i)与甲锡烷基(stannyl)-y反应，用-y基团取代-i基团的步骤；

100、(j)与4-甲基苯磺酸吡啶鎓(ppts，pyridinium p-toluenesulfonate)反应去除四氢吡喃(thp，tetrahydropyran)基团的步骤；

101、(k)与二乙酸四氢呋喃-2,3-二基酯(tetrahydrofuran-2,3-diyl diacetate)反应的步骤；

102、(l)与z反应，用-z基团取代-i基团的步骤；以及

103、(m)与氨(nh3)反应的步骤。

104、所述y及z如上所述，具体地，所述y可以是取代或未取代的c2至c10的杂芳基(heteroaryl)；或取代或未取代的c2至c10的杂环烷基(heterocycloalkyl)，所述z可以是取代或未取代的c2至c10的炔烃(alkyne)。更具体的实施例如上所述。

105、所述甲锡烷基可以是未取代或被烷基取代的甲锡烷基。

106、另一方面，二乙酸四氢呋喃-2,3-二基酯(tetrahydrofuran-2,3-diyldiacetate)可通过包括根据以下反应式3的步骤方法来制备。

107、<反应式3>

108、

109、(a)与硼烷四氢呋喃(borane-thf)络合物(complex)及四氢呋喃(thf)中的一种以上反应的步骤；

110、(b)与对甲苯磺酸(ptsa，p-toluenesulfonic acid)反应的步骤；

111、(c)与叔丁基二甲基氯硅烷(tbscl，tert-butyldimethylsilyl chloride)反应的步骤；

112、(d)与二异丁基氢化铝(dibal-h，diisobutylaluminum hydrid e)反应的步骤；

113、(e)与乙酸酐(acetic anhydride)反应的步骤；以及

114、(f)与四丁基氟化铵(tbaf，tetrabutylammonium fluoride)及乙酸酐反应的步骤。

115、所述本发明的腺苷衍生物可以以药学上可接受的盐的形式提供。作为盐，使用基于各种药学上可接受的有机酸或无机酸形成的酸加成盐。然而，本发明并不限于此，本发明的腺苷衍生物可以以能够通过常规方法制备的所有盐、水合物及溶剂化物的形式提供。

116、如上所述的本发明的腺苷衍生物可包含在可用于预防或治疗a2a或a3腺苷受体相关疾病的药物组合物中。a2a或a3腺苷受体相关疾病可包括与a2a或a3腺苷受体相关的脑部疾病、心血管疾病、睡眠障碍、炎症及免疫系统疾病等。然而，本发明并不限于此。

117、所述药物组合物可全身或局部给药，并且可使用通常用于给药的填充剂、增量剂、结合剂、润湿剂、崩解剂、表面活性剂等赋形剂(或稀释剂)来进行剂型化。

118、所述药物组合物的优选给药量可根据患者的状态及体重、疾病的程度、药物的形式、给药途径及持续时间等多种因素而不同，但可由本领域技术人员进行适当地选择。另外，给药途径可根据患者的状态及严重程度而不同。

119、其他实施例的具体事项包括在详细说明中。

120、有益效果

121、本发明实施例的腺苷衍生物可用于预防或治疗与a2a或a3腺苷受体相关的脑部疾病、心血管疾病、睡眠障碍、炎症及免疫系统疾病等。

122、本发明实施例的效果不限于以上示例的内容，并且在本说明书中包括更多种效果。