用于治疗先兆子痫和其他血管生成病症的优化抗FLT1寡核苷酸化合物

发明领域本公开涉及用于治疗血管生成病症(例如，先兆子痫)的新型血管生成靶标和新型寡核苷酸化合物。

背景技术：

1、先兆子痫(pe)是一种严重并逐渐致命的并发症，发生在全球5-8％的妊娠中并导致早产以及母亲和胎儿两者的发病率和死亡率增加。特征为高血压和蛋白尿的pe可以导致广泛的肾脏和肝脏损伤、溶血、血小板减少和死亡。

2、pe的母体症状主要是由高水平的胎盘分泌的可溶性fms样酪氨酸激酶-1(sflt1)引起的，sflt1既是该疾病的诊断标志物又是预后标志物。研究证明了sflt1是用于治疗pe的可行治疗靶标。

3、之前的工作已经鉴定了靶向sflt1主要同工型以降低妊娠小鼠和非人灵长类动物中的胎盘和循环sflt1水平两者的sirna(turanov等人nat biotechnol.2018年11月19:10.1038/nbt.4297)。然而，仍然需要开发针对孕妇的治疗用途进行优化的sirna。

技术实现思路

1、本发明部分基于优化寡核苷酸的发现，所述优化寡核苷酸靶向编码sflt1蛋白而非全长flt1(fl-flt1)蛋白的mrna同工型。本发明的新型寡核苷酸可以用于治疗pe、产后pe、子痫和/或hellp综合征。本发明的新型寡核苷酸序列(例如，小干扰rna (sirna))已被工程化，以通过与fl-flt1中不存在的一种或多种序列(例如，编码一种或多种sflt1蛋白的mrna的一个或多个内含子区域)结合来选择性降低sflt1水平而不影响fl-flt1。本文所述的新型优化寡核苷酸(例如，sirna)可以使用全身(即，静脉内或皮下)递送至母亲而不递送至胎儿来优先递送至胎盘滋养层(导致过量sflt1产生的细胞类型)。在某些实施方案中，本文所述的优化寡核苷酸保留高水平的沉默功效，同时胎盘组织积累增加、脱靶组织积累减少、sirna降解减少、毒性减少且治疗指数更宽。

2、在一些方面，本公开提供了一种双链rna(dsrna)分子，所述dsrna包含反义链和有义链，每条链具有5'端和3'端，其中：(1)反义链包含与5'ctctcggatctccaaattta 3'(seqid no:1)或5'catcatagctaccatttatt 3'(seq id no:2)的核酸序列基本上互补的序列；(2)反义链长度为至少20个核苷酸；(3)反义链包含至少50％的2'-o-甲基修饰；(4)反义链5'端的位置2、4、5、6、8、10、12、14、16和20中的任一个或多个处的核苷酸不是2'-甲氧基-核糖核苷酸；(5)反义链3'端的位置1-2至1-8处的核苷酸通过硫代磷酸酯核苷酸间键相互连接；并且(6)反义链的一部分与有义链的一部分互补。

3、在另一方面，本公开提供了一种双链rna(dsrna)分子，所述dsrna包含反义链和有义链，每条链具有5'端和3'端，其中：(1)反义链包含与5'ctctcggatctccaaattta 3'(seqid no:1)或5'catcatagctaccatttatt 3'(seq id no:2)的核酸序列基本上互补的序列；(2)反义链长度为至少20个核苷酸；(3)反义链包含至少50％的2'-o-甲基修饰；(4)反义链5'端的位置2、4、5、6、8、10、12、14、16和20中的任一个或多个处的核苷酸不是2'-甲氧基-核糖核苷酸；(5)反义链3'端的位置1-2至1-8处的核苷酸通过硫代磷酸酯核苷酸间键相互连接；(6)反义链的一部分与有义链的一部分互补；(7)有义链长度为至少15个核苷酸；(8)有义链包含至少65％的2'-o-甲基修饰；(9)有义链5'端的位置4、6、8、10和14中的任一个或多个处的核苷酸不是2'-甲氧基-核糖核苷酸；并且(10)有义链5'端的位置1-2处的核苷酸通过硫代磷酸酯核苷酸间键相互连接。

4、在某些实施方案中，反义链5'端的位置2、4、5、6、8、10、12、14、16和20处的核苷酸不是2'-甲氧基-核糖核苷酸。

5、在一些方面，本公开提供了一种双链rna(dsrna)，所述dsrna包含反义链和有义链，每条链具有5'端和3'端，其中：(1)反义链包含与5'ctctcggatctccaaattta 3'(seq idno:1)或5'catcatagctaccatttatt 3'(seq id no:2)的核酸序列基本上互补的序列；(2)反义链包含交替的2'-甲氧基-核糖核苷酸和2'-氟-核糖核苷酸；(3)反义链5'端的位置2和14处的核苷酸不是2'-甲氧基-核糖核苷酸；(4)反义链3'端的位置1-2至1-7处的核苷酸通过硫代磷酸酯核苷酸间键相互连接；并且(5)反义链的一部分与有义链的一部分互补。

6、在另一方面，本公开提供了一种双链rna(dsrna)，所述dsrna包含反义链和有义链，每条链具有5'端和3'端，其中：(1)反义链包含与5'ctctcggatctccaaattta 3'(seq idno:1)或5'catcatagctaccatttatt 3'(seq id no:2)的核酸序列基本上互补的序列；(2)反义链包含交替的2'-甲氧基-核糖核苷酸和2'-氟-核糖核苷酸；(3)反义链5'端的位置2和14处的核苷酸不是2'-甲氧基-核糖核苷酸；(4)反义链3'端的位置1-2至1-7处的核苷酸通过硫代磷酸酯核苷酸间键相互连接；(5)反义链的一部分与有义链的一部分互补；(6)有义链包含交替的2'-甲氧基-核糖核苷酸和2'-氟-核糖核苷酸；并且(7)有义链5'端的位置1-2处的核苷酸通过硫代磷酸酯核苷酸间键相互连接。

7、在一些方面，本公开提供了一种双链rna(dsrna)分子，所述dsrna包含反义链和有义链，每条链具有5'端和3'端，其中：(1)反义链包含与5'ctctcggatctccaaattta 3'(seqid no:1)或5'catcatagctaccatttatt 3'(seq id no:2)的核酸序列基本上互补的序列；(2)反义链长度为至少20个核苷酸；(3)反义链包含至少50％的2'-o-甲基修饰；(4)反义链5'端的位置2、4、5、6、8、10、12、14、16和18中的任一个或多个处的核苷酸不是2'-甲氧基-核糖核苷酸；(5)反义链3'端的位置1-2至1-8处的核苷酸通过硫代磷酸酯核苷酸间键相互连接；并且(6)反义链的一部分与有义链的一部分互补。

8、在另一方面，本公开提供了一种双链rna(dsrna)分子，所述dsrna包含反义链和有义链，每条链具有5'端和3'端，其中：(1)反义链包含与5'ctctcggatctccaaattta 3'(seqid no:1)或5'catcatagctaccatttatt 3'(seq id no:2)的核酸序列基本上互补的序列；(2)反义链长度为至少20个核苷酸；(3)反义链包含至少50％的2'-o-甲基修饰；(4)反义链5'端的位置2、4、5、6、8、10、12、14、16和18中的任一个或多个处的核苷酸不是2'-甲氧基-核糖核苷酸；(5)反义链3'端的位置1-2至1-8处的核苷酸通过硫代磷酸酯核苷酸间键相互连接；(6)反义链的一部分与有义链的一部分互补；(7)有义链长度为至少15个核苷酸；(8)有义链包含至少80％的2'-o-甲基修饰；(9)有义链5'端的位置7、9和11中的任一个或多个处的核苷酸不是2'-甲氧基-核糖核苷酸；并且(10)有义链5'端的位置1-2处的核苷酸通过硫代磷酸酯核苷酸间键相互连接。

9、在某些实施方案中，反义链5'端的位置2、4、5、6、8、10、12、14、16和18处的核苷酸不是2'-甲氧基-核糖核苷酸。

10、在某些实施方案中，有义链5'端的位置7、9和11处的核苷酸不是2'-甲氧基-核糖核苷酸。

11、在一些方面，本公开提供了一种双链rna(dsrna)分子，所述dsrna包含反义链和有义链，每条链具有5'端和3'端，其中：(1)反义链包含与5'ctctcggatctccaaattta 3'(seqid no:1)或5'catcatagctaccatttatt 3'(seq id no:2)的核酸序列基本上互补的序列；(2)反义链长度为至少20个核苷酸；(3)反义链包含至少70％的2'-o-甲基修饰；(4)反义链5'端的位置2、4、5、6、8和14中的任一个或多个处的核苷酸不是2'-甲氧基-核糖核苷酸；(5)反义链3'端的位置1-2至1-8处的核苷酸通过硫代磷酸酯核苷酸间键相互连接；并且(6)反义链的一部分与有义链的一部分互补。

12、在另一方面，本公开提供了一种双链rna(dsrna)分子，所述dsrna包含反义链和有义链，每条链具有5'端和3'端，其中：(1)反义链包含与5'ctctcggatctccaaattta 3'(seqid no:1)或5'catcatagctaccatttatt 3'(seq id no:2)的核酸序列基本上互补的序列；(2)反义链长度为至少20个核苷酸；(3)反义链包含至少70％的2'-o-甲基修饰；(4)反义链5'端的位置2、4、5、6、8和14中的任一个或多个处的核苷酸不是2'-甲氧基-核糖核苷酸；(5)反义链3'端的位置1-2至1-8处的核苷酸通过硫代磷酸酯核苷酸间键相互连接；(6)反义链的一部分与有义链的一部分互补；(7)有义链长度为至少15个核苷酸；(8)有义链包含100％的2'-o-甲基修饰；并且(9)有义链5'端的位置1-2处的核苷酸通过硫代磷酸酯核苷酸间键相互连接。

13、在某些实施方案中，反义链5'端的位置2、4、5、6、8和14处的核苷酸不是2'-甲氧基-核糖核苷酸。

14、在一些方面，本公开提供了一种双链rna(dsrna)分子，所述dsrna包含反义链和有义链，每条链具有5'端和3'端，其中：(1)反义链包含与5'ctctcggatctccaaattta 3'(seqid no:1)或5'catcatagctaccatttatt 3'(seq id no:2)的核酸序列基本上互补的序列；(2)反义链长度为至少20个核苷酸；(3)反义链包含至少75％的2'-o-甲基修饰；(4)反义链5'端的位置2、4、5、6和14中的任一个或多个处的核苷酸不是2'-甲氧基-核糖核苷酸；(5)反义链3'端的位置1-2至1-8处的核苷酸通过硫代磷酸酯核苷酸间键相互连接；并且(6)反义链的一部分与有义链的一部分互补。

15、在另一方面，本公开提供了一种双链rna(dsrna)分子，所述dsrna包含反义链和有义链，每条链具有5'端和3'端，其中：(1)反义链包含与5'ctctcggatctccaaattta 3'(seqid no:1)或5'catcatagctaccatttatt 3'(seq id no:2)的核酸序列基本上互补的序列；(2)反义链长度为至少20个核苷酸；(3)反义链包含至少75％的2'-o-甲基修饰；(4)反义链5'端的位置2、4、5、6和14中的任一个或多个处的核苷酸不是2'-甲氧基-核糖核苷酸；(5)反义链3'端的位置1-2至1-8处的核苷酸通过硫代磷酸酯核苷酸间键相互连接；(6)反义链的一部分与有义链的一部分互补；(7)有义链长度为至少15个核苷酸；(8)有义链包含100％的2'-o-甲基修饰；并且(9)有义链5'端的位置1-2处的核苷酸通过硫代磷酸酯核苷酸间键相互连接。

16、在一些方面，本公开提供了一种双链rna(dsrna)分子，所述dsrna包含反义链和有义链，每条链具有5'端和3'端，其中：(1)反义链包含与5'ctctcggatctccaaattta 3'(seqid no:1)或5'catcatagctaccatttatt 3'(seq id no:2)的核酸序列基本上互补的序列；(2)反义链长度为至少20个核苷酸；(3)反义链包含至少85％的2'-o-甲基修饰；(4)反义链5'端的位置2和14中的任一个或多个处的核苷酸不是2'-甲氧基-核糖核苷酸；(5)反义链3'端的位置1-2至1-8处的核苷酸通过硫代磷酸酯核苷酸间键相互连接；并且(6)反义链的一部分与有义链的一部分互补。

17、在另一方面，本公开提供了一种双链rna(dsrna)分子，所述dsrna包含反义链和有义链，每条链具有5'端和3'端，其中：(1)反义链包含与5'ctctcggatctccaaattta 3'(seqid no:1)或5'catcatagctaccatttatt 3'(seq id no:2)的核酸序列基本上互补的序列；(2)反义链长度为至少20个核苷酸；(3)反义链包含至少85％的2'-o-甲基修饰；(4)反义链5'端的位置2和14中的任一个或多个处的核苷酸不是2'-甲氧基-核糖核苷酸；(5)反义链3'端的位置1-2至1-8处的核苷酸通过硫代磷酸酯核苷酸间键相互连接；(6)反义链的一部分与有义链的一部分互补；(7)有义链长度为至少15个核苷酸；(8)有义链包含100％的2'-o-甲基修饰；并且(9)有义链5'端的位置1-2处的核苷酸通过硫代磷酸酯核苷酸间键相互连接。

18、在某些实施方案中，反义链长度为20个核苷酸。在某些实施方案中，反义链长度为21个核苷酸。在某些实施方案中，反义链长度为22个核苷酸。

19、在某些实施方案中，有义链长度为15个核苷酸。在某些实施方案中，有义链长度为16个核苷酸。在某些实施方案中，有义链长度为18个核苷酸。在某些实施方案中，有义链长度为20个核苷酸。

20、在某些实施方案中，dsrna包含15个碱基对至20个碱基对的双链区。在某些实施方案中，dsrna包含15个碱基对的双链区。在某些实施方案中，dsrna包含16个碱基对的双链区。在某些实施方案中，dsrna包含18个碱基对的双链区。在某些实施方案中，dsrna包含20个碱基对的双链区。

21、在某些实施方案中，dsrna包含平末端。

22、在某些实施方案中，dsrna包含至少一个单链核苷酸突出端。

23、在某些实施方案中，dsrna包含约2个核苷酸至5个核苷酸的单链核苷酸突出端。

24、在某些实施方案中，dsrna包含4-16个硫代磷酸酯核苷酸间键。在某些实施方案中，dsrna包含8-13个硫代磷酸酯核苷酸间键。

25、在某些实施方案中，有义链包含反义链和有义链之间的一个或多个核苷酸错配。

26、在某些实施方案中，反义链包含5'磷酸酯、5'-烷基膦酸酯、5'亚烷基膦酸酯或5'烯基膦酸酯。

27、在某些实施方案中，反义链包含5'乙烯基膦酸酯。

28、在某些实施方案中，功能部分连接到有义链的3'末端。

29、在某些实施方案中，功能部分包含疏水部分。

30、在某些实施方案中，疏水部分选自由以下各项组成的组：脂肪酸、类固醇、开环类固醇、脂质、神经节苷脂、核苷类似物、内源性大麻素、维生素及其混合物。

31、在某些实施方案中，类固醇选自由胆固醇和石胆酸(lca)组成的组。

32、在某些实施方案中，脂肪酸选自由二十碳五烯酸(epa)、二十二碳六烯酸(dha)和二十二碳烯酸(dca)组成的组。在一些实施方案中，脂肪酸为epa。在一些实施方案中，脂肪酸为dha。在一些实施方案中，脂肪酸为dca。在一些实施方案中，脂肪酸为pc-dca。

33、在某些实施方案中，维生素选自由胆碱、维生素a、维生素e、其衍生物和代谢物组成的组。

34、在某些实施方案中，功能部分通过接头与有义链连接。

35、在某些实施方案中，接头是可切割接头。

36、在某些实施方案中，可切割接头包含磷酸二酯键、二硫键、酸不稳定键或光可切割键。

37、在某些实施方案中，可切割接头包含具有磷酸二酯核苷酸间键的dtdt二核苷酸。

38、在某些实施方案中，酸不稳定键包括β-硫代丙酸酯键或羧二甲基马来酸酐(cdm)键。

39、在某些实施方案中，接头包含二价或三价接头。

40、在某些实施方案中，二价或三价接头选自由以下各项组成的组：

41、

42、其中n为1、2、3、4或5。

43、在某些实施方案中，接头包含乙二醇链、烷基链、肽、rna、dna、磷酸二酯、硫代磷酸酯、氨基磷酸酯、酰胺、氨基甲酸酯或其组合。

44、在某些实施方案中，当接头是三价接头时，接头进一步连接磷酸二酯或磷酸二酯衍生物。

45、在某些实施方案中，接头还连接磷酸二酯或磷酸二酯衍生物。

46、在某些实施方案中，磷酸二酯或磷酸二酯衍生物选自由以下各项组成的组：

47、

48、(zc1)；

49、

50、(zc2)；

51、和

52、(zc3)

53、

54、(zc4)

55、其中x是o、s或bh3。

56、在某些实施方案中，有义链3'端的位置1和2的核苷酸，以及反义链5'端的位置1和2的核苷酸，通过硫代磷酸酯键与相邻的核糖核苷酸连接。

57、在某些实施方案中，有互补性的区域与seq id no:1或seq id no:2的至少15、16、17或18个连续核苷酸互补。

58、在某些实施方案中，有互补性的区域与seq id no:1或seq id no:2含有至多3个错配。

59、在某些实施方案中，有互补性的区域与seq id no:1或seq id no:2完全互补。

60、在某些实施方案中，反义链包含5'uaaauuuggagauccga gaga 3'的核酸序列或由其组成，并且有义链包含5'cggaucucc aaauuua 3'的核酸序列或由其组成。

61、在某些实施方案中，反义链包含5'uauaaaugguagcuaug auga 3'的核酸序列或由其组成，并且有义链包含5'auagcuacc auuuaua 3'的核酸序列或由其组成。

62、在一些实施方案中，本公开提供了dsrna分子的盐。在一些实施方案中，盐包括钠盐或钾盐。在一些实施方案中，盐包括药学上可接受的盐。

63、在某些实施方案中，细胞或生物体中sflt1蛋白的表达降低至少约20％。

64、在一个方面，本公开提供了一种治疗或控制pe、产后pe、子痫或hellp综合征的方法，所述方法包括向需要这种治疗或控制的受试者施用治疗有效量的上述dsrna。

65、在一些方面，本公开提供了一种治疗或控制pe的方法，所述方法包括向需要这种治疗或控制的受试者施用治疗有效量的上述dsrna。

66、在一些方面，本公开提供了一种治疗或控制产后pe的方法，所述方法包括向需要这种治疗或控制的受试者施用治疗有效量的上述dsrna。

67、在一些方面，本公开提供了一种治疗或控制子痫的方法，所述方法包括向需要这种治疗或控制的受试者施用治疗有效量的上述dsrna。

68、在一些方面，本公开提供了一种治疗或控制hellp综合征的方法，所述方法包括向需要这种治疗或控制的受试者施用治疗有效量的上述dsrna。

69、在某些实施方案中，静脉内施用或皮下施用药物组合物。

70、在某些实施方案中，受试者中的sflt1蛋白表达降低至少约20％。

71、在一个方面，本公开提供了一种治疗有需要的受试者的pe、产后pe、子痫或hellp综合征的一种或多种症状的方法，所述方法包括向受试者施用上述dsrna。

72、在一个方面，本公开提供了一种治疗有需要的受试者的血管生成病症的一种或多种症状的方法，所述方法包括向受试者施用上述dsrna。

73、在某些实施方案中，血管生成病症选自由pe、产后pe、子痫和hellp综合征组成的组。

74、在一个方面，本公开提供了一种药物组合物，其包含：包含第一有义链和第一反义链的第一dsrna，其中第一反义链包含与seq id no:1基本上互补的具有互补性的区域，其中第一dsrna包括上述dsrna；包含第二有义链和第二反义链的第二dsrna，其中第二反义链包含与seq id no:2基本上互补的具有互补性的区域，其中第二dsrna包括上述dsrna；和药学上可接受的载剂。

75、在一个方面，本公开提供了一种药物组合物，其包含：包含第一有义链和第一反义链的第一dsrna，每条链具有5'端和3'端，其中第一反义链包含与seq id no:1基本上互补的具有互补性的区域；包含第二有义链和第二反义链的第二dsrna，每条链具有5'端和3'端，其中第二反义链包含与seq id no:2基本上互补的具有互补性的区域；和药学上可接受的载剂，其中对于每个第一dsrna和第二dsrna：(1)反义链长度为至少20个核苷酸；(3)反义链包含至少50％的2'-o-甲基修饰；(4)反义链5'端的位置2、4、5、6、8、10、12、14、16和20中的任一个或多个处的核苷酸不是2'-甲氧基-核糖核苷酸；(5)反义链3'端的位置1-2至1-8处的核苷酸通过硫代磷酸酯核苷酸间键相互连接；(6)反义链的一部分与有义链的一部分互补；(7)有义链长度为至少15个核苷酸；(8)有义链包含至少65％的2'-o-甲基修饰；(9)有义链5'端的位置4、6、8、10和14中的任一个或多个处的核苷酸不是2'-甲氧基-核糖核苷酸；并且(10)有义链5'端的位置1-2处的核苷酸通过硫代磷酸酯核苷酸间键相互连接。

76、在一些方面，本公开提供了一种双链rna(dsrna)分子，所述dsrna包含反义链和有义链，每条链具有5'端和3'端，其中：(1)反义链包含(mu)#(fa)#(ma)(fa)(fu)(fu)(mu)(fg)(mg)(fa)(mg)(fa)(mu)(fc)#(mc)#(fg)#(ma)#(mg)#(ma)#(fg)#(ma)；并且(2)有义链包含(mc)#(mg)#(mg)(fa)(mu)(fc)(mu)(fc)(mc)(fa)(ma)(ma)(mu)(fu)#(mu)#(ma)，其中“m”对应于2'-o-甲基修饰，“f”对应于2'-氟修饰，“#”对应于硫代磷酸酯核苷酸间键。

77、在一些方面，本公开提供了一种双链rna(dsrna)分子，所述dsrna包含反义链和有义链，每条链具有5'端和3'端，其中：反义链包含(mu)#(fa)#(ma)(fa)(fu)(fu)(mu)(fg)(mg)(fa)(mg)(fa)(mu)(fc)#(mc)#(fg)#(ma)#(mg)#(ma)#(fg)#(ma)，其中“m”对应于2'-o-甲基修饰，“f”对应于2'-氟修饰，“#”对应于硫代磷酸酯核苷酸间键。

78、在一些方面，本公开提供了一种双链rna(dsrna)分子，所述dsrna包含反义链和有义链，每条链具有5'端和3'端，其中：有义链包含(mc)#(mg)#(mg)(fa)(mu)(fc)(mu)(fc)(mc)(fa)(ma)(ma)(mu)(fu)#(mu)#(ma)，其中“m”对应于2'-o-甲基修饰，“f”对应于2'-氟修饰，“#”对应于硫代磷酸酯核苷酸间键。

79、在一些方面，本公开提供了一种双链rna(dsrna)分子，所述dsrna包含反义链和有义链，每条链具有5'端和3'端，其中：(1)反义链包含(mu)#(fa)#(mu)(fa)(fa)(fa)(mu)(fg)(mg)(fu)(ma)(fg)(mc)(fu)#(ma)#(fu)#(mg)#(ma)#(mu)#(fg)#(ma)；并且(2)有义链包含(ma)#(mu)#(ma)(fg)(mc)(fu)(ma)(fc)(mc)(fa)(mu)(mu)(mu)(fa)#(mu)#(ma)，其中“m”对应于2'-o-甲基修饰，“f”对应于2'-氟修饰，“#”对应于硫代磷酸酯核苷酸间键。

80、在一些方面，本公开提供了一种双链rna(dsrna)分子，所述dsrna包含反义链和有义链，每条链具有5'端和3'端，其中：反义链包含(mu)#(fa)#(mu)(fa)(fa)(fa)(mu)(fg)(mg)(fu)(ma)(fg)(mc)(fu)#(ma)#(fu)#(mg)#(ma)#(mu)#(fg)#(ma)，其中“m”对应于2'-o-甲基修饰，“f”对应于2'-氟修饰，“#”对应于硫代磷酸酯核苷酸间键。

81、在一些方面，本公开提供了一种双链rna(dsrna)分子，所述dsrna包含反义链和有义链，每条链具有5'端和3'端，其中：有义链包含(ma)#(mu)#(ma)(fg)(mc)(fu)(ma)(fc)(mc)(fa)(mu)(mu)(mu)(fa)#(mu)#(ma)，其中“m”对应于2'-o-甲基修饰，“f”对应于2'-氟修饰，“#”对应于硫代磷酸酯核苷酸间键。

82、在一些实施方案中，反义链包含5'乙烯基膦酸酯。

83、在一些实施方案中，dsrna包含连接至有义链3'端的二十二烷酸(dca)缀合物。

84、在一些实施方案中，dca通过接头连接至有义链。

85、在一些实施方案中，接头是可切割接头。

86、在一些实施方案中，可切割接头包含磷酸二酯键、二硫键、酸不稳定键或光可切割键。

87、在一些实施方案中，可切割接头包含具有磷酸二酯核苷酸间键的dtdt二核苷酸。

88、在一些实施方案中，接头包括二价或三价接头。

89、在一些实施方案中，二价或三价接头选自由以下各项组成的组：其中n为1、2、3、4或5。

90、在一些实施方案中，当接头是三价接头时，所述接头进一步连接磷酸二酯或磷酸二酯衍生物。

91、在一些实施方案中，磷酸二酯或磷酸二酯衍生物选自由以下各项组成的组：

92、

93、     

94、其中x是o、s或bh3。

95、在一些方面，本公开提供了一种双链rna(dsrna)分子，所述dsrna包含反义链和有义链，每条链具有5'端和3'端，其中：(1)反义链包含v(mu)#(fa)#(ma)(fa)(fu)(fu)(mu)(fg)(mg)(fa)(mg)(fa)(mu)(fc)#(mc)#(fg)#(ma)#(mg)#(ma)#(fg)#(ma)；并且(2)有义链包含(mc)#(mg)#(mg)(fa)(mu)(fc)(mu)(fc)(mc)(fa)(ma)(ma)(mu)(fu)#(mu)#(ma)(t)(t)-pcdca，其中“m”对应于2'-o-甲基修饰，“f”对应于2'-氟修饰，“t”对应于胸苷dna核苷酸，“#”对应于硫代磷酸酯核苷酸间键，“v”对应于5'-乙烯基膦酸酯，并且“pcdca”对应于通过磷酸酯接头的3'-c7-磷酸胆碱-二十二烷酸缀合物。

96、在一些方面，本公开提供了一种双链rna(dsrna)分子，所述dsrna包含反义链和有义链，每条链具有5'端和3'端，其中：(1)反义链包含v(mu)#(fa)#(mu)(fa)(fa)(fa)(mu)(fg)(mg)(fu)(ma)(fg)(mc)(fu)#(ma)#(fu)#(mg)#(ma)#(mu)#(fg)#(ma)；并且(2)有义链包含(ma)#(mu)#(ma)(fg)(mc)(fu)(ma)(fc)(mc)(fa)(mu)(mu)(mu)(fa)#(mu)#(ma)(t)(t)-pcdca，其中“m”对应于2'-o-甲基修饰，“f”对应于2'-氟修饰，“t”对应于胸苷dna核苷酸，“#”对应于硫代磷酸酯核苷酸间键，“v”对应于5'-乙烯基膦酸酯，并且“pcdca”对应于通过磷酸酯接头的3'-c7-磷酸胆碱-二十二烷酸缀合物。

97、在一些实施方案中，本公开提供了dsrna分子的盐。在一些实施方案中，盐包括钠盐或钾盐。在一些实施方案中，盐包括药学上可接受的盐。

98、在一些方面，本公开提供了一种双链rna(dsrna)分子，所述dsrna包含反义链和有义链，每条链具有5'端和3'端，其中：

99、(1)反义链包含式i或其盐：

100、

101、并且

102、(2)有义链包含式ii或其盐：

103、

104、在一些方面，本公开提供了一种双链rna(dsrna)分子，所述dsrna包含反义链和有义链，每条链具有5'端和3'端，其中：

105、(1)反义链包含式iii或其盐：

106、

107、并且

108、(2)有义链包含式iv或其盐：

109、

110、在一些方面，本公开提供了一种双链rna(dsrna)分子，所述dsrna包含反义链和有义链，每条链具有5'端和3'端，其中反义链包含式i或其盐：

111、

112、在一些方面，本公开提供了一种双链rna(dsrna)分子，所述dsrna包含反义链和有义链，每条链具有5'端和3'端，其中有义链包含式ii或其盐：

113、

114、在一些方面，本公开提供了一种双链rna(dsrna)分子，所述dsrna包含反义链和有义链，每条链具有5'端和3'端，其中反义链包含式iii或其盐：

115、

116、在一些方面，本公开提供了一种双链rna(dsrna)分子，所述dsrna包含反义链和有义链，每条链具有5'端和3'端，其中有义链包含式iv或其盐：

117、

118、在一些实施方案中，盐包括药学上可接受的盐。在一些实施方案中，盐包括钠盐或钾盐。

119、在一些方面，本公开提供了一种治疗或控制pe、产后pe、子痫或hellp综合征的方法，所述方法包括向需要这种治疗或控制的受试者施用治疗有效量的上述dsrna。

120、在一些方面，本公开提供了一种药物组合物，其包含：第一dsr na，所述第一dsrna包含反义链和有义链，每条链具有5'端和3'端，其中：(1)反义链包含v(mu)#(fa)#(ma)(fa)(fu)(fu)(mu)(fg)(m g)(fa)(mg)(fa)(mu)(fc)#(mc)#(fg)#(ma)#(mg)#(ma)#(fg)#(ma)；并且(2)有义链包含(mc)#(mg)#(mg)(fa)(mu)(fc)(mu)(fc)(mc)(fa)(ma)(ma)(mu)(fu)#(mu)#(ma)(t)(t)-pcdca；以及第二dsrna，所述第二dsrna包含反义链和有义链，每条链具有5'端和3'端，其中：(1)反义链包含v(mu)#(fa)#(mu)(fa)(fa)(fa)(mu)(fg)(mg)(fu)(ma)(fg)(mc)(fu)#(ma)#(fu)#(mg)#(ma)#(mu)#(fg)#(ma)；并且(2)有义链包含(ma)#(mu)#(ma)(fg)(mc)(fu)(ma)(fc)(mc)(fa)(mu)(mu)(m u)(fa)#(mu)#(ma)(t)(t)-pcdca，其中“m”对应于2'-o-甲基修饰，“f”对应于2'-氟修饰，“t”对应于胸苷dna核苷酸，“#”对应于硫代磷酸酯核苷酸间键，“v”对应于5'-乙烯基膦酸酯，并且“pcdca”对应于通过磷酸酯接头的3'-c7-磷酸胆碱-二十二烷酸缀合物。

121、在一些方面，本公开提供了一种药物组合物，其包含：第一dsrna，所述第一dsrna包含反义链和有义链，每条链具有5'端和3'端，其中：

122、(1)反义链包含式i或其盐：

123、

124、并且

125、(2)有义链包含式ii或其盐：

126、

127、                              以及

128、第二dsrna，所述第二dsrna包含反义链和有义链，每条链具有5'端和3'端，其中：

129、(1)反义链包含式iii或其盐：

130、

131、并且

132、(2)有义链包含式iv或其盐：

133、

134、在一些实施方案中，盐包括药学上可接受的盐。在一些实施方案中，盐包括钠盐或钾盐。

135、在一些方面，本公开提供了一种治疗或控制pe、产后pe、子痫或hellp综合征的方法，所述方法包括向需要这种治疗或控制的受试者施用治疗有效量的上述药物组合物。在一些方面，本公开提供了一种治疗或控制pe的方法，所述方法包括向需要这种治疗或控制的受试者施用治疗有效量的上述药物组合物。在一些方面，本公开提供了一种治疗或控制产后pe的方法，所述方法包括向需要这种治疗或控制的受试者施用治疗有效量的上述药物组合物。在一些方面，本公开提供了一种治疗或控制子痫的方法，所述方法包括向需要这种治疗或控制的受试者施用治疗有效量的上述药物组合物。在一些方面，本公开提供了一种治疗或控制hellp综合征的方法，所述方法包括向需要这种治疗或控制的受试者施用治疗有效量的上述药物组合物。