曲安西龙衍生物及其医药用途

本发明属于生物医药领域，具体涉及一种曲安西龙衍生物及其医药用途。

背景技术：

1、曲安西龙为糖皮质激素类药物，适应症为应用其较强的免疫抑制作用，治疗各种变态反应性炎症、各种自身免疫性疾病。由于它的主要药理作用和醋酸泼尼松(强的松)相同，因此其适应症和强的松基本相同，主要包括：1、系统性红斑狼疮等结缔组织病；2、肾病综合症等免疫性肾脏疾病；3、特发性血小板减少性紫癜等免疫性病；4、醋酸泼尼松所适用的其它疾病。由于曲安西龙为口服药，它的不良反应为胃肠道，中上腹不适，腹胀，厌食，恶心，少数患者有可能诱发胃、十二指肠溃疡甚至并发出血、穿孔。

2、根据现有技术的抗炎试验中，曲安西龙的半效期为12-36h，抗炎强度可以达到5，而抗炎效果更强的倍他米松半效期为36-72h，抗炎强度为25，其抗炎活性为曲安西龙的5倍。同时由于曲安西龙由于水钠滞作用轻微，只能用于口服，可能会带来一些副作用，也不作为外用膏剂类药物。因此，需要开发可以外用的高效抗炎药物，尤其是用于治疗皮肤疾病的药物。

技术实现思路

1、发明目的：针对现有技术中存在的问题，本发明提供一种新型曲安西龙衍生物，本发明的曲安西龙衍生物具有抗炎、抗过敏药物作用，抗炎活性与倍他米松相当，可以达到曲安西龙的5倍以上，也可以成为一种β-肾上腺受体激动剂；本发明的衍生物可制备成外用膏剂类药物，有效解决了曲安西龙口服用药问题，减少肝功能和胃损害。

2、本发明的另一个目的是提供所述曲安西龙衍生物的制备方法和医药用途。

3、技术方案：为实现上述目的，本发明所述如下式i-iii任一所述的曲安西龙衍生物或其药学上可接受的盐；

4、；

5、其中，r1选自：h或卤素；r2选自h、甲基或卤素；r3选自线性或支链的c1-6烷基；r4选自羟基或卤素；虚线为单键或双键。

6、作为优选，所述r1为f、cl、br或i；所述r2为h、甲基、f、cl或i，所述r3为线性或支链的c1-6烷基；所述r4为羟基或cl；虚线为双键。

7、本发明所述的曲安西龙衍生物或其药学上可接受的盐的制备方法，合成路线如下所示：

8、若r4为羟基：

9、；

10、第一步开环：加入无机强酸，降温搅拌，加入曲安西龙环氧化合物，反应后，加水析出，用碱水将ph调至中性，静置，抽滤，滤饼水洗后，抽滤，干燥得曲安西龙卤化物；

11、第二步成环：加入化合物1、催化剂和反应溶剂，加热回流后，缓慢加入成环剂，tlc监测反应完全后，萃取，旋干通过柱层析法获得式i-iii化合物；

12、若r4为cl：

13、；

14、第一步加成：加入曲安西龙双键化合物，加入含cl2的四氯化碳溶液，同时持续通氯气，反应后，tlc监测反应完全，减压浓缩旋干溶剂，得到曲安西龙双氯化合物；

15、第二步成环：加入曲安西龙双氯化合物、催化剂和反应溶剂，加热回流后，缓慢加入成环剂，反应完全后，萃取，旋干通过柱层析法获得式i-iii化合物。

16、其中，所述无机强酸为：盐酸、氢溴酸、氢氟酸或者氢碘酸中的任意一种或者多种；碱水为：氢氧化钠水溶液、氢氧化钾水溶液、碳酸钾水溶液、碳酸氢钠水溶液或碳酸钠水溶液中的任意一种或者多种；所述成环剂为原乙酸三乙酯、原丙酸三乙酯或者原戊酸三乙酯中的任意一种或者多种。

17、本发明所述如下式iv所述的曲安西龙衍生物或其药学上可接受的盐，所述式iv所述的曲安西龙衍生物为式i-iii任一所述的曲安西龙衍生物的水解产物；

18、；

19、其中，r1选自：h或卤素；r2选自h、甲基或卤素；r4选自羟基或卤素；r5 、r6 、r7各自独立地选自：h或oc(o)x，其中x为线性或支链的c1-6烷基、c3-7环烷基或芳基、呋喃环、噻吩环或5-氯噻吩环；虚线为单键或双键。

20、作为优选，所述r1为h、甲基或卤素f、cl或i ；所述r2为h、甲基、f、cl或i；r4为cl或羟基；r5 、r6 、r7各自独立地选自：h或oc(o)x，其中x为线性或支链的c1-6烷基、c3-7环烷基或芳基、呋喃环、噻吩环或5-氯噻吩环；虚线为双键。

21、本发明所述的曲安西龙衍生物或其药学上可接受的盐的制备方法，包括如下步骤：

22、加入甲醇和二氯甲烷、式i-iii中的一种化合物、对甲苯磺酸一水合物，常温下搅拌，tlc监测反应完全，减压蒸干溶剂得到产物进行重结晶得式iv化合物；

23、或者：加入催化剂、有机溶剂和曲安西龙双氯化合物或曲安西龙卤化物，加热回流，缓慢加入酰氯，直至tlc监测反应完全，淬灭反应，萃取，旋干，制柱，通过柱层析法得iv化合物。

24、作为优选，所述酰氯为：乙酰氯、丙酰氯、戊酰氯、糠酰氯或者5-氯噻吩酰氯中的任意一种或者多种。

25、作为优选，所述曲安西龙衍生物或其药学上可接受的盐为如下任意一种：

26、。

27、本发明所述的曲安西龙衍生物或其药学上可接受的盐在制备β-肾上腺受体激动剂中的应用。

28、本发明所述的曲安西龙衍生物或其药学上可接受的盐在制备抗炎、抗过敏药物中的应用。

29、本发明所述的曲安西龙衍生物或其药学上可接受的盐在制备治疗皮肤病中的药物。

30、作为优选，所述皮肤病包括湿疹、银屑病、过敏性皮炎、神经性皮炎、瘙痒炎和过敏反应。

31、本发明所述一种预防或治疗皮肤病的药物组合物，根据本发明的化合物可以任何方便的方式配制以供管理，因此，本发明还在其范围内包括的化合物或生理上可接受的其溶剂组成的药物组合物，如果需要的话，与一种或多种生理上可接受的稀释剂或载体混合在一起，其含有所述的曲安西龙衍生物或其药学上可接受的盐作为活性成分和药学上可接受的载体。

32、其中，所述药物组合物是胶囊剂、散剂、片剂、颗粒剂、丸剂、注射剂、糖浆剂、口服液、吸入剂、软膏剂、栓剂或贴剂。

33、本发明提出了一种全新结构的曲安西龙衍生物或其药学上可接受的盐，经过细胞活性、动物实验验证，特别是在局部给药时，具有抗炎、抗过敏药物作用，抗炎活性为与倍他米松的相当，可以达到曲安西龙的5倍。本发明的曲安西龙衍生物对比曲安西龙活不仅活性更高，同时曲安西龙在治疗湿疹、银屑病、过敏性皮炎、神经性皮炎、瘙痒炎和过敏反应方面，主要是口服，外用无效；而本发明的化合物可以用于局部外用给药，具有很好的抗炎、抗毒、抗过敏药物作用。也可以成为一种β-肾上腺受体激动剂。本发明化合物在疾病状态中具有效用的例子包括皮肤病，如湿疹、银屑病、过敏性皮炎、神经性皮炎、瘙痒炎和过敏反应。

34、有益效果：与现有技术相比，本发明具有如下优点：

35、（1）本发明的提供全新结构的曲安西龙衍生物或其药学上可接受的盐，同时通过细胞活性实验可以证明本发明的曲安西龙衍生物或其药学上可接受的盐具有非常优异的抗炎、抗过敏活性，其效果与倍他米松相当，可以达到曲安西龙的5倍；可以用于制备抗炎、抗过敏药物。本发明化合物针对皮炎湿疹具有抗炎活性，并且效果显著，可以用于制备治疗皮肤病中的药物。同时本发明的曲安西龙衍生物或其药学上可接受的盐可以克服了曲安西龙口服问题，减少肝功能和胃损害进一步增强的曲安西龙药物抗炎活性。

36、（2）本发明曲安西龙衍生物或其药学上可接受的盐易于制备且成本低廉，并且结构简单，设计巧妙，原料便宜易得，合成工艺安全、环保，易于规模化生产。