茚酮与四氢萘酮-酮或羟基肟作为癌症治疗剂

背景技术：

1、本发明一般涉及雌激素受体(er)配体，特别涉及在配体结合、转录效力或erβ(erβ)功效方面表现出亚型选择性差异的配体。

2、雌激素受体是核激素受体超家族的一员，在许多重要的生理过程中介导调节雌激素的活性，包括女性生殖系统的发育和功能以及骨密度和心血管健康的维持。各种雌激素药物已被开发用于调节这些过程或其病理对应过程，包括不孕症、乳腺癌和骨质疏松症。

3、er是结合雌激素调控基因启动子区特异性雌激素反应元件(ere)的转录因子，其转录活性受雌激素配体调节(katzenellenbogen和katzenellenbogen,(1996)chem.biol.,3:529-536)。er-配体复合物激活基因转录的能力是由一系列共同调节蛋白介导的(horwitz等人(1996)mol.endocrinol.,10:1167-1177)。这些共同调节因子具有相互作用功能，将er连接到rna聚合酶前起始复合体上，并具有修饰染色质结构的酶活性(glass等人(1997)curr.opin.cell.biol.,9:222-232)。

4、观察到的差异反应提出了有趣的问题，即雌激素的组织、细胞和基因特异性活性，该活性基于配体、受体和/或效应部位，被称为“三方受体药理学”。(katzenellenbogen等人,(1996)mol.endocrinol.10,119-131.)每种细胞类型和每种基因都向er(亚型)-配体复合物提供了这些效应成分的独特组合-各种雌激素反应元件和协同调节因子-这些效应成分似乎在一定程度上是各种雌激素的细胞和基因选择性的基础。人们正在进行广泛的努力来开发选择性拮抗或激动雌激素效应的配体。

5、据推测，雌激素相关事件仅由一种雌激素受体介导。然而，第二种雌激素受体(erβ)(mosselman等人,(1996)febs lett.,392,49-53；kuiper等人,(1996)proc.natl.acad.sci.usa,93,5925-5930)的发现表明，某些雌激素的组织和细胞选择性可能部分是由于它们通过erβ与经典雌激素受体(erα)分离或结合而介导的。erα和erβ之间组织分布的差异支持了这种可能性(mosselman等人,(1996)febs left.supra；kuiper等人,(1997)endocrinology138:863-870；saunders等人,(1997)j.endocrinol.154:r13-r16；register and adams,(1998)j.steroid biochem.mol.biol.64:187-191.)。

6、erα和erβ呈现复杂的组织分布。某些组织可以只含有(或主要含有)erα或erβ，而其他组织可以含有两者的混合物。表现出高水平erβ的组织包括，例如，前列腺、睾丸、卵巢、胃肠道、肺、膀胱、造血系统和中枢神经系统，以及大脑的某些区域，而erα在子宫、乳房、肾脏、肝脏和心脏中占主导地位。许多组织同时含有erα和erβ，如乳腺、附睾、甲状腺、肾上腺、骨和大脑的某些其他区域。此外，已经表明，在某些er效应部位的情况下，传统er激动剂和拮抗剂的药理学对于erβ是相反的。(paech,k.等人(1997)science277:1508-1510.)

7、已经开发出其他erβ激动剂，但由于效力不足、对β亚型[esr2 v esr1]的选择性不足、对大脑的渗透性差或这些因素的组合，其疗效有限。此外，在那些能够渗透到大脑的药物中，没有一种处于临床开发或商业化阶段。

8、因此，仍然需要其他的erβ激动剂组合物。

技术实现思路

1、为了解决对其他erβ激动剂的需求，已经发现了新分子形式的解决方案，这种新分子是有效的erβ激动剂，可以用作治疗剂。

2、某些实施方案涉及作为er配体的化合物、其药学上可接受的盐、立体异构体以及前药，特别是涉及作为erβ选择性和/或erβ特异性配体的此类化合物。在某些实施方案中，本发明涉及erβ选择性激动剂的化合物。在具体实施方案中，本发明涉及化合物、其药学上可接受的盐、立体异构体以及前药，它们是erβ选择性激动剂，并且对erα表现出最小的激动剂或拮抗剂作用。某些候选药物的效力有所提高，效果在2μm至3μm范围，这是现有激动剂的4倍。某些实施方案还提供了相对于erα的改进的选择性。

3、某些实施方案涉及式i的化合物：

4、

5、其中：

6、r1和r2独立地选自氢、烷基、带支链的烷基、经取代的烷基、芳基(ar)、经取代的ar、-ch2-ar和经-ch2-取代的ar。芳基可以是稠合芳基、杂环的或杂芳基，任选被一个或多于一个r3基团取代。r3选自卤素(f、cl、br和i)、-oh、-o-r4、-no2、co2h、-cn、-cf3、co2-r4、conh2、conhr4、con(r4)2、-nh2、-nhr4、-n(r4)1、-nhc(o)r4、烷基、带支链的烷基、经取代的烷基、卤代甲基(-cf3、-chf2等)和卤代o-烷基(即-ocf3)。r4选自带支链的或不带支链的烷基、卤代烷基或杂芳基。除非另有说明，否则如本文所用，术语“芳基”包括由通过去除一个氢的芳烃衍生的有机自由基，例如苯基(ph)、萘基、茚基、茚满基和芴基。“芳基”包括稠环基团，其中至少一个环是芳香族的。除非另有说明，否则如本文所用，“杂芳基”是指含有一个或多于一个选自o、s和n的杂原子，优选一个至三个杂原子的芳香族基团。含有一个或多于一个杂原子的多环基团是“杂芳基”，其中该基团的至少一个环是芳香族的。x选自o、-oh、n-oh、h2和-o-r5，如图所示通过单键或双键结合。r5选自带支链的或不带支链的烷基、卤代烷基、杂芳基、-c(o)-r4和-nh-c(o)r4，其中r4如上所述，选自带支链的或不带支链的烷基、卤代烷基或杂芳基。并且n为1或2。

7、某些方面涉及式i或式ii的同分异构体。特别地，e、z、或者e和z肟或酮肟异构体。还考虑了式i或式ii的同位素类似物，例如，氘类似物，以及其他同位素。

8、某些实施方案涉及具有iupac名称为以下的化合物：(2z)-6-(3-氯-4-羟基苯基)-2-(羟基亚氨基)-2,3-二氢-1h-茚-1-酮、(2z)-6-[4-羟基-3-(三氟甲基)苯基]-2-(羟基亚氨基)-2,3-二氢-1h-茚-1-酮、2-羟基-5-[(2z)-2-(羟基亚氨基)-3-氧代-2,3-二氢-1h-茚-5-基]苄腈、(2z)-2-(羟基亚氨基)-6-(4-羟基苯基)-2,3-二氢-1h-茚-1-酮、(2z)-2-(羟基亚氨基)-6-(4-羟基苯基)-2,3-二氢-1h-茚-1-酮、(2z)-2-(羟基亚氨基)-6-(1-甲基-1h-吲唑-6-基)-2,3-二氢-1h-茚-1-酮、(2z)-6-(3-氯-4-羟基苯基)-2-(羟基亚氨基)-2,3-二氢-1h-茚-1-酮、(2z)-6-(3-氯-4-羟基苯基)-2-(羟基亚氨基)-2,3-二氢-1h-茚-1-酮、4-[(2z)-2-(羟基亚氨基)-2,3-二氢-1h-茚-5-基]-2-(三氟甲基)苯酚、2-氯-4-[(2z)-2-(羟基亚氨基)-2,3-二氢-1h-茚-5-基]苯酚、(2z)-6-(3-氟-5-羟基苯基)-2-(羟基亚氨基)-2,3-二氢-1h-茚-1-酮；(2e)-6-(3-氟-4-羟基苯基)-2-(羟基亚氨基)-2,3-二氢-1h-茚-1-酚、2-氟-4-[3-(羟基亚氨基)-2,3-二氢-1h-茚-5-基]苯酚、2-氟-4-[(3e)-3-(羟基亚氨基)-2,3-二氢-1h-茚-5-基]苯酚、(2z)-2-(羟基亚氨基)-6-(1h-吲唑-6-基)-2,3-二氢-1h-茚-1-酮、2-氟-4-[(2z)-2-(羟基亚氨基)-2,3-二氢-1h-茚-5-基]苯酚、2-羟基-5-[(2e)-2-(羟基亚氨基)-1-氧代-2,3-二氢-1h-茚-5-基]苄腈、(2e)-2-(羟基亚氨基)-5-(4-羟基苯基)-2,3-二氢-1h-茚-1-酮、(2e)-5-(3-氟-4-羟基苯基)-2-(羟基亚氨基)-2,3-二氢-1h-茚-1-酮、(2e)-5-(3-氯-4-羟基苯基)-2-(羟基亚氨基)-2,3-二氢-1h-茚-1-酮、(2e)-5-[4-羟基-3-(三氟甲基)苯基]-2-(羟基亚氨基)-2,3-二氢-1h-茚-1-酮、(2e)-5-(3-氟-5-羟基苯基)-2-(羟基亚氨基)-2,3-二氢-1h-茚-1-酮、4-[(1e)-1-(羟基亚氨基)-2,3-二氢-1h-茚-5-基]-2-(三氟甲基)苯酚、(2e)-5-(3-氟-5-羟基苯基)-2-(羟基亚氨基)-2,3-二氢-1h-茚-1-酚、(2e)-6-(3-氯-4-羟基苯基)-2-(羟基亚氨基)-1,2,3,4-四氢萘-1-酮、2-氯-4-[(5e)-5-(羟基亚氨基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基]苯酚、(2z)-6-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-(羟基亚氨基)-2,3-二氢-1h-茚-1-酮、(2z)-6-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-2-(羟基亚氨基)-2,3-二氢-1h-茚-1-酮、(2z)-6-(4-羟基-3,5-二甲基苯基)-2-(羟基亚氨基)-2,3-二氢-1h-茚-1-酮、(2z)-6-(2h-1,3-苯并二氧杂环戊-5-基)-2-(羟基亚氨基)-2,3-二氢-1h-茚-1-酮、(2z)-2-(羟基亚氨基)-6-(3-羟基苯基)-2,3-二氢-1h-茚-1-酮、(2e)-2-(羟基亚氨基)-6-[4-(2h-1,2,3,4-四唑-5-基)苯基]-2,3-二氢-1h-茚-1-酮、(2z)-6-[4-羟基-2-(三氟甲基)苯基]-2-(羟基亚氨基)-2,3-二氢-1h-茚-1-酮、(2z)-6-(2-氯-4-羟基苯基)-2-(羟基亚氨基)-2,3-二氢-1h-茚-1-酮、(2z)-6-(4-羟基-2-甲基苯基)-2-(羟基亚氨基)-2,3-二氢-1h-茚-1-酮、(2z)-2-(羟基亚氨基)-6-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-2,3-二氢-1h-茚-1-酮、(2z)-6-(2,4-二甲氧基苯基)-2-(羟基亚氨基)-2,3-二氢-1h-茚-1-酮、(2z)-6-(2-氟-4-羟基苯基)-2-(羟基亚氨基)-2,3-二氢-1h-茚-1-酮、(2z)-6-(2,3-二氟-4-羟基苯基)-2-(羟基亚氨基)-2,3-二氢-1h-茚-1-酮、(2z)-6-(4-羟基-2-甲基苯基)-2-(羟基亚氨基)-1,2,3,4-四氢萘-1-酮、4-[(5e)-5-(羟基亚氨基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基]-3-甲基苯酚或(2z)-2-(羟基亚氨基)-6-(2-羟基嘧啶-5-基)-2,3-二氢-1h-茚-1-酮。

9、某些实施方案涉及化合物cidd-0150184或(2e)-5-(2-乙基-4-羟基苯基)-2-(羟基亚氨基)-2,3-二氢-1h-茚-1-酮，和cidd-0149897或(2z)-6-(3-氟-4-羟基苯基)-2-(羟基亚氨基)-2,3-二氢-1h-茚-1-酮。

10、在本技术通篇讨论了本发明的其他实施方案。关于本发明的一个方面所讨论的任何实施方案也适用于本发明的其他方面，反之亦然。本文描述的每个实施方案被理解为可应用于本发明的所有方面的本发明的实施方案。

11、在本技术中，术语“约”用于表示一个值包括设备的固有误差变化、用于确定该值的方法或研究对象之间存在的变化。

12、术语“包含”、“具有”、“包括”是开放式的。这些动词中的一个或多于一个的任何形式或时态，如“包含”、“包括”、“具有”、和“含有”，也是开放式的。例如，任何“包含”、“具有”或“包括”一个或多于一个步骤的方法不限于仅拥有这些一个或多于一个步骤，还包括其他未列出的步骤。

13、如本文所用，术语“ic50”是指产生50％最大反应的抑制剂量。

14、术语半最大效应浓度(ec50)是指在某个特定的暴露时间后，在基线和最大值之间的一半出现反应的药物浓度。

15、当在权利要求和/或说明书中使用术语“抑制”、“减少”或“预防”或这些术语的任何变体时，包括任何可测量的减少或完全抑制以实现期望的结果。

16、权利要求中术语“或”的使用用于表示“和/或”，除非明确指出仅指替代方案或替代方案是相互排斥的，尽管本公开支持仅指替代方案和“和/或”的定义。

17、如本文所用，术语“患者”或“对象”是指活的哺乳动物生物体，例如人、猴子、牛、绵羊、山羊、狗、猫、小鼠、大鼠、豚鼠或其物种。在某些实施方案中，患者或对象是灵长类动物。人类对象的非限制性实例是成年人、青少年、婴儿和胎儿。

18、当在权利要求或说明书中与术语“包含”、“包括”、“含有”或“具有”结合使用时，要素前无数量词可以表示“一个”，但也与“一个或更多个”、“至少一个”和“一个或多于一个”的含义一致。