从聚芳基酮或聚芳基硫醚酮颗粒的单分散群体制备多孔装置的方法与流程

背景技术：

1、色谱柱和筛板是本领域中熟知的。通常，色谱柱由允许将液体溶剂和样品引入圆柱形金属管(通常为不锈钢)中的管道系统和配件组成且具有如下流动路径：其中溶剂和样品在圆柱的第一端处或附近被引入，穿过颗粒(通常为基于二氧化硅或聚合物的颗粒)填充材料，并在圆柱的第二端离开。通常将筛板布置于柱的第二离开端以将包含填充材料的颗粒保留在柱中，并且可以将筛板布置于柱的第一端以使来自填充材料的颗粒不会移动到将溶剂、样品或二者引入柱中的管道或配件中。如bailey的美国专利号5,651,931(“bailey”或“bailey专利”)中所述，液相色谱系统允许携带样品的液体溶剂穿过含有颗粒的填充材料的柱，所述颗粒通常通过在柱任一端处的筛板保持就位。在液体溶剂(有时称为“流动相”)携带样品经过构成填充材料或介质的颗粒时，样品中的组分(溶质)以不同速率移动经过所述颗粒，从而使所述组分在移动穿过柱时分离。在样品离开柱时，组分经过检测器，如荧光检测器，或者以连续等分试样加以收集，并被提供至检测器。可以使用一种或多种检测器确定初始样品中存在的特定化学物质的存在和(在一些系统中)量。

2、许多当前筛板由金属如不锈钢制备。然而，液相色谱系统中的不锈钢和其他金属可能与生物样品中的离子和其他化学部分相互作用。参见例如，bailey专利，第2列，第43-57行。一些筛板由生物相容性材料(如聚醚醚酮或“peek”)制备。不幸的是，当前市售peek筛板往往具有如下peek颗粒，所述peek颗粒具有多个大小和形状的分布，导致遍布筛板分布的间隙或孔隙的一定不一致性，从而使得难以提供具有一致孔隙度的筛板。它们还具有对于任何给定泡点压力(或有效孔径)的低渗透性和低断裂强度。另外，据我们所知，不存在泡点压力为约5"hg或更高或者有效孔径为2.5μm或更小的市售peek筛板。

3、可期望具有如下装置和用于制备如下装置的方法，所述装置提供具有受控粒度的生物相容性筛板，从而使得与当前可用筛板可提供的相比，能够更好地控制孔隙度，提供更高渗透性和提供更高机械强度；以及提供具有类似的控制得更好的孔隙度的其他多孔装置，如过滤器、膜和整体柱(monolith)。此外，可期望具有生物相容性颗粒或介质，用于lc和hplc柱、固相萃取柱或其他分离装置，所述颗粒或介质严格地落在所选群体大小的范围内。令人惊讶地，本发明满足这些和其他需求。

技术实现思路

1、在第一组实施方案中，本发明提供多孔装置，所述多孔装置包含聚芳基酮聚合物或其含硫醚类似物的大体上球形的颗粒的基本上单分散的群体，所述聚合物具有熔融温度，所述颗粒的直径小于0.5μm至约超过5μm，如直径为约1至约10μm，其中所述群体中的大多数所述颗粒已经与所述群体的其他成员烧结或者以其他方式熔合。在一些实施方案中，所述颗粒的直径小于1μm。在一些实施方案中，所述颗粒的直径小于0.5μm。在一些实施方案中，所述颗粒为约1至约9μm。在一些实施方案中，所述颗粒的直径为约2至约9μm。在一些实施方案中，所述颗粒的直径为约4至约8μm。在一些实施方案中，所述颗粒的直径为约5至约6μm。在一些实施方案中，所述聚芳基酮聚合物或其含硫醚类似物是聚芳基醚酮。在一些实施方案中，所述聚芳基醚酮是聚醚醚酮(“peek”)。在一些实施方案中，所述多孔装置是膜、整体柱、筛板或过滤器。在一些实施方案中，所述多孔装置是筛板。在一些实施方案中，所述筛板是液相色谱筛板，任选地，高效液相色谱(“hplc”)筛板。在一些实施方案中，所述筛板的颗粒是peek颗粒。在一些实施方案中，所述筛板的泡点压力为约2至约100英寸汞柱。在一些实施方案中，所述筛板的泡点压力为约7至约13英寸汞柱。在一些实施方案中，当针对1.55mm厚x 2.1mm直径样品在边缘上径向测量时，所述筛板的断裂强度>100n压溃力。在一些实施方案中，当针对1.55mm厚x 2.1mm直径样品在边缘上径向测量时，所述筛板的断裂强度>40n压溃力。在一些实施方案中，当在筛板样品上轴向测量时，所述筛板的断裂强度>150mpa。在一些实施方案中，当在筛板样品上轴向测量时，所述筛板的断裂强度>40mpa。在一些实施方案中，所述单分散群体的颗粒的烧结是缓慢加热至所述颗粒的熔融温度附近的所选温度，在所选温度下保持所选时间段，然后冷却至环境温度。在一些实施方案中，所述所选时间段为约1小时至约24小时。在一些实施方案中，加热(斜升(ramp-up))的速率为约0.5℃/min至约100℃/min。在一些实施方案中，所述斜升的速率为约0.5℃/min至约25℃/min，如约1℃/min至约10℃/min。在一些实施方案中，所述所选时间段为3小时至9小时。在一些实施方案中，所述冷却的速率为约0.25℃/min至约100℃/min。在一些实施方案中，所述冷却的速率为约0.25℃/min至约25℃/min，如约0.5℃/min至约10℃/min。在一些实施方案中，所述冷却的速率慢于0.5℃/min。在一些实施方案中，所述冷却是通过在绝热容器中冷却所述多孔装置。在一些实施方案中，所述绝热容器是用于加热所述多孔装置用于烧结的炉或烘箱。在一些实施方案中，所述绝热容器是炉。

2、在又一组实施方案中，本发明提供容纳聚芳基酮聚合物或所述聚合物的含硫醚类似物的大体上球形的颗粒的单分散群体的容器，所述颗粒的直径为1至约10μm，其中所述颗粒尚未被彼此烧结或以其他方式熔合。在一些实施方案中，所述颗粒的直径为约2至约9μm。在一些实施方案中，所述颗粒的直径为约1至约5μm。在一些实施方案中，所述聚芳基酮聚合物或所述聚合物的含硫醚类似物是聚芳基醚酮聚合物。在一些实施方案中，所述聚芳基酮聚合物是聚醚醚酮(“peek”)。在一些实施方案中，所述颗粒已经退火。在一些实施方案中，所述颗粒已经在约200至约300℃的温度下退火。在一些实施方案中，所述颗粒已经在约230至约290℃的温度下退火。在一些实施方案中，所述容器是高效液相色谱(“hplc”)柱。在一些实施方案中，所述容器是固相萃取筒柱或毛细管柱。在一些实施方案中，所述容器是微流体装置的通道或室。

3、在另一组实施方案中，本发明提供制备分子量(mw)为5,000-200,000道尔顿的聚芳基酮聚合物或所述聚合物的含硫醚类似物的所选直径的大体上球形的颗粒的单分散群体的方法，所述方法包括：(a)提供所述聚芳基酮聚合物或聚芳基醚酮聚合物的含硫醚类似物的二卤代基取代的单体，(b)使所述二卤代基取代的单体与所选化合物在允许形成二卤化物单体的条件下反应，其中所述芳基酮的酮或所述含硫醚类似物的酮被酸不稳定的基团保护；(c)使酮受保护的二卤化物单体与以下发生共聚：(i)氢醌单体，以及(ii)相对于受保护的二卤化物单体的一定比例的不受保护的二卤代单体，所述比例为约0％至约50％，如约0％至约30％，在引起形成约5,000-200,000道尔顿的所选mw的受保护的二卤化物单体与不受保护的二卤化物单体的共聚物(如果存在)的条件下进行；(d)在容器中，向在溶剂中含有所述共聚物的溶液添加强酸，和至少一些水，从而在所述容器中形成具有所述强酸和所述共聚物的溶液，从而形成切割反应溶液，所述切割反应溶液具有一定浓度的所述强酸、一定浓度的所述共聚物和一定浓度的水，处于允许从所述共聚物缓慢切割酸不稳定的保护基团并且形成所述聚芳基酮聚合物或所述聚合物的硫醚类似物的大体上球形的颗粒的条件下，从而产生分子量(mw)为约5,000-200,000道尔顿的聚芳基酮聚合物或所述聚合物的含硫醚类似物的所选直径的大体上球形的颗粒的单分散群体。在一些实施方案中，一个或多个酮官能团上的所述酸不稳定的保护基团是在酮基官能团与苯胺反应后形成的亚胺。在一些实施方案中，一个或多个酮官能团上的所述酸不稳定的保护基团使产生的共聚物在至少一种有机溶剂或所述至少一种有机溶剂与水的混合物中比所述聚芳基酮聚合物或所述聚合物的含硫醚类似物在相同有机溶剂或有机溶剂与水的混合物中可溶性更高。在一些实施方案中，所述有机溶剂是n-甲基-2-吡咯烷酮(nmp)。在一些实施方案中，所述至少一种有机溶剂与水的混合物是nmp和水。在一些实施方案中，所述混合物是5:1至330:1(v/v)的nmp和水。在一些实施方案中，所述混合物是15-35:1(v/v)的nmp和水。在一些实施方案中，所述混合物是20-25:1(v/v)的nmp和水。在一些实施方案中，所述混合物是24.5±1:1(v/v)的nmp和水。在一些实施方案中，一个或多个酮官能团上的所述酸不稳定的保护基团是分别从相应的脂肪族二醇、巯基醇或二硫醇形成的缩酮、硫缩酮或二硫缩酮。在一些实施方案中，允许从所述共聚物缓慢切割所述酸不稳定的保护基团的条件包括将所述强酸与所述共聚物的所述溶液短暂混合，以使所述强酸遍及所述共聚物的所述溶液均匀分布。在一些实施方案中，“短暂混合”是混合约3分钟或更短，如约一分钟±30秒。在一些实施方案中，“短暂混合”通过搅拌、振荡、滚动、超声处理或者这些中一种或多种的组合或序列来进行。在一些实施方案中，所述强酸是盐酸、硝酸、硫酸、氢溴酸、氢碘酸、高氯酸、三氟乙酸、三氯乙酸、二氯乙酸、氯溴乙酸、三氟甲磺酸、甲磺酸、苯磺酸或对甲苯磺(甲基苯磺)酸。在一些实施方案中，所述强酸是甲基苯磺酸。在一些实施方案中，所述酸不稳定的保护基团的切割是在约5℃至约90℃，如约50℃至约70℃的温度下进行。在一些实施方案中，所述酸不稳定的保护基团的切割是在约60℃的温度下进行。在一些实施方案中，所述聚芳基酮聚合物是聚芳基醚酮。在一些实施方案中，所述聚芳基醚酮聚合物是聚醚醚酮(“peek”)。在一些实施方案中，所述切割反应溶液中强酸的浓度为约0.2至约20mmol/升。在一些实施方案中，所述切割反应溶液中所述共聚物的浓度小于170mmol当量的所述聚合物的重复单位/升。在一些实施方案中，所述切割反应溶液中共聚物的浓度可以为约5至约170mmol当量的重复单位/升。在一些实施方案中，所述切割反应溶液中共聚物的浓度为约10至约65mmol当量的重复单位/升。在一些实施方案中，所述切割反应溶液中共聚物的浓度小于约75mmol当量的重复单位/升。在一些实施方案中，所述切割反应溶液中共聚物的浓度为约15至约50mmol当量的重复单位/升。在一些实施方案中，所述切割反应溶液中共聚物的浓度为约18至约25mmol当量的重复单位/升。在一些实施方案中，所述切割反应溶液中共聚物的浓度为约20至约21mmol当量的重复单位/升。在一些实施方案中，所述切割反应溶液中存在的水的浓度为与所述共聚物上可用于切割的保护基团的摩尔数大致等摩尔至约100倍过量。在一些实施方案中，容纳所述共聚物的溶液中的溶剂为n,n-二甲基乙酰胺、n,n-二甲基甲酰胺、n-甲基-2-吡咯烷酮、四氢呋喃、2-甲基-四氢呋喃、二氯苯、氯苯、氯仿、二氯甲烷、n-丁基-2-吡咯烷酮、n-乙基-2-吡咯烷酮、糠醛、γ-丁内酯和γ-戊内酯、1,3-二甲基-2-咪唑啉酮、n,n'-二甲基丙烯脲或者这些中的一种或多种的混合物。在一些实施方案中，所述共聚物的分子量(mw)为约10,000至约75,000道尔顿。在一些实施方案中，所述共聚物的分子量(mw)为约26,000至约34,000道尔顿。在一些实施方案中，所述二卤代单体的纯度为约95％或更高。

4、在仍另一组实施方案中，本发明提供制造多孔装置的方法，所述方法包括(a)在容器中获得聚芳基醚酮聚合物或这种聚合物的硫代类似物的大体上球形的颗粒的基本上单分散的群体，(b)在所述容器中用约5n/mm2至约200n/mm2，如约5n/mm2至约75n/mm2的力压制所述聚芳基醚酮聚合物或所述聚合物的所述硫代类似物的大体上球形的颗粒的基本上单分散的群体，然后(c)将大体上球形的颗粒的基本上单分散的群体彼此烧结或以其他方式熔合，从而制造所述多孔装置。在一些实施方案中，所述多孔装置是筛板。在一些实施方案中，所述多孔装置是过滤器。在一些实施方案中，聚芳基醚酮聚合物或这种聚合物的硫代类似物的大体上球形的颗粒的基本上单分散的群体的直径为10μm或更小。在一些实施方案中，步骤(c)中的烧结是在约300℃至约360℃下进行。在一些实施方案中，步骤(c)中的烧结是在约330℃至约338℃下进行。在一些实施方案中，步骤(c)中的烧结是在约342℃至约360℃下进行。在一些实施方案中，步骤(c)中的烧结持续约1至约24小时。在一些实施方案中，步骤(c)中的烧结持续约3至约9小时。在一些实施方案中，所述加热的速率为约0.5℃/min至约100℃/min。在一些实施方案中，所述斜升的速率为约0.5℃/min至约25℃/min，如约1℃/min至约10℃/min。在一些实施方案中，所述冷却的速率为约0.25℃/min至约100℃/min。在一些实施方案中，所述冷却的速率为约0.25℃/min至约25℃/min，如约0.5℃/min至约10℃/min。在一些实施方案中，所述冷却的速率慢于0.5℃/min。

5、在又另一组实施方案中，本发明提供在柱或筒柱中分离分析物如生物分子或小分子的方法，所述方法包括(a)提供用聚芳基醚酮聚合物或这种聚合物的硫代类似物的大体上球形的颗粒的基本上单分散的群体填充的柱或筒柱，所述颗粒的直径为10μm或更小，(b)将所述生物分子引入所述柱或筒柱中，以及(c)使流动相运行经过所述柱或筒柱，从而在所述柱或筒柱上分离所述生物分子。在一些实施方案中，聚芳基醚酮聚合物的所述大体上球形的颗粒是聚醚醚酮颗粒。在一些实施方案中，所述生物分子是寡核苷酸、蛋白质、糖蛋白、肽、肽聚糖、聚糖或者这些中的一种或多种的组合。在一些实施方案中，所述糖蛋白是抗体。在一些实施方案中，所述抗体是单克隆抗体。在一些实施方案中，所述流动相是水、盐溶液、酸或酸性溶液或酸性缓冲液、ph中性溶液或中性缓冲液、碱或碱性溶液或碱性缓冲液、有机溶剂、超临界二氧化碳或者这些中的一种或多种的组合。在一些实施方案中，所述有机溶剂是乙腈。