一种核苷酸衍生物及其药物组合物和用途的制作方法

本发明涉及但不限于药物化学，尤指一种核苷酸衍生物及其药物组合物和用途。

背景技术：

1、核苷类化合物在抗病毒领域发挥了巨大的作用，长期以来，国内外科研团队在核苷类化合物或衍生物的研发中作了很多工作，biocyst在中国专利申请cn103429245a中公开了具有抗rna病毒聚合酶活性的下列化合物：

2、

3、该化合物因极性较大，一定程度上限制了其应用。另外，尽管其对多种病毒均有活性，但结构上的限制导致该化合物及其已公开的衍生物无法在特定组织富集，然而核苷类似物本身也具有较大的细胞毒性。

4、核苷(酸)类似物针对的是病毒的聚合酶，由于病毒聚合酶和细胞聚合酶的相似性，核苷(酸)类似物也可能影响细胞正常的dna，这也是该类化合物毒副作用的来源。此外，病毒可以通过改变聚合酶的结构，使它的特异性加强，能识别核苷(酸)类似物。此外，病毒也学会了细胞dna聚合酶的修补机制，可以把已经加入的核苷(酸)类似物切除掉，这也是部分核苷类药物产生抗药性的原因。

5、另一方面，核苷(酸)类似物只能抑制病毒的复制，而对已经合成的病毒遗传物质及已组装完成的病毒毫无办法，也即可以抑制病毒的复制，降低病毒载量，却不能清除病毒，一旦停药病毒就会反弹。

6、所以，一方面该类药物长期使用会产生耐药性和毒性，另一方面又不能清除病毒，停药后可能会病情反弹。因此，开发高效的核苷类药物仍有必要，或降低给药剂量减少毒性，或通过结构改进增强作用，特别是清除病毒的作用，因此本领域仍需要新型结构的核苷酸衍生物。

7、此外，有报道预先感染流感病毒会显著促进新冠病毒的入侵和复制，还能使本来不易感染新冠病毒的细胞变成易感细胞；且相比于仅感染新冠病毒，新冠病毒/流感病毒混合感染，表现为更严重的症状、更高的死亡率、更高的新冠病毒载量及更长的病程；而目前并无专门针对新冠病毒/流感病毒混合感染的治疗药物。感染流感病毒和新冠病毒从症状上看有高度的相似性，如果不进行特异性的诊断，往往难以区分，如果有一款药物既可抑制流感病毒，又可治疗新冠病毒感染，将具有重大意义，因此开发新冠病毒/流感病毒混合感染的治疗药物仍十分有必要。

8、本发明的目的在于提供一种具有高效的抗病毒感染的核苷类化合物与其制备方法，该类化合物可高效控制病毒感染并减少副作用，特别希望可用于新冠病毒/流感病毒混合感染的治疗。

技术实现思路

1、本发明人开发了一种核苷酸衍生物，该核苷酸衍生物具有高效的抗病毒作用，特别是对于同为肺部感染的病毒(如新冠病毒和流感病毒)混合感染具有更好的治疗作用。

2、本发明一方面提供一种如式(i)所示的核苷酸衍生物、互变异构体、立体异构体、溶剂化物、同位素衍生物或其药学上可接受的盐：

3、

4、式(i)中,“--”表示成键或不成键；

5、x1选自nh或ch或cd；

6、x2选自n或c；

7、x1和x2不同时含c原子，且x1或x2不含c原子时，与之相连的“--”不成键；

8、x3选自o或nh；

9、r1为氢、cn、卤素或c2-c8炔基；

10、r2和r3各自独立地为h、或选自被一个或者多个基团a取代或未取代的c1-c8烷基羰基；

11、r选自其中，

12、y1、y2和y3各自独立地为o、nh；

13、r4选自被一个或者多个基团a取代或未取代的下列基团：烷基、烷氧烷基、芳基、芳氧芳基、芳氧烷基；

14、r5和r6各自独立地为氢或c1-c8的烷基或与共同相连的碳原子组成三元-六元环；

15、r7选自被一个或者多个基团a取代的芳基；

16、r8选自c1-c8的烷氧基取代的c1-c18烷基；

17、r9和r10各自独立地为氢或c1-c8的烷基与共同相连的碳原子组成三元-六元环；

18、r11和r12各自独立地为氢或c1-c8的烷基与共同相连的碳原子组成三元-六元环；

19、n1为0或1；

20、n2为0、1、2、3、4、5、6或7；

21、n3为0、1、2、或3；

22、每个r13各自独立地选自卤素或一个或多个卤素取代或未取代的下列基团：c1-c8的烷基、芳基烷基、芳氧基、芳基羰基、芳基羰基氨基、芳基羰基氨基烷基；

23、所述基团a为下列基团中一种或多种：c1-c18烷基、卤素、三氟甲基、氨基、巯基、羟基、羧基、氰基和硝基。

24、在本发明的实施方案中，本发明提供的核苷酸衍生物，如式(ii)所示：

25、

26、式(ii)中，取代基的定义如式(i)所定义的。

27、在本发明的实施方案中，本发明提供的核苷酸衍生物，如式(iii)所示：

28、

29、式(iii)中取代基的定义如式(i)所定义的。

30、在本发明的实施方案中，“--”表示成键或不成键，当“--”表示成键时，所处位置形成双键。

31、在一些实施方案中，x1为nh，此时“--”表示不成键；在一些实施方案中，x1为ch或cd时，此时“--”表示成键，所处位置为碳碳双键；

32、在一些实施方案中，x2为n，此时“--”表示不成键；在一些实施方案中，x2为c，此时“--”表示成键，所处位置为碳碳双键；

33、且在本发明的实施方案中，x1和x2不同时含有c原子。

34、在一些实施方案中，x3为o；在一些实施方案中，x3为nh。

35、在一些实施方案中，r1为氢；在一些实施方案中，r1为cn；在一些实施方案中，r1为卤素；在一些实施方案中，r1为c2-c8炔基。

36、在一些实施方案中，r2和r3均为h；在一些实施方案中，r2和r3其中一个为氢，另一个选自被一个或者多个基团a取代或未取代的c1-c8烷基羰基；在一些实施方案中，r2和r3均选自被一个或者多个基团a取代或未取代的c1-c8烷基羰基。

37、在一些实施方案中，r为其中，

38、在一些实施方案中，y1和y2均为o，y3为nh；

39、在一些实施方案中，r4选自被一个或者多个基团a取代或未取代的下列基团：烷基、烷氧烷基、芳基、芳氧芳基、芳氧烷基；优选地，r4选自烷氧烷基或芳基；

40、在一些实施方案中，r5和r6均为氢；在一些实施方案中，r5和r6各自独立地为c1-c8的烷基；在一些实施方案中，r5和r6共同与相连的碳原子组成三元-六元环；

41、在一些实施方案中，r7选自被一个或者多个基团a取代的芳基；优选的，r7选自被一个或者多个卤素或三氟甲基取代的芳基；

42、在一些实施方案中，r8选自c1-c8的烷氧基取代的c1-c18烷基；优选地，r8选自c1-c3的烷氧基取代的c1-c10烷基。

43、在一些实施方案中，r为其中，

44、在一些实施方案中，n1为0；在一些实施方案中，n1为1；

45、在一些实施方案中，n2为0；在一些实施方案中，n2为1、2、3、4、5、6或7；

46、在一些实施方案中，n3为0，此时r13不存在，该苯环上无取代基；

47、在一些实施方案中，n3为1、2、或3，此时苯环上有1个、2个、或3个r13；

48、在一些实施方案中，r9和r10均为氢；在一些实施方案中，r9和r10各自独立地为c1-c8的烷基；在一些实施方案中，r9和r10共同与相连的碳原子组成三元-六元环；

49、在一些实施方案中，r11和r12均为氢；在一些实施方案中，r11和r12各自独立地选自c1-c8的烷基与共同相连的碳原子组成三元-六元环；优选地，r11和r12各自独立地选自c1-c8的烷基；更优地，r11和r12各自独立地选自c1-c3的烷基；

50、在本发明的实施方案中，r13可以在所在苯环的任一位置，且当苯环上有多个r13时，每个r13各自独立，可以相同，也可以不同；

51、在一些实施方案中，r13为卤素；

52、在一些实施方案中，r13为一个或多个卤素取代或未取代的芳基烷基；

53、在一些实施方案中，r13为一个或多个卤素取代或未取代的芳氧基；

54、在一些实施方案中，r13为一个或多个卤素取代或未取代的芳基羰基；

55、在一些实施方案中，r13为一个或多个卤素取代或未取代的芳基羰基氨基；

56、在一些实施方案中，r13为一个或多个卤素取代或未取代的芳基羰基氨基烷基。

57、在本技术的实施方案中，所述的x1可选自cd，其中d是指氘原子，是指c上一个氢被氘原子取代。

58、在本技术的实施方案中，当芳基上有取代基时，取代基可以在芳基的任一位置。

59、在本技术的实施方案中，所述的烷基、或烷氧基、或烷胺基、或烷氧基羰基、或烷胺基羰基、或烷氧基烷基中、或烷基羰基烷基、或芳氧烷基、或芳基烷基、或杂芳烷基、或芳酰烷基中的每个烷基在未限定碳原子数时，均各自独立地为c1-c18的烷基。

60、在本技术的实施方案中，所述c1-c18烷基表示1-18个碳原子的饱和的脂烃基，包括直链和支链基团，例如包括但不限于：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基、十六烷基、十七烷基、或十八烷基。

61、本技术的实施方案中，所述炔烃基为c2-c8炔烃基，包含直链、支链的含有2～8个碳原子及至少一个碳-碳三键的非芳香烃基，例如包括但不限于乙炔基、炔丙基、2-丁炔基(-ch2-c≡c-ch3)、3-丁炔基(-ch2-ch2-c≡ch)、4-戊炔基(-ch2-ch2-ch2-c≡ch)、5-己炔基(-ch2ch2ch2c≡ch)。

62、在本技术的实施方案中，所述芳香基为c6-c14芳香基，包括但不限于苯、萘、蒽、或联苯等。

63、在本技术的实施方案中，所述的卤素为氟、氯、溴或碘。

64、在本技术的实施方案中，所述的药学上可接受的盐，包括但不限于，无机酸盐，例如盐酸盐、硫酸盐、或磷酸盐等；有机酸盐，例如甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、苯甲磺酸盐、枸橼酸盐、或乙酸盐等。

65、在一些实施方案中，本发明提供的上述核苷酸衍生物，选自下列化合物：

66、

67、

68、或者上述化合物的药学上可接受盐。

69、在本发明的实施方案中，所用到的物料和/或采用专利cn103429245a中的方法采用市售中间体合成。

70、在本发明的实施方案中，所用到的物料和/或均来自市售品。

71、在本发明的实施方案中，所用到的物料均按照专利cn114096543a中的合成方法合成。

72、在本发明的实施方案中，所用到的物料按照专利cn113292567a中涉及的方法采用市售中间体合成，然后经过柱层析分离得到两个非对映体,分别为

73、另一方面，本发明提供了包含上述核苷酸衍生物、互变异构体、立体异构体、溶剂化物或其药学上可接受盐的药物组合物。

74、本发明公开了一种药物组合物，其以本发明所述的化合物、互变异构体、立体异构体、溶剂化物或其药学上可接受盐为活性成分或主要活性成分，辅以药学上可接受的载体组成。

75、第三方面，本发明提供了上述核苷酸衍生物、互变异构体、立体异构体、及其药学上可接受的盐作为抗病毒药物的应用，用于治疗和/或预防病毒引起的疾病包括病毒性肺炎。这里，所述的病毒包括但不限于沙粒病毒科、丝状病毒科和冠状病毒科病毒(包括2019-ncov病毒)、正粘病毒科病毒等。具体地，所述的病毒包括但不限于流感病毒、冠状病毒(sars-cov、mers-cov、2019-ncov等)、呼吸道合胞病毒。

76、本发明化合物可以用于制备抗流感病毒药物、抗冠状病毒药物、抗呼吸道合胞病毒药物，或抗两种或两种以上病毒混合感染的药物。更具体的，本发明化合物可以用于制备抗流感病毒及新型冠状病毒(2019-ncov)混合感染的药物。

77、第四方面，本发明所述核苷酸衍生物可以被配制为药用组合物，按照多种合适选择的给予方式给患者用药，这些途径包括全身例如口服或胃肠外，通过静脉内、肌肉、透皮或皮下等。

78、在本发明的一些实例中，将本发明核苷酸衍生物、乳糖及硬脂酸钙进行混合，进行粉碎制粒并进行干燥，制成适当尺寸的颗粒剂。接着添加硬脂酸钙，进行压缩成形而制成片剂。

79、在本发明的一些实例中，将本发明核苷酸衍生物、乳糖及微晶纤维素进行混合，造粒后进行压片而制成口腔崩解片。

80、在本发明的一些实例中，将本发明核苷酸衍生物以及磷酸盐缓冲液进行混合而制成注射剂。

81、在本发明的一些实例中，将本发明核苷酸衍生物及乳糖进行混合并进行粉碎，由此制成吸入剂。

82、在本发明的一些实例中，将本发明核苷酸衍生物及适量表面活性剂和渗透压调节剂共同溶解后，制成吸入用溶液剂。

83、本发明化合物在抗流感病毒和抗呼吸道合胞病毒试验中具有更好的效果，这说明本发明化合物对于肺部病毒感染的疾病治疗更有优势。

84、出乎意料的，本发明化合物具有更好的治疗流感病毒和新型冠状病毒混合感染的作用。