作为髓样细胞上表达的触发受体2激动剂的杂环化合物和使用方法与流程

本公开提供了可用于激活髓样细胞上表达的触发受体2(“trem2”)的化合物。本公开还提供了包括所述化合物的药物组合物、所述化合物的用途以及用于治疗例如神经退行性病症的组合物。此外，本公开提供了可用于合成式i化合物的中间体。

背景技术：

1、小神经胶质细胞是脑中固有的先天免疫细胞，并且对维持中枢神经系统中的稳态条件很重要(hickman等人,《自然神经科学(nat neurosci)》2018，li和barres,《自然综述：免疫学(nat rev immunol.),2018)。这些驻留的巨噬细胞表达多种受体，这些受体使巨噬细胞能够感知它们的微环境变化并且改变它们的表型，从而介导对入侵病原体、蛋白毒性应激、细胞损伤以及可在健康和疾病中发生的其它梗塞的反应。同上。小神经胶质细胞驻留在脑和脊髓的实质中，在那里其与神经元细胞体(cserep等人,《科学(science)》,2019)、神经元过程(paolicelli等人,《科学》,2011,ikegami等人,《神经病理学(neruopathology)》,2019)以及其它类型的神经胶质细胞(domingues等人,《细胞与发育生物学前沿(frontcell dev biol)》,2016；liddelow等人,《自然(nature)》,2017，shinozaki等人,《细胞报告(cell rep.)》,2017)相互作用，在多种生理过程中发挥作用。小神经胶质细胞具有响应于刺激快速增殖的能力，其特征是表现出髓样细胞功能，如吞噬作用、细胞因子/趋化因子释放、抗原呈递和迁移(colonna和butovsky,《免疫学年度评论(annu rev immunol)》,2017)。小神经胶质细胞更特殊的功能包含从神经元中修剪突触，并与其高度分叉的细胞过程直接交流，所述细胞过程调查神经元细胞体周围的区域(hong等人,《神经生物学新见(curropin neurobiol)》,2016；sellgren等人,《自然神经科学》,2019)。

2、通过单细胞rnaseq图谱描述的小神经胶质细胞的可塑性以及其不同状态被认为是通过整合来自不同细胞表面受体阵列的信号而产生的(hickman等人,《自然神经科学》,2013)。这些受体被统称为小神经胶质细胞“感觉体”，负责转导激活或抑制激活的胞内信号传导，并且包含蛋白质家族，诸如唾液酸结合免疫球蛋白型凝集素(“siglec”)、toll样受体(“tlr”)、fc受体、核苷酸结合寡聚化结构域(“nod”)和嘌呤能g蛋白偶联受体。doens和fernandez 2014，madry和attwell 2015，hickman和el khoury 2019。与髓样谱系的其它细胞类似，小神经胶质细胞感觉体的组成是动态调节的，并且作用于识别指导对中枢神经系统(“cns”)的稳态变化的表型反应的分子模式。同上。脑小神经胶质细胞选择性地表达的受体之一是trem2，其由单程跨膜结构域、细胞外柄区和负责配体相互作用的细胞外免疫球蛋白可变区(“igv”)样结构域组成(kleinberger等人,《科学转化医学(sci transl med)》,2014)。由于trem2不具有细胞内信号转导介导结构域，生化分析已经表明，与衔接子蛋白dap10和dap12的相互作用介导配体识别后的下游信号转导(peng等人,《科学信号传导(scisignal)》2010；jay等人,《分子神经退行性疾病(mol neurodegener)》,2017)。trem2/dap12复合物特别充当信号传导单元，其可以被表征为除外周巨噬细胞和破骨细胞外对小神经胶质细胞表型的促激活(otero等人,《免疫学杂志(j immunol)》,2012；kobayashi等人,《神经科学杂志(j neurosci)》,2016；jaitin等人,《细胞(cell)》,2019。在cns中，已经在配体(如磷脂、细胞碎片、载脂蛋白和髓磷脂)的背景下研究了通过trem2的信号传导(wang等人,《细胞》,2015；kober和brett,《分子生物学杂志(j mol biol)》,2017；shirotani等人,《科学报告(sci rep)》,2019)。在缺乏功能性trem2表达或表达突变的形式的受体的小鼠中，核心观察结果是小神经胶质细胞对损伤(如少突胶质细胞脱髓鞘、中风诱导的脑组织损伤和体内蛋白毒性内含物)的应答减弱，(cantoni等人,《神经病理学学报(acta neuropathol),2015，wu等人,《分子脑(mol brain)》,2017)。

3、在人类全基因组关联研究中，trem2基因座的编码变体与迟发性阿尔茨海默氏病(alzheimer's disease)(“load”)相关，将受体功能的丧失与疾病风险的增加联系起来(jonsson等人,《新英格兰医学杂志(n engl j med)》2013,sims等人,《自然遗传学(natgenet)》2017)。cns中的小神经胶质细胞选择性地表达的其它基因的遗传变异，例如cd33、plcg2和ms4a4a/6a，由于其与load风险的相关性，已达到全基因组显著性(hollingworth等人,《自然遗传学》2011，sims等人,《自然遗传学》2017，deming等人,《科学转化医学》2019)。总之，这些遗传发现在推定生物化学回路中联系在一起，这突出了小神经胶质细胞先天免疫功能在load中的重要性。另外，人类受试者的脑脊液(csf)中可溶形式的trem2(“strem2”)的增加或升高与疾病进展和load的病理标志的出现相关，包含磷酸化的τ(suarez-calvet等人,《分子神经退行性疾病》2019)。此外，自然史和人类生物学研究表明，在纵向监测的队列中，csf中的基线strem2水平可以对颞叶体积损失和情景记忆下降的速率进行分层(ewers等人,《科学转化医学》2019)。

4、除了人类遗传证据支持trem2在load中的作用外，trem2的纯合功能丧失突变也是早发性痴呆综合征的原因，所述早发性痴呆综合征被称为多囊脂膜性骨发育不良伴硬化性白质脑病(“plosl”)或那须-哈科拉病(nasu-hakola disease，“nhd”)(golde等人,《阿尔茨海默氏病研究与治疗(alzheimers res ther)》2013，dardiotis等人,《衰老神经生物学(neurobiol aging)》2017)。这种进行性神经退行性疾病通常在生命的第3个十年表现出来，该疾病的病理学特征在于脑中的髓磷脂丧失，伴随着神经胶质增生、未消散的神经炎症和脑萎缩。典型的神经精神症状通常发生在骨异常之前，如骨囊肿和外周骨密度损失(bianchin等人,《细胞分子神经生物学(cell mol neurobiol)》2004；madry等人,《临床骨科及相关研究(clin orthop relat res)》2007,bianchin等人,《自然综述：神经病学(natrev neurol)》2010)。鉴于已知髓样谱系破骨细胞也表达trem2，手腕和脚踝疼痛、肿胀和骨折的plosl相关症状表明trem2可能通过与cns中的小神经胶质细胞平行的限定的信号传导通路调节骨稳态(paloneva等人,《实验医学杂志(j exp med)》2003,otero等人,《免疫学杂志》2012)。trem2功能和plosl之间的相关性展示了受体在维持人体髓样细胞功能的关键生理学方面的重要性。

5、除了load相关的trem2 r47h功能丧失突变体转基因小鼠之外，已经努力对小鼠体内的trem2的生物学进行建模，促使trem2敲除(“ko”)小鼠的产生(ulland等人,《细胞》,2017,kang等人,《人类分子遗传学(hum mol genet)》2018)。尽管不能概括plosl的神经学表现，trem2 ko小鼠显示出骨超微结构中的异常(otero等人,《免疫学杂志》2012)。当trem2ko或突变体小鼠已经杂交到家族性阿尔茨海默氏病转基因小鼠背景上，如5xfad淀粉样变性突变系上时，已经观察到显著的表型(ulrich等人,《神经元(neuron)》,2017)。cns中的trem2功能丧失的这些体内表型包含斑块负荷升高和分泌的小神经胶质细胞因子spp1和骨桥蛋白水平降低，这是小神经胶质细胞对淀粉样蛋白病理应答的特征(ulland等人,《细胞》,2017)。其它啮齿动物研究表明，trem2的缺失导致斑块周围小神经胶质细胞聚类减少，并且在家族性ad淀粉样蛋白模型中出现不太紧凑的斑块形态(parhizkar等人,《自然神经科学》2019)。关于在load中观察到的τ蛋白病理学，小鼠中的家族性τ蛋白病模型表明，在trem2 ko小鼠中，病理性人τ聚集体从注射点到小鼠脑中的扩散增强(leyns等人,《自然神经科学》2019)。此外，对老年情况下的trem2 ko小鼠、5xfad家族性阿尔茨海默氏病模型小鼠和肌萎缩性侧索硬化症sod1突变体小鼠背景的单细胞rnaseq研究表明，trem2受体功能对于小神经胶质细胞群体内响应于cns病理的一组保守表型转化至关重要(keren-shaul等人,《细胞》2017)。

6、在trem2表达水平升高的啮齿动物模型中，5xfad转基因小鼠的脑淀粉样蛋白病理表现出斑块体积减少和形态改变(lee等人,《神经元》,2018)。当trem2过表达时，脑淀粉样蛋白病理学相关性免疫组织学标志物的变化也伴随着营养不良性神经突的减弱。同上。所以，trem2的药理学激活是所关注的用于治疗或预防神经、神经退行性和其它疾病的靶标。虽然进行过很多通过抗淀粉样蛋白和抗τ蛋白疗法来靶向load的病理学标志以改变疾病进展的尝试，但是仍需要trem2的激活剂来解决例如load的遗传学相关性神经免疫方面的问题。此类trem2激活剂可以适合用作治疗剂，并且鉴于对于疾病(诸如阿尔茨海默氏病)仍未减轻的重大持续社会负担，仍然得以保留。

技术实现思路

1、首先，本文提供了一种式i”化合物

2、

3、或其互变异构体，或所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，其中

4、环a与其所稠合的6元环系统一起形成下式的双环系统：

5、其中

6、x1是ch、c(oh)、c(och3)、cf或n；

7、x2是ch2、chf、cf2、(c＝o)、o、s(o)2或nh；

8、x3是ch或n；

9、x4是ch或n；

10、x5是ch或n；

11、x6是ch或n；

12、r1是h、c1-3烷基或ch2oh；

13、r2是h、c1-3烷基、c1-6卤代烷基或c3-6环烷基；

14、r3是h或c1-3烷基；

15、或者r1和r3与其中间原子一起形成选自3元至8元饱和或部分不饱和单环杂环的环状基团；

16、r4是c1-6烷基、c1-6卤代烷基、二c1-3烷基氨基、-c(＝o)o(c1-6烷基)、-c(＝o)(杂芳基l)、c3-6环烷基、c3-6杂环烷基、苯基、5元杂芳基或6元杂芳基；其中

17、(1)所述c1-6烷基、c3-6环烷基或c3-6杂环烷基任选地被1个至6个独立地选自以下的取代基取代：c＝o、c(＝o)ch3、-oh、c1-6卤代烷基、5元杂芳基和c(＝o)och2-苯基；

18、(2)所述苯基、5元杂芳基、6元杂芳基或-c(＝o)(杂芳基)任选地被1个至3个独立地选自以下的取代基取代：卤素、cd3、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷氧基，-(c1-3烷基)o(c1-3烷基)、ch2oh、-cn、c2-4烯基、c3-6环烷基和c3-6杂环烷基；其中

19、分段(2)的所述c1-6烷基、c1-6卤代烷基和c3-6环烷基任选地被1个至6个独立地选自以下的取代基取代：卤素、c1-6烷基、c1-6烷氧基、oh、c3-6环烷基、n(ch3)c(＝o)ch3或苯基，其中所述苯基任选地被1个至6个独立地选自以下的取代基取代：卤素、c1-6烷基和c1-6烷氧基；并且其中一个或多个c1-6烷基与其中间原子一起形成c3-6环烷基；

20、分段(2)的所述c3-6杂环烷基任选地被1个至3个选自以下的取代基取代：卤素、c1-3烷基和-c(＝o)o(c1-6烷基)；

21、分段(1)的所述5元杂芳基任选地被1个至3个选自卤素和c3-6环烷基的取代基取代；

22、r5是c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6卤代烷基、c3-6环烷基、c3-6环烯基、c5-8螺烷基、c5-8三环烷基、环戊-1-烯-1-基、环己-1-烯-1-基、苯基、5元杂芳基、6元杂芳基、氮杂环丙烷-1-基、螺[3.3]庚烷-6-基、吡咯烷-1-基、3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基、吗啉-4-基、哌啶-1-基、苯并噻唑-5-基、二氢-茚-5-基，双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-3-基，或-och2-(c3-6环烷基)，

23、其中所述c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-6环烷基、c3-6环烯基、c5-8螺烷基、c5-8三环烷基、螺[3.3]庚烷-6-基、环戊-1-烯-1-基、环己-1-烯-1-基、苯基、5元杂芳基和6元杂芳基进一步任选地被1个至4个独立地选自以下的取代基取代：氘、卤素、c1-3烷基、c1-3卤代烷基、c1-3烷氧基、c1-3卤代烷氧基和c3-6环烷基；并且

24、其中所述氮杂环丙烷-1-基、吡咯烷-1-基、3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基、吗啉-4-基、哌啶-1-基、2-苯并噻唑-5-基和-och2-(c3-6环烷基)进一步任选地被1个至4个独立地选自以下的取代基取代：卤素、c1-3烷基、c1-3卤代烷基、c1-3烷氧基、5元杂芳基和c1-3卤代烷氧基；并且

25、其中所述5元杂芳基进一步被c3-6环烷基取代，

26、其中所述c1-3烷基进一步任选地被1个至4个独立地选自卤素或-cn的取代基取代；并且

27、其中c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基和c1-6卤代烷基中的一个或多个与其中间原子一起形成任选地被1个至4个独立地选自卤素、c1-3烷基的取代基取代的c3-6环烷基；

28、r6是h、卤素、cd3、c1-3烷基、ch2cn、c(＝o)nh2、c(＝o)nc(ch3)2、c2-4烷氧基、c1-6卤代烷基、c1-6卤代烷氧基或c3-6环烷基；

29、r7是h、卤素、cd3、c1-3烷基、c1-6卤代烷基或c3-6环烷基；

30、r8是h或c1-3烷基；

31、r9是h或c1-5烷基；并且

32、n是0、1或2；条件是当x1是n并且n是0时，x2不是nh或o。

33、第二，本文提供了一种药物组合物，所述药物组合物包括式i”化合物或其互变异构体，或所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，以及药学上可接受的赋形剂。

34、第三，本文提供了一种用于治疗或预防与人trem2的功能丧失相关的病状的式i”化合物或其互变异构体，或所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，或如上文所描述的药物组合物。

35、第四，本文提供了一种用于治疗或预防帕金森氏病(parkinson's disease)、类风湿性关节炎、阿尔茨海默氏病、那须-哈科拉病、额颞叶痴呆、多发性硬化症、朊病毒病或中风的式i”化合物或其互变异构体，或所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐，或上文所描述的药物组合物。

36、现在将详细地参考本公开的实施例。虽然将描述本公开的某些实施例，但是应当理解，并不旨在将本公开的实施例限制为那些描述的实施例。相反，对本公开的实施例的参考旨在覆盖可以包含在由所附权利要求限定的本公开的实施例的精神和范围内的替代物、修改和等同物。