催化三碳糖制备D-乳酸酯的方法

本发明属于乳酸酯制备，具体涉及催化三碳糖制备d-乳酸酯的方法。

背景技术：

1、d-乳酸酯是合成农药、医药和诸多手性高值精细化学品的重要中间体，具有广泛的工业用途。d-乳酸酯目前主要通过硫酸催化手性d-乳酸和醇的酯化反应进行生产，存在原料成本高、腐蚀设备、酸性废水多等弊端。以廉价易得的糖、淀粉、纤维素甚至半纤维素为原料，采用基因组改造的微生物进行发酵，能够高对映选择性地获得d-乳酸酯，但发酵法工序繁琐、分离纯化成本高、难以连续化规模生产。

2、不同于微生物发酵，以非手性物质为原料制备乳酸酯的化学法主要集中在三碳糖和其他碳水化合物的催化转化，但这类反应不具有d-乳酸甲酯的对映选择性，目前也尚未有获得单一乳酸酯对映体的报道。例如，在反应温度为90℃时，sncl2或sncl4催化1,3-二羟基丙酮(dha)和甲醇制备乳酸甲酯的收率分别为89％和82％，但产物不具有d-乳酸甲酯的对映选择性。又如，以dha、甘油醛和丙酮醛等三碳糖为原料，sn-β分子筛、含sn的钛硅分子筛等固体lewis酸也能够催化上述三碳糖与小分子醇发生反应生成乳酸酯，但产物同样为d-乳酸酯和l-乳酸酯的外消旋混合物。再如，以葡萄糖、果糖等含碳数较高的碳水化合物为原料，化学催化法制备乳酸酯涉及分子内碳碳键的断裂，通常需要140℃及以上的高温，所得产物均为外消旋的乳酸酯。

3、综上所述，以现有的非手性物质为原料制备乳酸酯的化学方法，难以解决产品对映选择性的问题，无法直接用于d-乳酸酯的工业化生产。

技术实现思路

1、为改善上述问题，本发明提供一种d-乳酸酯的制备方法，其中所述制备方法包括：在锡的无机酸盐的存在下，使三碳糖和c1～c3醇反应，得到d-乳酸酯。

2、根据本发明的实施方案，所述制备方法为催化三碳糖制备d-乳酸酯的方法。

3、根据本发明的实施方案，所述三碳糖为具有3个碳原子的糖类化合物，例如可以选自1,3-二羟基丙酮、甘油醛和丙酮醛中的一种、两种或更多种。

4、根据本发明的实施方案，所述c1～c3醇可以选自甲醇、乙醇、正丙醇和异丙醇中的一种、两种或多种。优选地，所述c1～c3醇选自甲醇。

5、根据本发明的实施方案，所述锡的无机酸盐为锡的阳离子与无机酸根形成的离子化合物。其中，对于所述锡的阳离子的价态没有特别限制，只要其与无机酸根的摩尔比符合电荷平衡即可。例如，锡的阳离子可以为二价或四价。

6、例如，所述锡的无机酸盐选自锡的卤化物、锡的硫酸盐和锡的磷酸盐中的一种、两种或更多种。优选地，所述锡的无机酸盐选自锡的卤化物和锡的磷酸盐中的一种、两种或更多种。

7、本领域技术人员应当理解，锡的卤化物又可称为锡的氢卤酸盐，如锡的氢氟酸盐、锡的盐酸盐、氢溴酸盐或氢碘酸盐，它们也可被称为锡的氟化物、锡的氯化物、锡的溴化物或锡的碘化物。例如，所述锡的卤化物可以选自snf2、sncl2、sncl4、snbr2、sni2中的一种、两种或更多种。

8、根据本发明示例性的实施方案，所述锡的硫酸盐选自snso4。

9、根据本发明示例性的实施方案，所述锡的磷酸盐选自sn3(po4)4、sn3(po4)2、snp2o7、sn2p2o7中的一种、两种或更多种，记作snpo。优选地，snpo选自sn/p摩尔比为1/1的锡的磷酸盐。

10、本领域技术人员应当理解，锡的磷酸盐为插层化合物，根据原料配比和制备条件通常包含sn3(po4)4、snp2o7、sn3(po4)2、sn2p2o7等晶相中的一种或多种，通常采用通式snpo标记而非特定的化学结构式。例如，采用水热法制备的sn/p摩尔比为1/1的snpo中含有sn3(po4)4、snp2o7和少量sn3(po4)2。

11、根据本发明的实施方案，所述锡的无机酸盐选自sncl2、sncl4、snbr2、sni2、snpo中的一种、两种或更多种，优选选自sncl2、sncl4、snbr2、snpo中的一种、两种或更多种，更优选选自sncl2、sncl4中的一种或两种，其实例可以为sncl2。

12、根据本发明的实施方案，三碳糖与醇的摩尔比为1:(1～250)，例如1:(8～250)，优选为1:(12～50)，更优选为1:(25～50)。作为实例，三碳糖与醇的摩尔比可以为1:12、1:13、1:14、1:15、1:16、1:17、1:18、1:19、1:20、1:21、1:22、1:23、1:24、1:25、1:26、1:27、1:28、1:29、1:30、1:31、1:32、1:33、1:34、1:35、1:36、1:37、1:38、1:39、1:40、1:41、1:42、1:43、1:44、1:45、1:46、1:47、1:48、1:49或1:50。

13、根据本发明的实施方案，锡的无机酸盐与三碳糖的摩尔比为(0.001～1):1，优选为(0.001～0.1):1，进一步优选为(0.005～0.05):1，例如(0.02～0.05):1。作为实例，锡的无机酸盐与三碳糖的摩尔比可以为0.001:1、0.002:1、0.003:1、0.004:1、0.005:1、0.006:1、0.007:1、0.008:1、0.009:1、0.01:1、0.015:1、0.02:1、0.025:1、0.03:1、0.035:1、0.04:1、0.045:1、0.05:1、0.055:1、0.06:1、0.065:1、0.07:1、0.075:1、0.08:1、0.085:1、0.09:1、0.095:1、0.1:1、0.15:1、0.2:1、0.25:1、0.3:1、0.35:1、0.4:1、0.45:1、0.5:1、0.55:1、0.6:1、0.65:1、0.7:1、0.75:1、0.8:1、0.85:1、0.9:1、0.95:1或1:1。

14、根据本发明的实施方案，所述锡的无机酸盐为三碳糖和c1～c3醇反应的催化剂。

15、根据本发明的实施方案，所述反应可以在加入或不加入额外的溶剂的条件下进行，优选在不加入额外溶剂的条件下进行。优选地，所述醇在本发明所述方法中同时作为反应物和溶剂。本领域技术人员应当理解，当加入额外的溶剂时，所述额外的溶剂应当为不参与本发明反应的惰性溶剂。

16、根据本发明的实施方案，所述反应的温度为0～80℃，例如为20℃～60℃，优选为20℃～40℃，更优选为30℃～40℃。作为实例，所述反应的温度可以为0℃、5℃、10℃、15℃、20℃、25℃、30℃、35℃、40℃、45℃、50℃、55℃、60℃、70℃或80℃等。

17、根据本发明的实施方案，所述反应的时间可以为0.5h～20h，优选为1h～10h，更优选为2h～8h，如2h～4h。作为实例，所述反应的时间可以为0.5h、1h、1.5h、2h、2.5h、3h、3.5h、4h、5h、6h、7h、8h、9h、10h、12h、15h、17h或20h等。

18、根据本发明的实施方案，所述方法可以包括以下步骤：在锡的无机酸盐的催化作用下，使三碳糖和c1～c3醇反应，得到含d-乳酸酯的产物；其中，三碳糖与c1～c3醇的摩尔比为1:(1～250)，锡的无机酸盐与三碳糖的摩尔比为(0.001～1):1，反应温度为0～80℃。

19、根据本发明的实施方案，所述d-乳酸酯的结构可如下式(i)所示：

20、

21、其中，r为c1～c3烷基中的一种、两种或更多种，例如甲基、乙基、丙基、异丙基中的一种、两种或更多种。

22、根据本发明的实施方案，示例性的d-乳酸酯可以选自d-乳酸甲酯、d-乳酸乙酯、d-乳酸丙酯和d-乳酸异丙酯中的一种、两种或更多种。

23、根据本发明的实施方案，所述反应的产物除d-乳酸酯外，还可以包含l-乳酸酯，其中d-乳酸酯的含量大于l-乳酸酯的含量。优选地，所述反应的产物中，d-乳酸酯的ee值>50％，优选60％以上，更优选70％以上，进一步优选80％以上或90％以上。

24、本发明还提供一种混合物，其中所述混合物包含锡的无机酸盐、三碳糖和c1～c3醇。或者，所述混合物还进一步包含d-乳酸酯。其中，当存在时，所述锡的无机酸盐、三碳糖、c1～c3醇和d-乳酸酯独立地具有上文所述定义、比例和/或含量。

25、本发明方法可在本领域已知的反应器，例如适于酯化反应的反应器中进行。作为实例，所述反应器可以为釜式反应器、固定床反应器、移动床反应器、悬浮床反应器或淤浆床反应器。在一些实施方案中，反应器为釜式反应器。

26、或者作为选择，所述反应器可以包含上文所述混合物中的一种。

27、本发明还提供所述锡的无机酸盐在制备d-乳酸酯中的用途，例如在通过三碳糖和c1～c3醇制备d-乳酸酯的反应中的用途。

28、术语定义和说明

29、为了简便，本文仅明确地公开了一些数值范围。然而，任意下限可以与任何上限组合形成未明确记载的范围；以及任意下限可以与其它下限组合形成未明确记载的范围，同样任意上限可以与任意其它上限组合形成未明确记载的范围。此外，尽管未明确记载，但是范围端点间的每个点或单个数值都包含在该范围内。因而，每个点或单个数值可以作为自身的下限或上限与任意其它点或单个数值组合或与其它下限或上限组合形成未明确记载的范围。

30、在本文的描述中，需要说明的是，除非另有说明，“以上”、“以下”为包含本数，“一种、两种或更多种”中“更多种”的含义是三种以上。

31、应当理解，当本说明书描述数值范围时提到多于两个的端点值时，任意两个端点值可以进行组合，以使其分别作为其他数值范围的上限端点值和下限端点值，这样的数值范围同样属于本说明书记载的内容。

32、本说明书所述“三碳糖”为具有3个碳原子的糖类化合物，其化学结构中可以包含羰基和/或羟基官能团，例如可以选自1,3-二羟基丙酮、甘油醛和丙酮醛中的一种、两种或更多种。应当理解，所述三碳糖在反应体系中也可以以其互变异构体的形式存在，例如相邻的羰基和羟基可以通过互变异构形成所述互变异构体。作为实例，1,3-二羟基丙酮与甘油醛为互变异构体，故1,3-二羟基丙酮的至少一部分可以以甘油醛的形式存在，或甘油醛的至少一部分可以以1,3-二羟基丙酮的形式存在。

33、有益效果

34、不同于传统的d-乳酸酯化法或生物发酵法制备d-乳酸酯，本发明提供的d-乳酸酯的化学制备方法，以非手性的三碳糖和c1～c3醇为原料，采用锡的无机酸盐为催化剂，在温和反应条件下高对映选择性地制备d-乳酸酯。该反应在醇溶剂中构筑具有特定立体结构的sn配合物或表面不对称sn结构，实现lewis酸sn中心与α-羰基醛类反应中间产物的络合，进而经由对映选择性加成或动力学拆分诱导反应中间物中的不对称重排并生成d-乳酸酯。本发明方法中的催化剂用量少且成本低、分离能耗低，通过调控反应工艺参数，还可以实现高的产品收率和光学纯度，具有良好的工业应用前景。本发明方法避免了传统硫酸催化酯化法制备d-乳酸酯原料成本高、三废多、腐蚀设备等弊端，克服了生物发酵法周期长、难以连续化规模生产等缺点。