GHR结合未决肽及包含所述肽的组合物的制作方法

本技术涉及与生长激素受体(ghr)结合的肽、与ghr结合并具有拮抗活性的肽，以及包含这样的肽的组合物。

背景技术：

1、生长激素(growth hormone；gh或gh)是对生长至关重要的激素，并且由垂体前叶中的生长激素分泌细胞分泌。已知生长激素对多种组织都具有作用，包括生长，例如骨骼的伸长和肌肉生长，以及代谢，例如肝中的糖原分解。生长激素在垂体中产生时分泌至血液中，并且与生长激素受体(growth hormone receptor，ghr)结合，所述生长激素受体在多种细胞表面上表达，例如肝、肌肉组织和骨组织。gh与ghr的结合诱导某些细胞特别是肝细胞中胰岛素样生长因子-1(insulin-like growth factor-1，igf-1)的产生。然后igf-1刺激全身的生长，并对体细胞表现出生长促进作用。

2、作为与ghr结合的化合物的一个实例，与人ghr结合的生长激素变体化合物在通过引用并入本文的jp 2016-511275 a(pct申请的译文)中进行了描述，并且此外，在通过引用并入本文的jp 2006-525785 a(pct申请的译文)中描述了用于使对象对能够与人ghr结合的药物产生响应的方法。因此，正在测验对ghr具有亲合力的多种药物。

3、使用与ghr结合的肽(ghr结合肽)，可以例如通过测量荧光或经同位素标记的肽与ghr的结合来确定ghr表达的分布和量。此外，可以通过使用ghr结合肽来确定配体对ghr或对不同种类ghr的亲和力。另外，可以使用ghr结合肽来靶向并转运对ghr具有药理学作用的化合物，例如同位素、低分子量化合物、肽、蛋白质、抗体和核酸。

4、因此，新的ghr结合肽和包含该ghr结合肽的组合物都是有用的并且是期望的。

技术实现思路

1、本技术的一个方面是提供与ghr结合的肽，特别是与人ghr结合的肽，以及包含这样的ghr结合肽的组合物。

2、在一些实施方案中，本技术的肽是分离肽。

3、在一些实施方案中，本技术的肽是纯化肽。

4、在一些实施方案中，本技术的肽具有以下氨基酸序列：x1-x2-x3-x4-x5-x6-x7-x8-x9-x10-x11-x12-x13(seq id no：1)，其中：

5、x1是具有芳香环的氨基酸或其取代物；

6、x2是n-烷基氨基酸或其修饰物；

7、x3和x4各自独立地是支链氨基酸；

8、x5是任何氨基酸；

9、x6是n(天冬酰胺)；

10、x7是w(色氨酸)或其取代物；

11、x8是在侧链中具有芳香环的氨基酸或其取代物；

12、x9是k(赖氨酸)或其取代物，或者是r(精氨酸)或其取代物；

13、x10是在侧链中具有芳香环的氨基酸或其取代物；

14、x11是a(丙氨酸)或其取代物，或者是k(赖氨酸)或其取代物；

15、x12是任何氨基酸；并且

16、x13是c(半胱氨酸)；并且

17、其中所述肽或其盐不包含、包含一个、两个或三个替换、缺失、添加或插入，并且其中所述肽或其盐具有对ghr的亲合力。

18、在这些实施方案中的一些实施方式中，x2是n-甲基赖氨酸或其修饰物；x3和x4各自为v(缬氨酸)；x5是s(丝氨酸)；x7是经取代的w(色氨酸)；x8是f(苯丙氨酸)或其取代物或者y(酪氨酸)或其取代物；x9是k(赖氨酸)或其取代物或者r(精氨酸)或其取代物；x10是经取代的w(色氨酸)；x11是a(丙氨酸)或其取代物或者k(赖氨酸)或其取代物；并且x12是v(缬氨酸)。

19、在这些实施方案中的一些实施方式中，x2是n-甲基赖氨酸或其修饰物；x7是1-(羧基甲基)-l-色氨酸(w1aa)，并且x2的氨基酸残基与x7的氨基酸残基结合。

20、在这些实施方案中的一些实施方式中，x2是其中结合了白蛋白结合剂的n-甲基赖氨酸。白蛋白结合剂可以与n-甲基赖氨酸直接结合，或者可通过另一氨基酸残基或连接基团结合。

21、在这些实施方案中的一些实施方式中，白蛋白结合剂是4iphpco，biph4pco，phpeco，phpco，cc14coo，和4mephpco中的任一者。

22、在这些实施方案中的一些实施方式中，x1是y，4py或f4coo；x8是y或f4coo；x9是k、kcopipzaa、hgn、ahp或har；x10为w5h；并且x11是aib或a4pipaa。

23、在一些实施方案中，本技术的肽或盐具有由f4coo-mek-v-v-s-n-w1aa-f4coo-k-w5h-aib-v-c(seq id no：10)表示的氨基酸序列，或者具有其中在seq id no:10中替换、缺失、添加或插入一个、两个或三个氨基酸残基的氨基酸序列，其中seq id no:10中的第二个氨基酸残基与第七个氨基酸残基结合，并且该肽或其盐具有对hghr的亲合力。

24、在一些实施方案中，本技术的肽或盐具有由y-mek-v-v-s-n-w5ome-f4coo-k-w5h-a4pipaa-v-c(seq id no：30)表示的氨基酸序列，或者具有其中在seq id no:30中替换、缺失、添加或插入一个、两个或三个氨基酸残基的氨基酸序列，其中白蛋白结合剂与mek结合，所述mek是seq id no:30的第二个氨基酸残基，并且该肽或其盐具有对hghr的亲合力。

25、在一些实施方案中，白蛋白结合剂是4iphpco，biph4pco，phpeco，phpco，cc14coo，和4mephpco中的任一者。在一些实施方案中，白蛋白结合剂是4iphpco。在一些实施方案中，白蛋白结合剂是biph4pco。在一些实施方案中，白蛋白结合剂是phpeco。在一些实施方案中，白蛋白结合剂是phpco。在一些实施方案中，白蛋白结合剂是cc14coo。在一些实施方案中，白蛋白结合剂是biph4pco。

26、在一些实施方案中，本技术的肽或盐是环肽或环肽的盐。

27、在一些实施方案中，本技术的肽或盐具有环状结构，其中氯乙酰化的第一氨基酸残基与半胱氨酸残基结合。

28、在一些实施方案中，本技术的肽或盐具有选自seq id no:2至9、11至29以及31的氨基酸序列。

29、在一些实施方案中，本技术的肽或盐具有选自seq id no:2至9、11至29以及31的氨基酸序列，并且在c末端还包含接头。

30、在该实施方案的一些实施方案中，接头具有选自seq id no:32和35的氨基酸序列。

31、在一些实施方案中，本技术的肽或盐具有hghr拮抗活性。

32、在一些实施方案中，本技术的肽或盐包含本文中所述的任何组合和本文中所述的任何肽或其盐。

33、在一些实施方案中，本技术涉及药物组合物。

34、在一些实施方案中，本技术的药物组合物包含本文中所述的任何肽或其盐，以及可药用的载体、赋形剂或添加剂。

35、在一些实施方案中，本技术的药物组合物具有hghr拮抗活性。因此，该药物组合物对治疗与人生长激素分泌过多相关的疾病(例如肢端肥大症或巨人症)是有效的，并且可用作治疗这些疾病的药物组合物。

36、在一些实施方案中，本技术涉及用于与人生长激素分泌过多相关的疾病的治疗方法。

37、在一些实施方案中，本技术的治疗方法用于治疗与人生长激素分泌过多相关的疾病，该方法包括将上述药物组合物(或上述肽或其盐)施用于患有与人生长激素分泌过多相关疾病的患者的步骤。

38、在一些实施方案中，与人生长激素分泌过多相关的疾病是肢端肥大症或巨人症。

39、由于本技术的肽具有与ghr结合的能力，因此该肽可以靶向并转运对ghr具有药理学作用的化合物，例如同位素、低分子量化合物、肽、蛋白质、抗体和核酸。

40、通过结合附图阅读具体实施方案的以下描述，本公开内容的其他方面和特征对于本领域普通技术人员将变得明显。