对葡萄糖神经酰胺合成酶具有抑制活性的新颖的化合物或其药学上可接受的盐、其制备方法以及包含其的药物组合物与流程

本发明涉及一种对葡萄糖神经酰胺合成酶(glucosylceramide synthase，gcs)具有抑制活性的新颖的化合物或其药学上可接受的盐、其制备方法、包含其的药物组合物及其用途。

背景技术：

1、溶酶体贮积症(lysosomal storage disorders，lsds)是由溶酶体中某些酶的遗传性缺乏或缺陷(genetic lack or deficiency)引起的代谢障碍。随着未代谢或未降解的底物积累，溶酶体贮积症在全身表现出各种病理性症状。目前，已知的溶酶体贮积症大约有50种，根据所积累的物质，大致分为粘多糖贮积症(mucopolysaccaridose)、寡糖贮积症(oligosaccharidosis)、鞘脂贮积症(sphingolipidoses)等疾病。

2、在这些疾病中，鞘脂贮积症是一类与鞘脂代谢相关的糖脂储存障碍，由于各种膜鞘糖脂(glycosphingolipids，gsls)如葡萄糖神经酰胺、三己糖神经酰胺(trihexocylceramide)等的积累而表现出病状。例如，当与鞘脂代谢相关的酶如β-葡萄糖苷酶、α-半乳糖苷酶等不具有正常活性时，其底物(例如葡萄糖神经酰胺、三己糖神经酰胺等)积累，从而表现出各种病症，如戈谢病、法布里病等。

3、溶酶体贮积症有两种已知的治疗方法。第一种方法是替代或补充不足或有缺陷的代谢酶。尽管这种酶替代疗法(enzyme replacement therapy，ert)是安全且有效的，但需要定期静脉给药相关酶；其剂量应根据酶促反应进行调整；并且其成本相对较高。特别是，由于难以将酶分配至神经系统，ert在涉及神经系统相关症状的治疗中没有表现出令人满意的疗效。此外，还存在频繁产生针对所施用(administered)的酶的自身抗体的问题。

4、第二种方法是底物还原疗法(substrate reduction therapy，srt)，用于抑制积累的底物(accumulated substrates)的合成。葡萄糖神经酰胺合成酶(gcs)(也称为“udp-葡萄糖：神经酰胺糖基转移酶”、“udp-葡萄糖：n-酰基鞘氨醇d-葡萄糖基转移酶”，或“ec2.4.1.80”)，作为一种参与鞘脂代谢的酶，参与神经酰胺与葡萄糖生成葡萄糖神经酰胺的反应。所得的葡萄糖神经酰胺被转化为各种鞘糖脂(gsls)。葡萄糖神经酰胺合成酶(gcs)抑制剂抑制gcs的活性，从而减少体内葡萄糖神经酰胺的产生，并防止细胞或器官中糖脂如三己糖神经酰胺、gm1和gm2等的异常积累。

5、因此，gcs抑制剂抑制gcs的活性以防止糖脂的积累，因此可有效地应用于治疗溶酶体贮积症，特别是糖脂贮积症，如gm1神经节苷脂贮积症、泰-萨克斯(tay-sachs)病、桑德霍夫(sandhoff)病、戈谢病、法布里病、尼曼-皮克(niemann-pick)病(a型和b型)、异染性脑白质营养不良、克拉伯(krabbe)病等。gcs抑制剂也可用于治疗与糖脂贮积相关的继发性疾病，如尼曼-皮克病(c型)、粘多糖贮积症和粘脂贮积症iv型(参见chen cs,et al.,abnormal transport along the lysosomal pathway in mucolipidosis,type ivdisease proc natl acad sci u s a.1998may26；95(11):6373-8；和goodman la,et al.,ectopic dendrites occur only on cortical pyramidal cells containing elevatedgm2 ganglioside in alpha-mannosidosis,proc natl acad sci u s a.1991dec15；88(24):11330-4)。此外，据报道，gcs抑制剂可用于治疗与糖脂积累相关的疾病，如肾肥大(例如糖尿病肾病)；高血糖症或高胰岛素血症；糖脂合成异常的癌症；由使用细胞表面糖脂作为受体的生物体而引起的传染病；葡萄糖神经酰胺的合成是必需或重要的传染病；糖脂合成过多的疾病(例如动脉粥样硬化、多囊肾病和肾肥大)；与巨噬细胞的补充和活性相关的神经系统疾病和/或损伤(例如阿尔茨海默病、癫痫、中风、脊髓疾病、帕金森病等)；炎性疾病或病症(例如类风湿性关节炎、克罗恩病、哮喘、败血症)；以及糖尿病和肥胖症(参见wo2006/053043)。并且，gcs的过表达会干扰神经酰胺诱导的细胞凋亡(参见liu yy,et al.,uncoupling ceramide glycosylation by transfection of glucosylceramidesynthase antisense reverses adriamycin resistance,j biol chem.2000mar10；275(10):7138-43)。因此，gcs抑制剂可通过诱导病变细胞的凋亡来治疗增殖性疾病，如癌症。

6、已经进行了各种研究来开发gcs抑制剂。例如，在wo 2005/068426、wo 2006/053043、wo 2008/150486、wo 2009/117150、wo 2010/014554、wo 2014/043068等中已经公开了对gcs具有抑制活性的各种化合物。

技术实现思路

1、技术问题

2、本发明人发现具有2,3-二氢-1h-茚、1,2,3,4-四氢萘或色烷基团(chromanemoiety)的新颖的化合物或其药学上可接受的盐不仅对葡萄糖神经酰胺合成酶(gcs)具有优异的抑制活性，而且表现出优异的血脑屏障通透性。因此，所述化合物或其药学上可接受的盐可有效地应用于预防或治疗与gcs相关的各种疾病，如戈谢病、法布里病、泰-萨克斯病、帕金森病等。

3、因此，本发明提供了上述具有2,3-二氢-1h-茚、1,2,3,4-四氢萘或色烷基团的衍生物或其药学上可接受的盐、其制备方法、包含其的药物组合物及其用途。

4、解决问题的技术方案

5、根据本发明的一个方面，提供了一种具有2,3-二氢-1h-茚、1,2,3,4-四氢萘或色烷基团的衍生物或其药学上可接受的盐。

6、根据本发明的另一个方面，提供了一种制备所述具有2,3-二氢-1h-茚、1,2,3,4-四氢萘或色烷基团的衍生物或其药学上可接受的盐的方法。

7、根据本发明的又一方面，提供了一种包含所述具有2,3-二氢-1h-茚、1,2,3,4-四氢萘或色烷基团的衍生物或其药学上可接受的盐作为活性成分的药物组合物。

8、根据本发明的又一方面，提供了一种治疗方法，其包括施用所述具有2,3-二氢-1h-茚、1,2,3,4-四氢萘或色烷基团的衍生物或其药学上可接受的盐。

9、根据本发明的又一方面，提供了一种所述具有2,3-二氢-1h-茚、1,2,3,4-四氢萘或色烷基团的衍生物或其药学上可接受的盐在制备用于抑制葡萄糖神经酰胺合成酶的药物中的用途。

10、本发明的有益效果

11、本发明发现，具有2,3-二氢-1h-茚、1,2,3,4-四氢萘或色烷基团的所述衍生物或其药学上可接受的盐不仅对葡萄糖神经酰胺合成酶(gcs)具有优异的抑制活性，而且通过优异的血脑屏障通透性，表现出减轻在中枢神经系统以及外周神经系统中的症状的效果。因此，根据本发明的化合物或其药学上可接受的盐可有效地用于预防或治疗与gcs相关的各种疾病，如戈谢病、法布里病、泰-萨克斯病、帕金森病等。