一种喹唑啉衍生物及其用途的制作方法

本发明涉及一种喹唑啉衍生物或立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物、或互变异构体，以及其作为cdk9和/或tnik介导疾病中的用途。

背景技术：

1、wnt信号通路的异常激活在结直肠癌、胰腺癌、非小细胞肺癌、前列腺癌等多种人类癌症中发现。约有90％的结直肠癌存在至少一个wnt通路调节因子的突变，如腺瘤性大肠息肉病(apc)和β-catenin(ctnnb1)基因，这些突变使得β-catenin在胞内积累并易位到细胞核，刺激tcf4/lef家族转录因子激活大量参与肠上皮细胞增殖、分化和死亡的基因，如myc、ccnd1、axin、jun等，驱动肿瘤的发生和发展。因而抑制wnt通路的异常激活是治疗结直肠癌的有效策略。在经典的wnt通路中，traf2-和nck-相互作用激酶(traf2 and nck-interacting protein kinase，tnik)被鉴定为wnt靶基因转录调控复合物的重要组成部分，其以依赖于β-catenin的方式与tcf4直接相互作用，通过磷酸化tcf4激活tcf4/lef驱动的wnt靶基因转录，导致wnt信号在肿瘤细胞内传导。作为wnt通路的最下游转录调控因子，tnik对于激活wnt信号通路和维持结直肠癌细胞生长都起着重要作用，抑制tnik有望阻断wnt信号在结直肠癌细胞中的异常传导，推测tnik可能是治疗wnt信号通路异常的结直肠癌的潜在药物靶点。

2、细胞周期蛋白依赖性激酶9(cyclin-dependent kinase 9，cdk9)是一类丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，它通常与细胞内相应的周期蛋白cyclin形成异源二聚体复合物，调控细胞的转录进程。越来越多的研究表明，cdk9在多种恶性肿瘤中高表达，并且与癌症的预后不良有关。作为正性转录延伸因子p-tefb(positive transcription elongation factor b)的重要组成部分，cdk9/cyclin t1复合物通过特异性磷酸化负向延伸因子nelf(negativeelongation factor)、drb敏感性诱导因子dsif(drb sensitivity-inducing factor)及rna聚合酶ⅱ(rna polymerase ii，pol ii)ctd末端的ser2残基，激活调控细胞增殖、发育、应激等基因如myc、核因子-κb(nuclear factor-κb,nf-κb)和mcl1的转录延伸，促进肿瘤的发生和发展。抑制cdk9能够阻断p-tefb对rna pol ii的磷酸化激活，抑制转录延伸，降低细胞内myc等癌基因的mrna水平，同时能够下调抗凋亡基因表达，阻止肿瘤细胞增殖，诱导肿瘤细胞凋亡。因而cdk9在转录过程中的特异性调控作用使它成为cdk家族中极具潜力的抗肿瘤靶点之一。

3、wo2007117607报道了一种喹唑啉化合物，该化合物结构针对pdk1抑制剂，未曾表明对cdk9存在活性抑制的效果。此外cdk9的药物研究稀缺，绝大多数为非选择性抑制剂，常见的cdk9的非选择性抑制剂的代表药物包括p276-00、sch727965或at7519等，非选择性抑制剂在使用过程中具有明显的毒副作用如中性粒细胞减少症、血小板减少症等。

4、目前关于wnt传导途径也有研究报道，cn201380026183.8公开二环噻唑类化合物作为tnik抑制剂的用途，cn201980015875.x报道杂环融合苯基化合物用于tnik抑制的用途，然而对于喹唑啉衍生物作为tnik抑制剂，尤其是涉及选择性抑制tnik靶点和/或cdk9靶点相关的研究鲜有报道。

5、因此，研究开发出一类具有高活性且具有选择性抑制cdk9和/或tnik靶点的抑制剂，是急需解决的技术难题。

技术实现思路

1、本发明提供了一种喹唑啉衍生物或立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物、或互变异构体，该类化合物可选择性抑制cdk9和/或tnik，具有好的酶学和细胞活性。

2、主要通过以下的技术方案来实现。

3、一方面，本发明涉及通式(i)的化合物或立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物、或互变异构体：

4、

5、其中，

6、q选自5-6元芳基、5-6元取代芳基、5-6元杂芳基或5-6元取代杂芳基；

7、其中5-6元取代芳基或5-6元取代杂芳基各自任选地具有一个或多个取代基，取代基任意地选自卤素、氰基、氨基、羟基、卤代烷基、卤代烷氧基、c3-c7环烷基、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、-(cr5r6)mso2ra或sf5；ra选自h、c1-c6烷基、c3-c7环烷基、c1-c6烷氧基、4-7元杂环烷基、芳基或杂芳基；rb选自h、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、氰基、c3-c7环烷基、4-7元杂环烷基、芳基或杂芳基；r5或r6选自c1-c3烷基、卤素，或作为选择r5与r6与其所连接的碳原子一起任选地形成3元到5元环烷基或4元到6元杂环烷基；其中3元到5元环烷基或4元到6元杂环烷基，可进一步被c1-c6烷基、c1-c6烷氧基或卤素取代；其中c1-c6烷基、c3-c7环烷基、c1-c6烷氧基、4-7元杂环烷基、芳基或杂芳基，进一步地被选自:烷基、卤素、氨基、氰基或羟基的取代基所取代；

8、5-6元杂芳基、5-6元取代杂芳基、4-7元杂环烷基、杂芳基或4元到6元杂环烷基，其具有一个或多个杂原子，所述杂原子任意地选自n、o或s；

9、m是0、1、2或3；

10、r1、r2、r3或r4各自独立地选自h、卤素、氨基、羟基、氰基、卤代烷基、卤代烷氧基、c3-c7环烷基、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、c2-c7烯基或c2-c7炔基；

11、b表示o、nh、s或ch2；

12、w表示5-7元的饱和环烷基，其中5-7元的饱和环烷基任选具有一个或多个取代基，取代基选自：卤素、氨基、羟基、卤代烷基、c1-c6烷基或c1-c6烷氧基；其中c1-c6烷基或c1-c6烷氧基，各自任意地被选自:卤素、氨基、氰基或羟基的取代基所取代。

13、在一方面，本发明涉及通式(i)的化合物或立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物、或互变异构体，其具有式(ia)

14、

15、其中，

16、x1表示o或nr8，r8选自h、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、氰基、c3-c7环烷基、4-7元杂环烷基、芳基或杂芳基；c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、c3-c7环烷基、4-7元杂环烷基、芳基或杂芳基，进一步地被选自:烷基、卤素、氨基、氰基或羟基的取代基所取代；

17、x2、x3、x4或x5各自独立地选自n或cr9，r9选自h、卤素、氰基、氨基、羟基、卤代烷基、卤代烷氧基、c3-c7环烷基、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基或sf5；

18、r1、r2、r3或r4各自独立地选自h、卤素、氨基、羟基、氰基、卤代烷基、卤代烷氧基、c3-c7环烷基、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、c2-c7烯基或c2-c7炔基；

19、r5或r6各自独立选自c1-c3烷基、卤素，或作为选择r5与r6与其所连接的碳原子一起任选地形成3元到5元环烷基或4元到6元杂环烷基；其中3元到5元环烷基或4元到6元杂环烷基，可进一步被c1-c6烷基、c1-c6烷氧基或卤素取代；c1-c6烷基或c1-c6烷氧基，进一步地被选自:卤素、氨基、氰基或羟基的取代基所取代；4元到6元杂环烷基，其杂原子选自n、o或s；

20、r7选自h、c1-c6烷基、c3-c7环烷基、c1-c6烷氧基、4-7元杂环烷基、芳基或杂芳基；其中c1-c6烷基、c3-c7环烷基、c1-c6烷氧基、4-7元杂环烷基、芳基或杂芳基，进一步地被选自:卤素、氨基、氰基或羟基的取代基所取代；

21、b表示o、nh、s或ch2；

22、z表示卤素、氨基、羟基、卤代烷基、c1-c6烷基或c1-c6烷氧基；c1-c6烷基或c1-c6烷氧基，各自任意地被选自:卤素、氨基、氰基或羟基的取代基所取代；

23、m是0、1、2或3；

24、n是0、1或2。

25、在一方面，本发明涉及通式(i)的化合物或立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物、或互变异构体，其中q为取代或非取代苯基、取代或非取代的6元杂芳基；其取代苯基或取代的6元杂芳基，其取代基各自任意选自卤素、氰基、氨基、羟基、卤代烷基、卤代烷氧基、c3-c7环烷基、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、-(cr5r6)mso2ra或sf5；ra选自h、c1-c6烷基、c3-c7环烷基、c1-c6烷氧基、4-7元杂环烷基、芳基或杂芳基；rb选自h、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、氰基、c3-c7环烷基、4-7元杂环烷基、芳基或杂芳基；r5或r6选自c1-c3烷基、卤素，或作为选择r5与r6与其所连接的碳原子一起任选地形成3元到5元环烷基或4元到6元杂环烷基；其中3元到5元环烷基或4元到6元杂环烷基，可进一步被c1-c6烷基、c1-c6烷氧基或卤素取代；c1-c6烷基、c3-c7环烷基、c1-c6烷氧基、4-7元杂环烷基、芳基或杂芳基，进一步地被选自:卤素、氨基、氰基或羟基的取代基所取代；其中取代或非取代的6元杂芳基、4-7元杂环烷基、杂芳基或4元到6元杂环烷基，其具有一个或多个杂原子，其杂原子任意地选自n、o或s；m是0、1、2或3。

26、在一方面，本发明涉及通式(i)的化合物或立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物、或互变异构体，其中q为6元杂芳基，其具有以下取代或非取代的结构：

27、

28、其取代基任意地选自卤素、氰基、氨基、羟基、卤代烷基、卤代烷氧基、c3-c7环烷基、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、-(cr5r6)mso2ra或sf5；ra选自h、c1-c6烷基、c3-c7环烷基、c1-c6烷氧基、4-7元杂环烷基、芳基或杂芳基；rb选自h、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、氰基、c3-c7环烷基、4-7元杂环烷基、芳基或杂芳基；r5或r6选自c1-c3烷基、卤素，或作为选择r5与r6与其所连接的碳原子一起任选地形成3元到5元环烷基或4元到6元杂环烷基；其中3元到5元环烷基或4元到6元杂环烷基，可进一步被c1-c6烷基、c1-c6烷氧基或卤素取代；c1-c6烷基、c3-c7环烷基、c1-c6烷氧基、4-7元杂环烷基、芳基或杂芳基，进一步地被选自:卤素、氨基、氰基或羟基的取代基所取代；4-7元杂环烷基、杂芳基或4元到6元杂环烷基，其具有一个或多个杂原子，其杂原子任意地选自n、o或s；m是0、1、2或3。

29、在另一方面，本发明涉及通式(ia)化合物或立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物、或互变异构体，x2、x3、x4或x5各自独立地为cr9，其中r9选自h、卤素、氰基、氨基、羟基、卤代烷基、卤代烷氧基、c3-c7环烷基、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基或sf5；或者x2、x3、x4、x5其中一个为n，其余为cr9，其中r9选自h、卤素、氰基、氨基、羟基、卤代烷基、卤代烷氧基、c3-c7环烷基、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基或sf5；作为优选r9选自h、f、cl、br、ch3或och3。

30、在另一方面，本发明涉及的通式(i)的化合物或立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物、或互变异构体，r1、r2、r3或r4各自独立地选自h、卤素、氰基、氨基、羟基、卤代烷基、c3-c7环烷基、c1-c6烷基或c1-c6烷氧基。

31、在另一方面，本发明涉及通式(i)的化合物或立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物、或互变异构体，r1选自h、f、cl、br、cf3、cn、ch3、och3或环丙基。

32、在另一方面，本发明涉及通式(ia)的化合物或立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物、或互变异构体，z为4-羟基，n是1。

33、在另一方面，本发明涉及通式(i)或(ia)的化合物或立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物、或互变异构体，m是1。

34、在其他方面，本发明涉及一种药物组合物，其包含通式(i)或(ia)的化合物或立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物、或互变异构体，以及药物可接受的辅料。

35、在其他面，本发明涉及通式(i)或(ia)的化合物或立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物、或互变异构体，或药物组合物，其在制备cdk9和/或tnik介导疾病中的用途。

36、在其他方面，本发明涉及通式(i)或(ia)的化合物或立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物、或互变异构体、或药物组合物，其中cdk9和/或tnik介导疾病为过度增生性疾病。

37、在其他方面，本发明涉及通式(i)或(ia)的化合物或立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物、或互变异构体、或药物组合物，其中cdk9和/或tnik介导疾病为癌症，进一步地为实体瘤和/或血液瘤。

38、在另一方面，本发明涉及所述的通式(i)或(ia)的化合物或立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物、或互变异构体、或药物组合物，其中cdk9和/或tnik介导的癌症可选自乳腺癌、卵巢癌、肺癌、胃癌、胰腺癌、结直肠癌、非小细胞肺癌、前列腺癌、甲状腺癌、肝癌、急性髓细胞白血病、多发性骨髓瘤、慢性淋巴细胞性白血病、弥漫性大b细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤或神经细胞瘤等。

39、此外，本发明还可以通过以下技术方案来实现：

40、一方面，本发明涉及通式(i)的化合物或立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物、或互变异构体：

41、

42、其中，

43、q选自5-6元芳基、5-6元取代芳基、5-6元杂芳基或5-6元取代杂芳基；

44、其中5-6元取代芳基或5-6元取代杂芳基各自任选地具有一个或多个取代基，取代基任意地选自卤素、氰基、氨基、羟基、卤代烷基、卤代烷氧基、c3-c7环烷基、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、-(cr5r6)mso2ra、sf5、3-7元环烷基、3-7元杂环烷基或3-7元取代杂环烷基；其中3-7元取代杂环烷基，其取代基选自c1-c6烷基、c1-c6烷氧基或卤素；ra选自h、c1-c6烷基、c3-c7环烷基、c1-c6烷氧基、4-7元杂环烷基、芳基或杂芳基；rb选自h、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、氰基、c3-c7环烷基、4-7元杂环烷基、芳基或杂芳基；r5或r6选自c1-c3烷基、卤素，或作为选择r5与r6与其所连接的碳原子一起任选地形成3元到5元环烷基或4元到6元杂环烷基；其中3元到5元环烷基或4元到6元杂环烷基，可进一步被c1-c6烷基、c1-c6烷氧基或卤素取代；其中c1-c6烷基、c3-c7环烷基、c1-c6烷氧基、4-7元杂环烷基、芳基或杂芳基，进一步地被选自:烷基、卤素、氨基、氰基或羟基的取代基所取代；

45、5-6元杂芳基、5-6元取代杂芳基、4-7元杂环烷基、杂芳基、4元到6元杂环烷基、3-7元杂环烷基或3-7元取代杂环烷基，其具有一个或多个杂原子，所述杂原子任意地选自n、o或s；

46、m是0、1、2或3；

47、r1、r2、r3或r4各自独立地选自h、卤素、氨基、羟基、氰基、卤代烷基、卤代烷氧基、c3-c7环烷基、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、c2-c7烯基、c2-c7炔基、5-6元杂芳基、5-6元取代杂芳基、c1-c6取代烷基、4-7元杂环烷基；其中5-6元取代杂芳基，其取代基任意地选自卤素、氨基、羟基或c1-c6烷基；其中c1-c6取代烷基，其取代基任意地选自卤素、氨基、氰基、羟基或c3-c7环烷基；

48、b表示o、nh、s或ch2；

49、w表示5-7元的饱和环烷基，其中5-7元的饱和环烷基任选具有一个或多个取代基，取代基选自：卤素、氨基、羟基、卤代烷基、c1-c6烷基或c1-c6烷氧基；其中c1-c6烷基或c1-c6烷氧基，各自任意地被选自:卤素、氨基、氰基或羟基的取代基所取代。

50、在一方面，本发明涉及通式(i)的化合物或立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物、或互变异构体，其具有式(ia)

51、

52、其中，

53、x1表示o或nr8，r8选自h、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、氰基、c3-c7环烷基、4-7元杂环烷基、芳基或杂芳基；c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、c3-c7环烷基、4-7元杂环烷基、芳基或杂芳基，进一步地被选自:烷基、卤素、氨基、氰基或羟基的取代基所取代；

54、x2、x3、x4或x5各自独立地选自n或cr9，r9选自h、卤素、氰基、氨基、羟基、卤代烷基、卤代烷氧基、c3-c7环烷基、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、sf5、3-7元环烷基、3-7元杂环烷基或3-7元取代杂环烷基；其中3-7元取代杂环烷基,其取代基选自c1-c6烷基、c1-c6烷氧基或卤素；其中3-7元杂环烷基或3-7元取代杂环烷基，其具有一个或多个杂原子，其杂原子任意地选自n、o或s；

55、r1、r2、r3或r4各自独立地选自h、卤素、氨基、羟基、氰基、卤代烷基、卤代烷氧基、c3-c7环烷基、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、c2-c7烯基、c2-c7炔基、5-6元杂芳基、5-6元取代杂芳基、c1-c6取代烷基或4-7元杂环烷基；其中5-6元杂芳基、5-6元取代杂芳基、4-7元杂环烷基，其具有一个或多个杂原子，其中杂原子任意地选自n、o或s；其中5-6元取代杂芳基，其取代基任意地选自卤素、氨基、羟基或c1-c6烷基；其中c1-c6取代烷基，其取代基任意地选自卤素、氨基、氰基、羟基或c3-c7环烷基；

56、r5或r6各自独立选自h、c1-c3烷基、卤素，或作为选择r5与r6与其所连接的碳原子一起任选地形成3元到5元环烷基或4元到6元杂环烷基；其中3元到5元环烷基或4元到6元杂环烷基，可进一步被c1-c6烷基、c1-c6烷氧基或卤素取代；c1-c6烷基或c1-c6烷氧基，进一步地被选自:卤素、氨基、氰基或羟基的取代基所取代；4元到6元杂环烷基，其杂原子选自n、o或s；

57、r7选自h、c1-c6烷基、c3-c7环烷基、c1-c6烷氧基、4-7元杂环烷基、芳基或杂芳基；其中c1-c6烷基、c3-c7环烷基、c1-c6烷氧基、4-7元杂环烷基、芳基或杂芳基，进一步地被选自:卤素、氨基、氰基或羟基的取代基所取代；

58、b表示o、nh、s或ch2；

59、z表示卤素、氨基、羟基、卤代烷基、c1-c6烷基或c1-c6烷氧基；c1-c6烷基或c1-c6烷氧基，各自任意地被选自:卤素、氨基、氰基或羟基的取代基所取代；

60、m是0、1、2或3；

61、n是0、1或2。

62、在一方面，本发明涉及通式(i)的化合物或立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物、或互变异构体，其中q为取代或非取代苯基、取代或非取代的6元杂芳基；其取代苯基或取代的6元杂芳基，其取代基各自任意选自卤素、氰基、氨基、羟基、卤代烷基、卤代烷氧基、c3-c7环烷基、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、-(cr5r6)mso2ra、sf5、3-7元环烷基、3-7元杂环烷基或3-7元取代杂环烷基；其中3-7元取代杂环烷基,其取代基选自c1-c6烷基、c1-c6烷氧基或卤素；ra选自h、c1-c6烷基、c3-c7环烷基、c1-c6烷氧基、4-7元杂环烷基、芳基或杂芳基；rb选自h、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、氰基、c3-c7环烷基、4-7元杂环烷基、芳基或杂芳基；r5或r6选自c1-c3烷基、卤素，或作为选择r5与r6与其所连接的碳原子一起任选地形成3元到5元环烷基或4元到6元杂环烷基；其中3元到5元环烷基或4元到6元杂环烷基，可进一步被c1-c6烷基、c1-c6烷氧基或卤素取代；c1-c6烷基、c3-c7环烷基、c1-c6烷氧基、4-7元杂环烷基、芳基或杂芳基，进一步地被选自:卤素、氨基、氰基或羟基的取代基所取代；其中取代或非取代的6元杂芳基、3-7元杂环烷基、3-7元取代杂环烷基或4-7元杂环烷基、杂芳基或4元到6元杂环烷基，其具有一个或多个杂原子，其杂原子任意地选自n、o或s；m是0、1、2或3。

63、在一方面，本发明涉及通式(i)的化合物或立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物、或互变异构体，其中q为6元杂芳基，其具有以下取代或非取代的结构：

64、

65、其取代基任意地选自卤素、氰基、氨基、羟基、卤代烷基、卤代烷氧基、c3-c7环烷基、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、-(cr5r6)mso2ra、sf5、3-7元环烷基或3-7元杂环烷基；其中3-7元杂环烷基，其具有一个或多个杂原子，其中杂原子任意地选自n、o或s；ra选自h、c1-c6烷基、c3-c7环烷基、c1-c6烷氧基、4-7元杂环烷基、芳基或杂芳基；rb选自h、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、氰基、c3-c7环烷基、4-7元杂环烷基、芳基或杂芳基；r5或r6选自c1-c3烷基、卤素，或作为选择r5与r6与其所连接的碳原子一起任选地形成3元到5元环烷基或4元到6元杂环烷基；其中3元到5元环烷基或4元到6元杂环烷基，可进一步被c1-c6烷基、c1-c6烷氧基或卤素取代；c1-c6烷基、c3-c7环烷基、c1-c6烷氧基、4-7元杂环烷基、芳基或杂芳基，进一步地被选自:卤素、氨基、氰基或羟基的取代基所取代；4-7元杂环烷基、杂芳基或4元到6元杂环烷基，其具有一个或多个杂原子，其杂原子任意地选自n、o或s；m是0、1、2或3。

66、在另一方面，本发明涉及通式(ia)化合物或立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物、或互变异构体，x2、x3、x4或x5各自独立地为cr9，其中r9选自h、卤素、氰基、氨基、羟基、卤代烷基、卤代烷氧基、c3-c7环烷基、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、sf5、3-7元环烷基、3-7元杂环烷基或3-7元取代杂环烷基；其中3-7元取代杂环烷基，其取代基选自c1-c6烷基、c1-c6烷氧基或卤素；其中3-7元杂环烷基或3-7元取代杂环烷基，其具有一个或多个杂原子，其杂原子任意地选自n、o或s；或者x2、x3、x4、x5其中一个为n，其余为cr9，其中r9选自h、卤素、氰基、氨基、羟基、卤代烷基、卤代烷氧基、c3-c7环烷基、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、sf5、3-7元环烷基、3-7元杂环烷基或3-7元取代杂环烷基；其中3-7元取代杂环烷基，其取代基选自c1-c6烷基、c1-c6烷氧基或卤素；其中3-7元杂环烷基或3-7元取代杂环烷基，其具有一个或多个杂原子，其杂原子任意地选自n、o或s；作为优选r9选自h、f、cl、br、ch3、och3、

67、在另一方面，本发明涉及的通式(i)的化合物或立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物、或互变异构体，r1、r2、r3或r4各自独立地选自h、卤素、氰基、氨基、羟基、卤代烷基、c3-c7环烷基、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、c2-c7烯基、c2-c7炔基、5-6元杂芳基、5-6元取代杂芳基、c1-c6取代烷基或4-7元杂环烷基；其中5-6元杂芳基、5-6元取代杂芳基或4-7元杂环烷基，其具有一个或多个杂原子，其杂原子任意地选自n、o或s；其中5-6元取代杂芳基，其取代基任意地选自卤素、氨基、羟基或c1-c6烷基；其中c1-c6取代烷基，其取代基任意地选自卤素、氨基、氰基、羟基或c3-c7环烷基。

68、在另一方面，本发明涉及的通式(i)的化合物或立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物、或互变异构体，r1选自h、卤素、氰基、氨基、羟基、卤代烷基、c3-c7环烷基、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、c2-c7烯基、c2-c7炔基、c1-c6取代烷基或6元杂芳基；其中c1-c6取代烷基，其取代基任意地选自卤素、氨基、氰基、羟基或c3-c7环烷基；其中6元杂芳基，选自以下取代或非取代的结构：

69、

70、其中6元杂芳基取代基任意的选自ch3、c2h6。

71、在另一方面，本发明涉及通式(i)的化合物或立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物、或互变异构体，r1选自h、f、cl、br、cf3、cn、ch3、och3、环丙基、ch2cn或

72、在另一方面，本发明涉及通式(ia)的化合物或立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物、或互变异构体，z为4-羟基，n是1。

73、在另一方面，本发明涉及通式(i)或(ia)的化合物或立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物、或互变异构体，m是1。

74、在其他方面，本发明涉及一种药物组合物，其包含通式(i)或(ia)的化合物或立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物、或互变异构体，以及药物可接受的辅料。

75、在其他面，本发明涉及通式(i)或(ia)的化合物或立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物、或互变异构体，或药物组合物，其在制备cdk9和/或tnik介导疾病中的用途。

76、在其他方面，本发明涉及通式(i)或(ia)的化合物或立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物、或互变异构体、或药物组合物，其中cdk9和/或tnik介导疾病为过度增生性疾病。

77、在其他方面，本发明涉及通式(i)或(ia)的化合物或立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物、或互变异构体、或药物组合物，其中cdk9和/或tnik介导疾病为癌症，进一步地为实体瘤和/或血液瘤。

78、在另一方面，本发明涉及所述的通式(i)或(ia)的化合物或立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物、或互变异构体、或药物组合物，其中cdk9和/或tnik介导的癌症可选自乳腺癌、卵巢癌、肺癌、胃癌、胰腺癌、结直肠癌、非小细胞肺癌、前列腺癌、甲状腺癌、肝癌、急性髓细胞白血病、多发性骨髓瘤、慢性淋巴细胞性白血病、弥漫性大b细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤或神经细胞瘤等。

79、此外，本发明也可以通过以下技术方案来实现：

80、一方面，本发明涉及通式(i)的化合物或立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物、或互变异构体：

81、

82、其中，

83、q选自5-6元芳基、5-6元取代芳基、5-6元杂芳基或5-6元取代杂芳基；

84、5-6元取代芳基或5-6元取代杂芳基各自任选地具有一个或多个取代基，其中取代基任意地选自卤素、氰基、氨基、羟基、卤代烷基、卤代烷氧基、c3-c7环烷基、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、-(cr5r6)mso2ra、sf5、3-7元环烷基、3-7元杂环烷基或3-7元取代杂环烷基；其中3-7元取代杂环烷基，其取代基选自c1-c6烷基、c1-c6烷氧基或卤素；其中ra选自h、c1-c6烷基、c3-c7环烷基、c1-c6烷氧基、4-7元杂环烷基、芳基或杂芳基；其中rb选自h、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、氰基、c3-c7环烷基、4-7元杂环烷基、芳基或杂芳基；其中r5或r6选自h、c1-c3烷基、卤素，或作为选择r5与r6与其所连接的碳原子一起任选地形成3元到5元环烷基或4元到6元杂环烷基；其中3元到5元环烷基、4元到6元杂环烷基，可进一步被c1-c6烷基、c1-c6烷氧基或卤素取代；其中c1-c6烷基、c3-c7环烷基、c1-c6烷氧基、4-7元杂环烷基、芳基或杂芳基，进一步地被选自:烷基、卤素、氨基、氰基或羟基的取代基所取代；

85、5-6元杂芳基、5-6元取代杂芳基、4-7元杂环烷基、杂芳基、4元到6元杂环烷基或3-7元杂环烷基或3-7元取代杂环烷基，其具有一个或多个杂原子，所述杂原子任意地选自n、o或s；

86、m是0、1、2或3；

87、r1、r2、r3或r4各自独立地选自h、卤素、氨基、羟基、氰基、卤代烷基、卤代烷氧基、c3-c7环烷基、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、c2-c7烯基、c2-c7炔基、5-6元杂芳基、5-6元取代杂芳基、c1-c6取代烷基、4-7元杂环烷基；其中5-6元取代杂芳基，其取代基任意地选自卤素、氨基、羟基或c1-c6烷基；c1-c6取代烷基，其取代基任意地选自卤素、氨基、氰基、羟基或c3-c7环烷基；

88、b表示o、nh、s或ch2；

89、w表示5-7元的饱和环烷基，其中5-7元的饱和环烷基任选具有一个或多个取代基，其取代基选自：h、卤素、氨基、羟基、乙酰氨基、卤代烷基、c1-c6烷基或c1-c6烷氧基；其中c1-c6烷基或c1-c6烷氧基，各自任意地被选自:卤素、氨基、氰基或羟基的取代基所取代。

90、一方面，本发明提供通式(i)的化合物或立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物、或互变异构体，其具有式(ia)

91、

92、其中，

93、x1表示o或nr8，r8选自h、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、氰基、c3-c7环烷基、4-7元杂环烷基、芳基或杂芳基；其中c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、c3-c7环烷基、4-7元杂环烷基、芳基或杂芳基，进一步地被选自:烷基、卤素、氨基、氰基或羟基的取代基所取代；

94、x2、x3、x4或x5各自独立地选自n或cr9，r9选自h、卤素、氰基、氨基、羟基、卤代烷基、卤代烷氧基、c3-c7环烷基、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、sf5、3-7元环烷基、3-7元杂环烷基或3-7元取代杂环烷基；3-7元取代杂环烷基,其取代基选自c1-c6烷基、c1-c6烷氧基或卤素；3-7元杂环烷基或3-7元取代杂环烷基，其具有一个或多个杂原子，其杂原子任意地选自n、o或s；

95、r1、r2、r3或r4各自独立地选自h、卤素、氨基、羟基、氰基、卤代烷基、卤代烷氧基、c3-c7环烷基、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、c2-c7烯基或c2-c7炔基、5-6元杂芳基、5-6元取代杂芳基、c1-c6取代烷基或4-7元杂环烷基；其中5-6元杂芳基、5-6元取代杂芳基、4-7元杂环烷基，其具有一个或多个杂原子，其杂原子任意地选自n、o或s；其中5-6元取代杂芳基，其取代基任意地选自卤素、氨基、羟基或c1-c6烷基；c1-c6取代烷基，其取代基任意地选自卤素、氨基、氰基、羟基或c3-c7环烷基；

96、r5或r6各自独立选自h、c1-c3烷基、卤素，或作为选择r5与r6与其所连接的碳原子一起任选地形成3元到5元环烷基或4元到6元杂环烷基；其中3元到5元环烷基或4元到6元杂环烷基，可进一步被c1-c6烷基、c1-c6烷氧基或卤素取代；c1-c6烷基或c1-c6烷氧基，进一步地被选自:卤素、氨基、氰基或羟基的取代基所取代；4元到6元杂环烷基，其杂原子选自n、o或s；

97、r7选自h、c1-c6烷基、c3-c7环烷基、c1-c6烷氧基、4-7元杂环烷基、芳基或杂芳基；c1-c6烷基、c3-c7环烷基、c1-c6烷氧基、4-7元杂环烷基、芳基或杂芳基，进一步地被选自:卤素、氨基、氰基或羟基的取代基所取代；

98、b表示o、nh、s或ch2；

99、z表示h、卤素、氨基、羟基、乙酰氨基、卤代烷基、c1-c6烷基或c1-c6烷氧基；其中c1-c6烷基或c1-c6烷氧基，各自任意地被选自:卤素、氨基、氰基或羟基的取代基所取代；

100、r是0、1、2或3；

101、m是0、1、2或3；

102、n是0、1或2。

103、一方面，本发明提供通式(i)的化合物或立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物、或互变异构体，其中q为取代或非取代苯基、取代或非取代的6元杂芳基；取代苯基或取代的6元杂芳基，其取代基各自任意选自卤素、氰基、氨基、羟基、卤代烷基、卤代烷氧基、c3-c7环烷基、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、-(cr5r6)mso2ra、sf5、3-7元环烷基、3-7元杂环烷基或3-7元取代杂环烷基；其中3-7元取代杂环烷基，其取代基选自c1-c6烷基、c1-c6烷氧基或卤素；ra选自h、c1-c6烷基、c3-c7环烷基、c1-c6烷氧基、4-7元杂环烷基、芳基或杂芳基；rb选自h、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、氰基、c3-c7环烷基、4-7元杂环烷基、芳基或杂芳基；r5或r6选自h、c1-c3烷基、卤素，或作为选择r5与r6与其所连接的碳原子一起任选地形成3元到5元环烷基或4元到6元杂环烷基；3元到5元环烷基或4元到6元杂环烷基，可进一步被c1-c6烷基、c1-c6烷氧基或卤素取代；c1-c6烷基、c3-c7环烷基、c1-c6烷氧基、4-7元杂环烷基、芳基或杂芳基，进一步地被选自:卤素、氨基、氰基或羟基的取代基所取代；其中取代或非取代的6元杂芳基、3-7元杂环烷基、3-7元取代杂环烷基或4-7元杂环烷基、杂芳基或4元到6元杂环烷基，其具有一个或多个杂原子，其杂原子任意地选自n、o或s；其中m是0、1、2或3。

104、一方面，本发明提供通式(i)的化合物或立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物、或互变异构体，其中q为6元杂芳基，其具有以下取代或非取代的结构：

105、

106、其取代基任意地选自卤素、氰基、氨基、羟基、卤代烷基、卤代烷氧基、c3-c7环烷基、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、-(cr5r6)mso2ra、sf5、3-7元环烷基、3-7元杂环烷基；其中3-7元杂环烷基，其具有一个或多个杂原子，其杂原子任意地选自n、o或s；ra选自h、c1-c6烷基、c3-c7环烷基、c1-c6烷氧基、4-7元杂环烷基、芳基或杂芳基；rb选自h、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、氰基、c3-c7环烷基、4-7元杂环烷基、芳基或杂芳基；r5或r6选自h、c1-c3烷基、卤素，或作为选择r5与r6与其所连接的碳原子一起任选地形成3元到5元环烷基或4元到6元杂环烷基；其中3元到5元环烷基或4元到6元杂环烷基，可进一步被c1-c6烷基、c1-c6烷氧基或卤素取代；c1-c6烷基、c3-c7环烷基、c1-c6烷氧基、4-7元杂环烷基、芳基或杂芳基，进一步地被选自:卤素、氨基、氰基或羟基的取代基所取代；4-7元杂环烷基、杂芳基或4元到6元杂环烷基，其具有一个或多个杂原子，其杂原子任意地选自n、o或s；m是0、1、2或3。

107、一方面，本发明提供通式(i)的化合物或立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物、或互变异构体，x2、x3、x4或x5各自独立地为cr9，其中r9选自h、卤素、氰基、氨基、羟基、卤代烷基、卤代烷氧基、c3-c7环烷基、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、sf5、3-7元环烷基、3-7元杂环烷基或3-7元取代杂环烷基；3-7元取代杂环烷基，其取代基选自c1-c6烷基、c1-c6烷氧基或卤素；3-7元杂环烷基或3-7元取代杂环烷基，其具有一个或多个杂原子，杂原子任意地选自n、o或s；或者x2、x3、x4、x5其中一个为n，其余为cr9，其中r9选自h、卤素、氰基、氨基、羟基、卤代烷基、卤代烷氧基、c3-c7环烷基、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、sf5、3-7元环烷基、3-7元杂环烷基或3-7元取代杂环烷基；3-7元取代杂环烷基，其取代基选自c1-c6烷基、c1-c6烷氧基或卤素；3-7元杂环烷基或3-7元取代杂环烷基，其具有一个或多个杂原子，杂原子任意地选自n、o或s；作为优选r9选自h、f、cl、br、ch3、och3、

108、一方面，本发明提供通式(i)的化合物或立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物、或互变异构体，r1、r2、r3或r4各自独立地选自h、卤素、氰基、氨基、羟基、卤代烷基、c3-c7环烷基、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、c2-c7烯基、c2-c7炔基、5-6元杂芳基、5-6元取代杂芳基、c1-c6取代烷基或4-7元杂环烷基；5-6元杂芳基、5-6元取代杂芳基或4-7元杂环烷基，其具有一个或多个杂原子，其杂原子任意地选自n、o或s；5-6元取代杂芳基，其取代基任意地选自卤素、氨基、羟基或c1-c6烷基；c1-c6取代烷基，其取代基任意地选自卤素、氨基、氰基、羟基或c3-c7环烷基。

109、一方面，本发明提供通式(i)的化合物或立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物、或互变异构体，r1选自h、卤素、氰基、氨基、羟基、卤代烷基、c3-c7环烷基、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、c2-c7烯基、c2-c7炔基、c1-c6取代烷基或6元杂芳基；c1-c6取代烷基，其取代基任意地选自卤素、氨基、氰基、羟基或c3-c7环烷基；6元杂芳基，选自以下取代或非取代的结构：

110、

111、其中6元杂芳基取代基任意的选自ch3、c2h6。

112、一方面，本发明提供通式(i)的化合物或立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物、或互变异构体，r1选自h、f、cl、br、cf3、cn、ch3、och3、环丙基、ch2cn或

113、一方面，本发明提供通式(i)的化合物或立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物、或互变异构体，z可任意选自h、乙酰氨基、甲基或4-羟基；n是1；r是0、1或2。

114、一方面，本发明提供涉及通式(i)的化合物或立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物、或互变异构体，m是1。

115、在另一方面，本发明提供一种药物组合物，其包含通式(i)的化合物或立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物、或互变异构体，以及药物可接受的辅料。

116、在另一方面，本发明提供通式(i)的化合物或立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物、或互变异构体，或药物组合物，其在制备cdk9和/或tnik介导疾病中的用途。

117、在另一方面，本发明提供通式(i)的化合物或立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物、或互变异构体、或药物组合物，其中cdk9和/或tnik介导疾病为过度增生性疾病。

118、在另一方面，本发明提供通式(i)的化合物或立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物、或互变异构体、或药物组合物，其中cdk9和/或tnik介导疾病为癌症，进一步地为实体瘤和/或血液瘤。

119、在另一方面，本发明提供通式(i)的化合物或立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物、或互变异构体、或药物组合物，其中cdk9和/或tnik介导的癌症可选自乳腺癌、卵巢癌、肺癌、胃癌、胰腺癌、结直肠癌、非小细胞肺癌、前列腺癌、甲状腺癌、肝癌、急性髓细胞白血病、多发性骨髓瘤、慢性淋巴细胞性白血病、弥漫性大b细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤或神经细胞瘤。

120、具体实施方式

121、在进一步描述本发明之前，应了解本发明并不限于所述的具体实施例，本文所使用的术语仅出于描述具体实施例的目的，并非对其加以限制，此外本发明的范围仅受限于所附权利要求书和说明书。除非另外定义，否则本文所用的所有技术和科学术语具有与本公开所属领域的所属领域的一般技术人员通常所理解相同的含义。

122、化学定义

123、“烷基”是指脂肪族烃基团，指饱和烃基。烷基部分可以是直链烷基，亦可以是支链烷基。例如，c1-c6烷基、c1-c4烷基或c1-c3烷基。c1-c6烷基指具有1至6个碳原子的烷基，例如具有1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子、4个碳原子、5个碳原子、6个碳原子的烷基。烷基的实例包括(但不限于)甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、叔戊基、己基、异己基，以及和本文根据熟悉此项技术者和本文提供的教示将视为与前述实例中的任一者等效的基团。所述烷基可以是非取代的或被一个或多个取代基所取代，所述取代基包括但不限于烷基、烷氧基、氰基、氨基、羟基、羰基、羧基、芳基、杂芳基、胺基、卤素、磺酰基、亚磺酰基、膦酰基等。

124、术语中“环”是指任意的共价封闭结构，包括例如碳环(例如芳基或环烷基)、杂环(例如杂芳基或杂环烷基)、芳香基(如芳基或杂芳基)、非芳香基(如环烷基或杂环烷基)。环可以是任选取代的，可以是单环或多环。典型的多环一般包括二环、三环。本技术的环通常具有1-20个环原子，例如1个环原子、2个环原子、3个环原子、4个环原子、5个环原子、6个环原子、7个环原子、8个环原子、9个环原子、10个环原子、11个环原子、12个环原子、13个环原子、14个环原子、15个环原子、16个环原子、17个环原子、18个环原子、19个环原子或20个环原子。

125、术语中“元”是表示构成环的骨架原子的个数。典型的5元环包括例如环戊基、吡咯、咪唑、噻唑、呋喃和噻吩等；典型的6元环包括例如环己基、吡啶、吡喃、吡嗪、噻喃、哒嗪、嘧啶、苯等。其中，骨架原子中含有杂原子的环，即为杂环；含有杂原子的芳香基为杂芳基；含有杂原子的非芳香性基团为杂环烷基。

126、术语中“杂原子”是指除了碳或氢以外的原子。本技术的杂环中的一个或多个杂原子可独立地选自o、s、n、si和p，但不限于此。

127、“4-羟基”表示羟基处于该基团的4号位置或对位位置。

128、术语中“卤素”是指氟、氯、溴或碘。

129、术语中“氰基”是指-cn。

130、术语中“羟基”是指-oh。

131、术语中“氨基”是指-nh2。

132、术语中“卤代烷基”是指烷基中至少一个氢被卤素原子置换，例如cf3、(ch2)f、chf2、ch2br、ch2cf3和ch2ch2f。

133、术语中“卤代烷氧基”是指烷氧基中至少一个氢被卤素原子置换，例如ch3och2f。

134、术语中“环烷基”是指饱和或部分不饱和(包含一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子体系)的包含1-3个环的环状烃取代基，其包括单环烷基、双环烷基以及三环烷基，其包含3-20个可形成环的碳原子，优选3-10个碳原子(即3-10元环烷基，也可称为c3-c10环烷基)，例如3至8个，3至7个，3至6个，5至6个碳原子。优选地，环烷基选自由以下环得到的单价环烷基：

135、

136、更优选，环烷基选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基。

137、“杂环烷基”和“环杂烷基”可互换使用，指饱和的非芳香性的含一个或多个(例如，1个、2个、3个或4个)杂原子的单环、稠合、桥环和螺环，其中所述杂原子可为n、o或s。杂环烷基可为3元至10元(例如，3元、4元、5元、6元、7元、8元、9元、10元，即包含3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个或10个环原子)的单环或双环或三环基团。环结构可任选地在碳或硫环成员上含有至多两个氧代基。

138、典型的杂环烷基包括但不限于由以下环得到的单价基团：

139、

140、这些杂环烷基也可用通常理解的结构式方式表示，例如

141、

142、优选饱和的非芳香性的含一个或多个杂原子的单环结构。

143、术语中的“芳基”指具有共轭的π电子体系的具有6至14个碳原子(6至14元)的单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，说明性芳基包括但不限于苯基、萘基和蒽基等。优选为苯基。

144、术语“杂芳基”指包含1至4个(例如1、2、3或4个)杂原子、5至14个环原子(例如5、6、7、8、9、10、11、12、13、14个)的杂芳族体系，其中杂原子选自o、s或n。杂芳基的说明性实例包含以下呈适当键结部分形式的实体：

145、

146、杂芳基优选为5至10元，含1至3个杂原子；优选为5元或6元，含1至3个杂原子；更优选6元杂芳基，例如吡啶基、嘧啶基、吡嗪基等。

147、术语“烯基”是指含有2到12个碳原子且具有一或多个双键的直链、具支链或环状烃基。如c2-c7烯基，是指含有2-7个碳原子，可以是2个碳原子的乙烯基，三个碳原子的烯丙基等。其中烯基可以是端烯或非端烯结构，可以未经取代，或如烷基所述或如本文提供的各种实施例中所述经取代。此术语中包括顺式和反式异构体和其混合物。

148、术语“炔基”指在链中具有2到12个碳原子且具有一或多个三键的直链或具支链烃基。炔基可未经取代，或如针对烷基所述或如本文提供的各种实施例中所述经取代。

149、化合物结构中“*”表示该处原子具有手性中心；化合物结构中如结构表示含有该结构的化合物可以以r或s的任一构型存在。

150、“取代”指基团中的一个或多个氢原子，优选为最多5个(例如1、2、3、4、5个)，更优选为1～3个氢原子可彼此独立地被相应数目的取代基所取代。不言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学位置，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。

151、“任意地”意味着随后描述的事件或情况可能但未必发生，且所述描述包含事件或情况发生的情况及其未发生的情况。举例来说，“其中c1-c6烷基、5-6元芳基、5-6元杂芳基中的各氢原子任选地独立地经c1-c6烷基取代”意味着烷基可能但未必通过置换各烷基的氢原子而存在于c1-c6烷基、5-6元芳基、5-6元杂芳基中的任一者上。

152、“独立地”意味着随后描述的事件或情况应相对于其它类似事件或环境就其自身进行理解。举例来说，“各自独立地”意味着基团上氢原子的各情况可经另一基团取代，其中置换各氢原子的基团可相同或不同。或举例来说，如果存在多个基团，其均可选自可能性组，那么使用“独立地”意味着各基团可独立于任何其它基团而选自可能性组，且所述情况中所选的基团可相同或不同。

153、本发明所述的“立体异构体”是指当本发明的化合物含有一个或者多个不对称中心时，其可作为外消旋体和外消旋混合物、单一对映异构体、非对映异构体混合物和单一非对映异构体的形式存在。本发明的化合物可具有不对称中心，并由此导致存在两个光学异构体。本发明的范围包括所有可能的光学异构体和他们的混合物。本发明的化合物若含有烯烃双键，则除非特别说明，本发明的范围包括顺式异构体和反式异构体。本发明的化合物可以以互变异构体(官能团异构体的一种)形式存在，其通过一个或多个双键位移具有不同的氢的连接点，例如，酮和他的烯醇形式是酮-烯醇互变异构体。各互变异构体及其混合物都在本发明的范围内。所有化合物的对映异构体。非对映异构体、外消旋体、内消旋体、顺反异构体、互变异构体、几何异构体、差向异构体及其混合物等均在本发明的范围内。

154、术语“本发明的化合物”意欲涵盖如本文所定义的通式(i)的化合物或其任一优选或具体的实施方案(包括式(ia)化合物及实施例化合物)、它们的立体异构体、药学上可接受的盐、互变异构体或溶剂合物。

155、术语“药学上可接受的”意指由各个国家的相应机构批准的或可由其批准，或列于用于动物且更具体地人类的一般公认药典中，或当向动物例如人类适量施用时不会产生不利、过敏或其它不良反应的分子实体和组合物。具体地，此类盐无毒，可为无机酸加成盐或有机酸加成盐及碱加成盐。

156、本发明所述的“药物组合物”，指包含一种或多种式(i)、式(ia)化合物或者其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物，以及在本领域中通常接受的用于将生物活性化合物输送至有机体(例如人)的载体或赋形剂的组合物。

157、本发明的药物组合物可以通过本领域技术人员已知的技术来配制，如在remington’spharmaceutical sciences第20版中公开的技术。本发明的药物组合物，可以通过将本发明化合物或其药学上可接受的盐与一种或多种药学可接受的赋形剂混合来制备。制备可进一步包括将一种或多种其它活性成分与本发明化合物和一种或多种药学可接受的辅料的步骤。

158、本发明中药学上可接受的辅料的选择取决于多种因素，例如给药方式和所提供的组合物形式。合适的药学上可接受的赋形剂是本领域技术人员熟知且描述于例如ansel,howard c.,等，ansel’s pharmaceutical dosage forms and drug deliverysystems.philadelphia lippincott,williams&wikins，2004中，其实例如佐剂、稀释剂(例如葡萄糖、乳糖或甘露醇)、载体、ph调节剂、缓冲剂、甜味剂、填充剂、稳定剂、表面活性剂、润湿剂、润滑剂、乳化剂、悬浮剂、防腐剂、抗氧化剂、遮光剂、助流剂、加工助剂、着色剂、加香剂、调味剂、稀释剂、粘合剂以及其它已知添加剂。

159、本发明的药物组合物可以以标准方式施用。例如，合适的施用方式包括口服、静脉内、直肠、胃肠外、局部、经皮、眼、鼻、颊或肺(吸入)给药；其中胃肠外输注包括肌肉、静脉内、动脉内、腹膜内或皮下施用。为了这些目的，本发明的化合物可以通过本领域已知的方法配置成片剂、胶囊、糖浆、粉末、颗粒、水性或油性溶液或悬浮液，(脂质)乳剂、可分散粉末、栓剂、软膏、乳膏、滴剂、气溶胶、干粉针剂和无菌可注射水性或油性溶液或悬浮液形式。本发明的化合物或其药学上可接受的盐，可根据本领域中已知用于制备各种剂型的常规方法调配成于适合医药溶剂或载剂中的溶液、乳液、悬浮液或分散液，或与药学上可接受地赋性剂一起调配成医药上可接受的常用剂型。

160、本发明化合物的预防或治疗剂量的大小将根据一系列因素而变化，包括所治疗的个体、病症或病况的严重性、给药的速率、化合物的处置及处方医师的判断。一般而言，有效剂量在每日每kg体重约0.0001至约5000mg，例如约0.01至约1000mg/kg/日(单次或分次给药)。对70kg的人而言，这会合计为约0.007mg/日至约7000mg/日，例如约0.7mg/日至约1500mg/日。根据给药模式，本发明化合物在药物组合物中的含量或用量可以是约0.01mg至约1000mg，适合地是0.1-500mg，优选0.5-300mg，更优选1-150mg，特别优选1-50mg，例如1.5mg、2mg、4mg、10mg、25mg等；相应地，本发明的药物组合物将包含0.05至99％w/w(重量百分比)，例如0.05至80％w/w，例如0.10至70％w/w，例如0.10至50％w/w的本发明化合物，所有重量百分比均基于总组合物。应当理解，可能有必要在某些情况下使用超出这些限制的剂量。

161、应当理解，本发明的化合物结构、基团等符合化学价键规则。某些基团或结构在书写时，省略了其连接键。例如，有些情况下，记载了式(ia)中x2/x3/x4/x5选自n，基于通式结构可知x2/x3/x4/x5为＝n-。另外，本发明中取代基如＝nrb，基于通式结构可知nrb为＝n-rb。其它基团也可类似地理解和解释。

162、本发明还包括与本文中记载的那些相同的，但一个或多个原子被原子量或质量数不同于自然中通常发现的原子量或质量数的原子置换的同位素标记的本公开化合物。可结合到本公开化合物的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、碘和氯的同位素，诸如分别为2h、3h、11c、13c、14c、13n、15n、15o、17o、18o、31p、32p、35s、18f、123i、125i和36cl等。

163、某些同位素标记的本公开化合物(例如用3h及14c标记的那些)可用于化合物和/或底物组织分布分析中。氚化(即3h)和碳-14(即14c)同位素对于由于它们易于制备和可检测性是尤其优选的。正电子发射同位素，诸如15o、13n、11c和18f可用于正电子发射断层扫描(pet)研究以测定底物占有率。通常可以通过同位素标记试剂取代未经同位素标记的试剂来制备同位素标记的本公开化合物。

164、此外，用较重同位素(诸如氘(即2h))取代可以提供某些由更高的代谢稳定性产生的治疗优点(例如增加的体内半衰期或降低的剂量需求)，并且因此在某些情形下可能是优选的，其中氘取代可以是部分或完全的，部分氘取代是指至少一个氢被至少一个氘取代。

165、显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其他多种形式的修改、替换或变更。

166、发明的有益效果

167、本发明提供了一类具有通式(i)结构特征的化合物或立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物、或互变异构体，经研究发现，该类结构可有效抑制cdk9介导和/或tnik介导的疾病,从而预防或治疗cdk9和/或tnik介导的相关疾病。