一种pH/ROS双响应的组织粘附载药水凝胶及其制备方法和应用

本发明属于水凝胶，具体涉及一种ph/ros双响应的组织粘附载药水凝胶及其制备方法和应用。

背景技术：

1、水凝胶具有交联的三维聚合物网络结构，由于其机械和化学性能与生物组织相似而被广泛研究。同时，水凝胶的显著柔韧性使其成为有前途的生物医学材料。水凝胶具有多种新的用途，包括用于分离介质的载体，生物技术转化以及组织工程和药物递送载体等。

2、水凝胶在药物递送方面具有独特优势，不仅可以在病理组织部位持续释放高剂量药物，而且具有微不足道的全身毒性。众所周知，疾病部位微环境不同于健康组织，非常复杂和多样化，因此，刺激响应性水凝胶因其能根据环境变化而改变形状引起了广泛关注，如活性氧（ros），ph，温度，酶，光和超声等。在药物递送中，与传统水凝胶相比，刺激响应性水凝胶可以在疾病部位实现药物的智能局部按需释放。近些年，包括糖尿病感染伤口在内的慢性感染伤口的治疗已成为临床上很重要问题。据卫生保健系统统计，每年将花费超过190亿美元来治疗慢性伤口。水凝胶不仅可以为伤口创造潮湿的环境，吸收伤口部位的多余渗出液，而且能作为药物递送载体来治疗感染伤口。针对疾病部位微环境，设计能够对微环境多重刺激实现准确而快速响应的智能水凝胶具有重要的意义。

3、许多细菌在伤口感染部位生长和代谢过程中产生的乳酸和乙酸将导致伤口部位局部酸化（ph4.5~6.5）和高ros水平。因此，ph或ros响应按需释放药物的水凝胶可以大大提高治疗效率并减少副作用，在伤口治疗方面代表了一种有前途的策略。目前，研究者正在积极探索新型水凝胶配方来治疗慢性感染伤口，尽管最近的研究已经取得重大进展，然而他们仍然面临众多挑战，例如，在实际应用中，如果水凝胶不能很好地粘附在皮肤组织上，它将很容易从伤口部位脱落，导致治疗效果很差。因此，目前已提出了多种超强组织粘附特性的水凝胶作为伤口敷料，这些水凝胶虽然改善了与皮肤组织的粘附强度，但是如何在二次治疗中将伤口部位的水凝胶有效地清除仍然具有较大的挑战。因此，如何将这些满足伤口敷料复杂要求的功能特性整合到单个水凝胶中，即满足可注射、自愈合、智能响应以及能够与组织保持良好的粘附性能且又能在二次手术中自然脱落成为伤口敷料设计亟待解决的问题。

技术实现思路

1、针对上述现有技术，本发明提供一种一种ph/ros双响应的组织粘附载药水凝胶及其制备方法和应用，以解决现有水凝胶粘附性与伤口保护性能不能兼得的问题。

2、为了达到上述目的，本发明所采用的技术方案是，提供一种ph/ros双响应的组织粘附载药水凝胶，本发明中的ph/ros双响应的组织粘附载药水凝胶经过以下步骤制得：

3、s1：将含两个及以上邻苯二酚结构的化合物与带醛基的苯硼酸共溶于pbs中，于35~40℃下搅拌10~15 h，得到溶液a；

4、s2：向溶液a中加入活性蛋白，得到溶液b；

5、s3：将含邻位羟基的聚合物与带氰基的苯硼酸共溶于pbs中，于65~75℃下搅拌10~15 h，得到溶液c；

6、s4：将溶液b和溶液c混合均匀后静置2~5 min，得到ph/ros双响应的组织粘附载药水凝胶。

7、在上述技术方案的基础上，本发明还可以做如下改进。

8、进一步，含两个及以上邻苯二酚结构的化合物为鞣花酸、单宁酸、表没食子儿茶素没食子酸酯、棉酚和原花青素中的至少一种；溶液a中含两个及以上邻苯二酚结构的化合物的浓度为25~100 mg/ml。

9、进一步，带醛基的苯硼酸为3-氟-2-甲酰基苯硼酸、2-氟-4-甲酰基苯硼酸、2-甲酰基苯硼酸、3-甲酰基苯硼酸或4-甲酰基苯硼酸；溶液a中带醛基的苯硼酸的浓度为30~50mg/ml。

10、进一步，活性蛋白为重组人源化胶原蛋白、血小板类生长因子、表皮类生长因子、成纤维细胞生长因子、类胰岛素生长因子、白细胞介素类生长因子、红细胞生长素或集落刺激因子；溶液b中活性蛋白的浓度为0.01~10 mg/ml。

11、进一步，重组人源化胶原蛋白为重组i型人源化胶原蛋白、重组ii型人源化胶原蛋白或重组iii型人源化胶原蛋白；血小板类生长因子为血小板源生长因子或骨肉瘤来源生长因子；表皮类生长因子为表皮生长因子或转化生长因子。

12、进一步，含邻位羟基的聚合物为甲基纤维素或其改性物、葡聚糖、聚乙烯醇、海藻酸钠和透明质酸中的至少一种；溶液c中含邻位羟基的聚合物的浓度为10~300 mg/ml。

13、进一步，带氰基的苯硼酸为3-氟-5-氰基苯硼酸、2-氰基苯硼酸、3-氰基苯硼酸或4-氰基苯硼酸；溶液c中带氰基的苯硼酸的浓度为10~50 mg/ml。

14、进一步，s4中溶液b和溶液c按1:0.5~2的体积比混合。

15、本发明还公开了ph/ros双响应的组织粘附载药水凝胶在制备医用粘合剂或伤口敷料中的应用。

16、本发明的有益效果是：

17、1、本发明中的ph/ros双响应的组织粘附载药水凝胶是基于氰基和醛基交联的，制备过程简单，反应迅速，成胶快；

18、2、本发明的载药水凝胶具有优越的流变学性能，对皮肤组织具有良好的粘附性能，同时具有自愈合、可注射等多种动态功能；

19、3、本发明的载药水凝胶含有硼酯键结构，具有ph/ros双响应机制，在慢性感染伤口可快速响应并释放出药物；

20、4、本发明的载药水凝胶具有良好的细胞和血液相容性，在体内无不良反应。

技术特征：

1.一种ph/ros双响应的组织粘附载药水凝胶的制备方法，包括以下步骤：

2.根据权利要求1所述的ph/ros双响应的组织粘附载药水凝胶的制备方法，其特征在于：所述含两个及以上邻苯二酚结构的化合物为鞣花酸、单宁酸、表没食子儿茶素没食子酸酯、棉酚和原花青素中的至少一种；所述溶液a中含两个及以上邻苯二酚结构的化合物的浓度为25~100 mg/ml。

3.根据权利要求2所述的ph/ros双响应的组织粘附载药水凝胶的制备方法，其特征在于：所述带醛基的苯硼酸为3-氟-2-甲酰基苯硼酸、2-氟-4-甲酰基苯硼酸、2-甲酰基苯硼酸、3-甲酰基苯硼酸或4-甲酰基苯硼酸；所述溶液a中带醛基的苯硼酸的浓度为30~50 mg/ml。

4.根据权利要求1所述的ph/ros双响应的组织粘附载药水凝胶的制备方法，其特征在于：所述活性蛋白为重组人源化胶原蛋白、血小板类生长因子、表皮类生长因子、成纤维细胞生长因子、类胰岛素生长因子、白细胞介素类生长因子、红细胞生长素或集落刺激因子；所述溶液b中活性蛋白的浓度为0.01~10 mg/ml。

5.根据权利要求4所述的ph/ros双响应的组织粘附载药水凝胶的制备方法，其特征在于：所述重组人源化胶原蛋白为重组i型人源化胶原蛋白、重组ii型人源化胶原蛋白或重组iii型人源化胶原蛋白；所述血小板类生长因子为血小板源生长因子或骨肉瘤来源生长因子；所述表皮类生长因子为表皮生长因子或转化生长因子。

6.根据权利要求1所述的ph/ros双响应的组织粘附载药水凝胶的制备方法，其特征在于：所述含邻位羟基的聚合物为甲基纤维素或其改性物、葡聚糖、聚乙烯醇、海藻酸钠和透明质酸中的至少一种；所述溶液c中含邻位羟基的聚合物的浓度为10~300 mg/ml。

7.根据权利要求6所述的ph/ros双响应的组织粘附载药水凝胶的制备方法，其特征在于：所述带氰基的苯硼酸为3-氟-5-氰基苯硼酸、2-氰基苯硼酸、3-氰基苯硼酸或4-氰基苯硼酸；所述溶液c中带氰基的苯硼酸的浓度为10~50 mg/ml。

8.根据权利要求1所述的ph/ros双响应的组织粘附载药水凝胶的制备方法，其特征在于：s4中溶液b和溶液c按1:0.5~2的体积比混合。

9.权利要求1~8任一项所述的制备方法制得的ph/ros双响应的组织粘附载药水凝胶。

10.权利要求9所述的ph/ros双响应的组织粘附载药水凝胶在制备医用粘合剂或伤口敷料中的应用。

技术总结
本发明公开了一种pH/ROS双响应的组织粘附载药水凝胶及其制备方法和应用，属于水凝胶技术领域。本发明中的pH/ROS双响应的组织粘附载药水凝胶是基于氰基和醛基交联的，制备过程简单，反应迅速、成胶快，所得水凝胶具有优越的流变学性能，对皮肤组织具有良好的粘附性能，同时具有自愈合、可注射等多种动态功能，并且水凝胶含有硼酯键结构，具有pH/ROS双响应机制，在慢性感染伤口可快速响应并释放出药物，可有效解决现有水凝胶作为伤口敷料时粘附性弱导致的水凝胶无法长期滞留在伤口为其提供治疗以及粘附性强导致的二次损伤的问题。

技术研发人员：杨立,王云兵,杨霞,龙林宇,胡成
受保护的技术使用者：四川大学
技术研发日：
技术公布日：2024/1/11