(3E)3-[o-[(膦酰氧基)甲基]肟]-孕烯-4-烯-3,20-二酮的盐和晶型及相关用途的制作方法

本公开涉及(((((e)-1-((8s,9s,10r,13s,14s,17s)-10,13-二甲基-3-氧代-2,3,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)亚乙基)氨基)氧基)甲基二氢磷酸酯)及其药学上可接受的盐的晶型，其可用于治疗人或动物体的方法。本公开还涉及用于制备这些化合物的方法、包含它们的药用组合物以及它们在治疗障碍中的用途比如管理炎症(例如由创伤性脑损伤或中风引起的炎症)。

背景技术：

1、脑损伤，包括创伤性脑损伤(tbi)和中风，每年影响超过200万美国人，并且为全世界一个重要的健康问题。创伤性脑损伤为由头部受到打击或震动或穿通性头部损伤而引起的，破坏脑功能，其严重程度范围在“轻度”(即精神状态或意识的短暂变化)到“严重”(即损伤之后长时间的无意识或记忆缺失)。中风为影响向大脑供血的血管的疾病的结果。当向大脑输送氧气和营养物的血管破裂(出血性中风)或被血凝块或一些其他物质堵塞(缺血性中风)时，就会发生中风。大多数中风为缺血性的，然而出血性中风一般会导致更严重损伤。尽管经过几十年的努力，科学家们仍未发现持续改善中风或tbi之后的结果的药物。

2、在tbi或中风之后，炎症为继发性损害和长期损害的主要原因。在中枢神经系统受到损伤后，一连串的生理事件导致神经元损失，包括例如炎性免疫反应和由破坏谷氨酸、乙酰胆碱、胆碱能、gabaa和nmda受体系统而引起的兴奋性毒性。在这些情况下，一连串复杂的事件导致血源性白细胞到达损伤部位以杀死潜在的病原体并促进组织修复。然而，强有力的炎性反应有能力对正常组织造成损害，并且先天或获得性免疫反应的失调涉及不同的病理学。

3、本公开源于对提供用于治疗障碍包括tbi或中风的进一步化合物的需要。特别是，具有相对现有化合物改善的物理化学、药理学和药用性质的化合物是合乎期望的。

技术实现思路

1、在一些方面，本公开提供化合物1的一种晶型，

2、

3、(即化合物1；(((((e)-1-((8s,9s,10r,13s,14s,17s)-10,13-二甲基-3-氧代-2,3,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)亚乙基)氨基)氧基)甲基二氢磷酸酯))或其药学上可接受的盐。

4、在一些方面，本公开提供化合物1的双tris一水合物盐的形式i晶型。

5、在一些方面，本公开提供化合物1的双tris的形式ii晶型。

6、在一些方面，本公开提供化合物1的单tris盐的形式iii晶型。

7、在一些方面，本公开提供化合物1的单tris无水盐的形式iv晶型。

8、在一些方面，本公开提供化合物1的双-n-(羟基乙基)吡咯烷盐的形式v晶型。

9、在一些实施方案中，本技术提供化合物1的无定形形式。

10、在一些方面，本公开提供制备本文所述的化合物1或其药学上可接受的盐的晶型的方法(例如包含方案1中所述的一个或多个步骤的方法)。

11、本技术还提供包含如本文所述的化合物1的固体形式中的任何一种(例如形式i、ii、iii、iv、v和无定形形式中的任何一种)和一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂的药用组合物。

12、在一些方面，本公开提供包含本文所述的化合物1或其药学上可接受的盐的晶型和一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂的药用组合物。

13、在一些方面，本公开提供管理炎症(例如体外或体内)的方法，包括使细胞与有效量的化合物1或其药学上可接受的盐的晶型接触。

14、在一些方面，本公开提供在需要其的受试者中治疗或预防本文公开的疾病或障碍的方法，包括给予受试者有效量的化合物1或其药学上可接受的盐的晶型或本公开的药用组合物。

15、在一些方面，本公开提供在需要其的受试者中治疗本文公开的疾病或障碍的方法，包括给予受试者治疗有效量的化合物1或其药学上可接受的盐的晶型或本公开的药用组合物。

16、在一些方面，本公开提供用于管理炎症(例如体外或体内)的化合物1或其药学上可接受的盐的晶型。

17、在一些方面，本公开提供用于治疗或预防本文公开的疾病或障碍的化合物1或其药学上可接受的盐的晶型。

18、在一些方面，本公开提供用于治疗本文公开的疾病或障碍的化合物1或其药学上可接受的盐的晶型。

19、在一些方面，本公开提供化合物1或其药学上可接受的盐的晶型在制造用于管理炎症(例如体外或体内)的药物中的用途。

20、在一些方面，本公开提供化合物1或其药学上可接受的盐的晶型在制造用于治疗或预防本文公开的疾病或障碍的药物中的用途。

21、在一些方面，本公开提供化合物1或其药学上可接受的盐的晶型在制造用于治疗本文公开的疾病或障碍的药物中的用途。

22、在一些方面，本公开提供包含((((e)-1-((8s,9s,10r,13s,14s,17s)-10,13-二甲基-3-氧代-2,3,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)亚乙基)氨基)氧基)甲基二氢磷酸酯tris盐的组合物，

23、(化合物1a)，其具有如通过hplc确定的大于或等于约98.0％的纯度。

24、在一些实施方案中，组合物包含少于2％的选自以下的杂质：

25、(化合物a)或其药学上可接受的盐；

26、(化合物b)或其药学上可接受的盐；

27、和(化合物c)或其药学上可接受的盐；及其组合。

28、在一些实施方案中，化合物a以按重量计约0.01％-约0.5％存在。

29、在一些实施方案中，化合物a以按重量计约0.01％、约0.02％、约0.03％、约0.04％、约0.05％、约0.06％、约0.07％、约0.08％、约0.09％、约0.1％、约0.2％、约0.3％、约0.4％或约0.5％存在。

30、在一些实施方案中，化合物b以按重量计约0.01％-约0.5％存在。

31、在一些实施方案中，化合物b以按重量计约0.01％、约0.02％、约0.03％、约0.04％、约0.05％、约0.06％、约0.07％、约0.08％、约0.09％、约0.1％、约0.2％、约0.3％、约0.4％或约0.5％存在。

32、在一些实施方案中，化合物c以按重量计约0.01％-约0.5％存在。

33、在一些实施方案中，化合物c以按重量计约0.01％、约0.02％、约0.03％、约0.04％、约0.05％、约0.06％、约0.07％、约0.08％、约0.09％、约0.1％、约0.2％、约0.3％、约0.4％或约0.5％存在。

34、在一些方面，本公开提供包含以下的药用组合物：

35、a)约98％((((e)-1-((8s,9s,10r,13s,14s,17s)-10,13-二甲基-3-氧代-2,3,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)亚乙基)氨基)氧基)甲基二氢磷酸酯tris盐，

36、(化合物1a)；

37、b)至多约0.1％(化合物a)或其药学上可接受的盐；

38、c)至多约0.5％(化合物b)或其药学上可接受的盐；

39、d)至多约0.1％(化合物c)或其药学上可接受的盐。

40、在一些方面，本公开提供在需要其的受试者中治疗或预防疾病或障碍的方法，其中给予受试者治疗有效量的本公开的组合物或药用组合物。

41、在一些方面，本公开提供用于在需要其的受试者中治疗或预防疾病或障碍的本公开的组合物或药用组合物。

42、在一些方面，本公开提供本公开的组合物或药用组合物用于制造用于在需要其的受试者中治疗或预防疾病或障碍的药物的用途。

43、在一些方面，本公开提供本公开的组合物或药用组合物用于在需要其的受试者中治疗或预防疾病或障碍的用途。

44、在一些实施方案中，疾病或障碍为中风或创伤性脑损伤。

45、在一些实施方案中，疾病或障碍为中风或创伤性脑损伤的症状。

46、在一些实施方案中，疾病或障碍为中风或创伤性脑损伤的进展。

47、在一些实施方案中，疾病或障碍为中风或创伤性脑损伤后的水肿。

48、在一些实施方案中，疾病或障碍为神经退行性疾病。

49、除非另外定义，否则本文使用的所有技术和科学术语均具有与本公开所属领域的普通技术人员通常理解的相同含义。在本说明书中，除非上下文另外明确地规定，否则单数形式也包括复数形式。尽管在本公开的实践或测试中可使用与本文所述的那些方法和材料类似或等效的那些，但以下描述合适的方法和材料。本文提及的所有出版物、专利申请、专利和其他参考文献均通过参考结合。本文引用的参考文献并不被承认为所要求保护发明的现有技术。在冲突的情况下，将以包括定义在内的本说明书为准。另外，材料、方法和实例仅为说明性的而并不预期为限制性的。在本文公开的化合物的化学结构和名称之间存在冲突的情况下，将以化学结构为准。

50、本公开的其他特征和优点将从以下详细描述和权利要求中显而易见。