萘胺类线粒体自噬诱导剂的固体形式、其制备方法、药物组合物和用途与流程

本发明涉及萘胺类线粒体自噬诱导剂的固体形式、其制备方法、药物组合物和用途。

背景技术：

1、线粒体是调节各种细胞过程和功能的重要细胞器，它不仅是细胞中的能量来源，还可以调控细胞的生存与死亡。因此，线粒体本身的质量控制对于细胞而言是非常重要的。线粒体的质量控制主要分为清除损伤线粒体和调控新生线粒体，线粒体自噬作为一种选择性自噬过程对清除损伤线粒体起到了关键作用。线粒体自噬的主要目的是识别和清除功能障碍的线粒体。由于线粒体通过氧化磷酸化在能量供应中起中心作用，还有一些重要功能包括能量代谢、氨基酸生产、脂质合成和离子稳态，对于维持依赖有氧代谢的细胞类型如神经元细胞、肌肉细胞和肝脏细胞等的功能具有非常重要的意义。线粒体生成和自噬的稳态调节是维持细胞功能的重要环节。线粒体自噬功能障碍将导致损伤线粒体积累，合成atp+能力下降，产生大量过氧化物，从而导致细胞中间代谢产物的改变，引发一系列病理后果。若通过增强线粒体自噬清除衰老或功能障碍的线粒体，则线粒体自噬将对细胞起到保护作用。因此，开发能够有效诱导损伤线粒体发生自噬、特别是可选择性诱导损伤线粒体发生自噬的线粒体自噬诱导剂，对抑制或缓解由线粒体功能障碍引起的各种急性慢性疾病至关重要。

2、本技术人先前已经开发作为线粒体自噬诱导剂的若干具有萘胺结构的化合物。随后申请人进一步研究了这些化合物的作用效果，并选择疗效好的化合物制备获得各固体形式。本技术中，记载了其中最具成药前景的化合物的固体形式及其用途。

技术实现思路

1、本发明的目的在于提供式(i)化合物的固体形式。

2、本发明的另一目的在于提供制备式(i)化合物的固体形式的方法。

3、本发明的另一目的在于提供含有式(i)化合物的固体形式的药物组合物。

4、本发明的另一目的在于提供式(i)化合物的固体形式或含有式(i)化合物的固体形式的药物组合物的用途。

5、为解决上述技术问题，本发明第一方面，提供了一种式(i)化合物的可药用盐的固体形式，

6、

7、在一些优选的方案中，所述可药用盐为钠盐、钾盐、钙盐、氨丁三醇盐、赖氨酸盐、叔丁胺盐、二异丙胺盐、乙醇胺盐或二乙醇胺盐。

8、在一些优选的方案中，所述固体形式为式(i)化合物的钠盐的固体形式(d晶型)，所述式(i)化合物的钠盐的固体形式的x射线粉末衍射图谱中展示7.06°(±0.2°)和20.87°(±0.2°)2θ的特征峰(cu kα射线)。

9、在一些优选的方案中，所述式(i)化合物的钠盐的固体形式具有如式(ii)所示的结构，

10、

11、其中，x选自0.5-2，例如0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9或2.0。

12、在一些优选的方案中，所述式(i)化合物的钠盐的固体形式具有下述至少一个特征：

13、所述式(i)化合物的钠盐的固体形式的差示扫描量热曲线在183.79℃(±3℃)处展示吸热峰，在210.79℃(±3℃)处展示放热峰；和

14、所述式(i)化合物的钠盐的固体形式展示与图12大致相同的热重分析曲线图谱。

15、在一些优选的方案中，所述式(i)化合物的钠盐的固体形式的x射线粉末衍射图谱中展示至少一个选自7.06°(±0.2°)、18.07°(±0.2°)、25.02°(±0.2°)和20.87°(±0.2°)2θ的特征峰。

16、在一些优选的方案中，所述式(i)化合物的钠盐的固体形式的x射线粉末衍射图谱中展示至少一个选自7.06°(±0.2°)、18.07°(±0.2°)、25.02°(±0.2°)、17.58°(±0.2°)、20.87°(±0.2°)、10.54°(±0.2°)、23.91°(±0.2°)2θ的特征峰。

17、在一些优选的方案中，所述式(i)化合物的钠盐的固体形式的x射线粉末衍射图谱中展示至少一个选自7.06°(±0.2°)、18.07°(±0.2°)、25.02°(±0.2°)、17.58°(±0.2°)、20.87°(±0.2°)、10.54°(±0.2°)、23.91°(±0.2°)、27.65°(±0.2°)、27.05°(±0.2°)、21.68°(±0.2°)、25.91°(±0.2°)2θ的特征峰。

18、在一些优选的方案中，所述式(i)化合物的钠盐的固体形式展示与图10大致相同的x射线粉末衍射图谱。

19、在一些优选的方案中，所述式(i)化合物的钠盐的固体形式展示与图11大致相同的差示扫描量热曲线图谱。

20、在一些优选的方案中，所述式(i)化合物的钠盐的固体形式(a晶型)的x射线粉末衍射图谱中展示6.85°(±0.2°)和19.43°(±0.2°)2θ的特征峰。

21、在一些优选的方案中，所述式(i)化合物的钠盐的固体形式(a晶型)具有下述至少一个特征：

22、所述式(i)化合物的钠盐的固体形式(a晶型)的差示扫描量热曲线在144.89℃(±3℃)和150.40℃(±3℃)处展示吸热峰，且在214.79℃(±3℃)处展示放热峰。

23、在一些优选的方案中，所述式(i)化合物的钠盐的固体形式(a晶型)的x射线粉末衍射图谱中展示至少一个选自6.85°(±0.2°)、19.43°(±0.2°)、21.47°(±0.2°)和4.70°(±0.2°)2θ的特征峰。

24、在一些优选的方案中，所述式(i)化合物的钠盐的固体形式展示与图1大致相同的x射线粉末衍射图谱。

25、在一些优选的方案中，所述式(i)化合物的钠盐的固体形式展示与图2大致相同的差示扫描量热曲线图谱。

26、在一些优选的方案中，所述式(i)化合物的钠盐的固体形式展示与图3大致相同的热重分析曲线图谱。

27、在一些优选的方案中，所述式(i)化合物的钠盐的固体形式(b晶型)的x射线粉末衍射图谱中展示7.88°(±0.2°)和19.29°(±0.2°)2θ的特征峰。

28、在一些优选的方案中，所述式(i)化合物的钠盐的固体形式(b晶型)具有下述至少一个特征：

29、所述式(i)化合物的钠盐的固体形式的差示扫描量热曲线在72.14℃(±3℃)和145.82℃(±3℃)处展示吸热峰，且在184.61℃(±3℃)处展示放热峰；和

30、所述式(i)化合物的钠盐的固体形式的热重分析曲线在73.50℃(±3℃)处展示失重峰(优选地，相对所述固体形式的总重量，失重达6.78％(±0.2％))。

31、在一些优选的方案中，所述式(i)化合物的钠盐的固体形式的x射线粉末衍射图谱中展示至少一个选自7.88°(±0.2°)、9.64°(±0.2°)、14.42°(±0.2°)、19.29°(±0.2°)和22.65°(±0.2°)2θ的特征峰。

32、在一些优选的方案中，所述式(i)化合物的钠盐的固体形式展示与图4大致相同的x射线粉末衍射图谱。

33、在一些优选的方案中，所述式(i)化合物的钠盐的固体形式展示与图5大致相同的差示扫描量热曲线图谱。

34、在一些优选的方案中，所述式(i)化合物的钠盐的固体形式展示与图6大致相同的热重分析曲线图谱。

35、在一些优选的方案中，所述式(i)化合物的钠盐的固体形式(c晶型)的x射线粉末衍射图谱中展示8.56°(±0.2°)和19.96°(±0.2°)2θ的特征峰。

36、在一些优选的方案中，所述式(i)化合物的钠盐的固体形式(c晶型)具有下述至少一个特征：

37、所述式(i)化合物的钠盐的固体形式的差示扫描量热曲线在59.75℃(±3℃)和140.91℃(±3℃)处展示吸热峰，且在185.61℃(±3℃)处展示放热峰；和

38、所述式(i)化合物的钠盐的固体形式的热重分析曲线在70.15℃(±3℃)处展示失重峰(优选地，相对所述固体形式的总重量，失重达4.96％(±0.2％))。

39、在一些优选的方案中，所述式(i)化合物的钠盐的固体形式的x射线粉末衍射图谱中展示至少一个选自8.56°(±0.2°)、13.24°(±0.2°)、14.62°(±0.2°)、19.96°(±0.2°)和24.542°(±0.2°)2θ的特征峰。

40、在一些优选的方案中，所述式(i)化合物的钠盐的固体形式展示与图7大致相同的x射线粉末衍射图谱。

41、在一些优选的方案中，所述式(i)化合物的钠盐的固体形式展示与图8大致相同的差示扫描量热曲线图谱。

42、在一些优选的方案中，所述式(i)化合物的钠盐的固体形式展示与图9大致相同的热重分析曲线图谱。

43、在一些优选的方案中，所述固体形式为式(i)化合物的钾盐的固体形式，所述式(i)化合物的钾盐的固体形式的x射线粉末衍射图谱中展示至少一个选自9.67°(±0.2°)和19.63°(±0.2°)2θ的特征峰。

44、在一些优选的方案中，所述式(i)化合物的钾盐的固体形式具有如式(iii)所示的结构，(f晶型)

45、

46、其中，x为0.5-2.0。例如x为0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9或2.0。

47、在一些优选的方案中，所述式(i)化合物的钾盐的固体形式具有下述至少一个特征：

48、所述式(i)化合物的钾盐的固体形式的差示扫描量热曲线展示与图17大致相同的差示扫描量热曲线图谱；和

49、所述式(i)化合物的钾盐的固体形式的热重分析曲线展示与图18大致相同的热重分析曲线图谱。

50、在一些优选的方案中，所述式(i)化合物的钾盐的固体形式展示与图16大致相同的x射线粉末衍射图谱。

51、在一些优选的方案中，所述式(i)化合物的钾盐的固体形式的x射线粉末衍射图谱中展示至少一个选自9.67°(±0.2°)、11.34°(±0.2°)、16.68°(±0.2°)、19.63°(±0.2°)和22.46°(±0.2°)2θ的特征峰。

52、在一些优选的方案中，所述固体形式为式(i)化合物的钙盐的固体形式，所述式(i)化合物的钙盐的固体形式的x射线粉末衍射图谱中展示至少一个选自11.53°(±0.2°)和21.54°(±0.2°)2θ的特征峰。

53、在一些优选的方案中，所述式(i)化合物的钙盐的固体形式具有如式(iv)所示的结构，(g晶型)

54、

55、其中，x为0.5-2.0。例如x为0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9或2.0。优选地，x为0.8、0.9、1或1.1。(g晶型)

56、在一些优选的方案中，所述式(i)化合物的钙盐的固体形式具有下述至少一个特征：

57、所述式(i)化合物的钙盐的固体形式的差示扫描量热曲线展示与图20大致相同的差示扫描量热曲线图谱；和

58、所述式(i)化合物的钙盐的固体形式的热重分析曲线展示与图21大致相同的热重分析曲线图谱。

59、在一些优选的方案中，所述式(i)化合物的钙盐的固体形式展示与图19大致相同的x射线粉末衍射图谱。

60、在一些优选的方案中，所述式(i)化合物的钙盐的固体形式的x射线粉末衍射图谱中展示至少一个选自11.53°(±0.2°)、21.54°(±0.2°)、12.46°(±0.2°)、18.56°(±0.2°)、20.92°(±0.2°)、25.20°(±0.2°)和26.06°(±0.2°)2θ的特征峰。

61、在一些优选的方案中，所述固体形式为式(i)化合物的氨丁三醇盐的固体形式，所述式(i)化合物的氨丁三醇盐的固体形式的x射线粉末衍射图谱中展示至少一个选自8.94°(±0.2°)和14.35°(±0.2°)2θ的特征峰。

62、在一些优选的方案中，所述式(i)化合物的氨丁三醇盐的固体形式具有如式(v)所示的结构，(h晶型)

63、

64、其中，x为0.5-2.0。例如x为0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9或2.0。优选地，x为0.8、0.9、1或1.1。

65、在一些优选的方案中，所述式(i)化合物的氨丁三醇盐的固体形式具有下述至少一个特征：

66、所述式(i)化合物的氨丁三醇盐的固体形式的差示扫描量热曲线展示与图23大致相同的差示扫描量热曲线图谱；和

67、所述式(i)化合物的氨丁三醇盐的固体形式的热重分析曲线展示与图24大致相同的热重分析曲线图谱。

68、在一些优选的方案中，所述式(i)化合物的氨丁三醇盐的固体形式展示与图22大致相同的x射线粉末衍射图谱。

69、在一些优选的方案中，所述式(i)化合物的氨丁三醇盐的固体形式的x射线粉末衍射图谱中展示至少一个选自8.94°(±0.2°)、14.35°(±0.2°)、17.09°(±0.2°)、18.69°(±0.2°)、19.76°(±0.2°)、22.19°(±0.2°)、22.59°(±0.2°)、22.99°(±0.2°)、25.40°(±0.2°)和26.58°(±0.2°)2θ的特征峰。

70、在一些优选的方案中，所述固体形式为式(i)化合物的赖氨酸盐的固体形式，所述式(i)化合物的赖氨酸盐的固体形式的x射线粉末衍射图谱中展示至少一个选自12.31°(±0.2°)和19.66°(±0.2°)2θ的特征峰。

71、在一些优选的方案中，所述式(i)化合物的赖氨酸盐的固体形式具有如式(vi)所示的结构，(i晶型)

72、

73、其中，x为0.5-2.0。例如x为0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9或2.0。优选地，x为0.8、0.9、1或1.1。

74、在一些优选的方案中，所述式(i)化合物的赖氨酸盐的固体形式具有下述至少一个特征：

75、所述式(i)化合物的赖氨酸盐的固体形式的热重分析曲线展示与图27大致相同的热重分析曲线图谱。

76、在一些优选的方案中，所述式(i)化合物的赖氨酸盐的固体形式展示与图25大致相同的x射线粉末衍射图谱。

77、在一些优选的方案中，所述式(i)化合物的赖氨酸盐的固体形式的x射线粉末衍射图谱中展示至少一个选自12.31°(±0.2°)、17.72°(±0.2°)、21.16°(±0.2°)、24.13°(±0.2°)、和19.66°(±0.2°)2θ的特征峰。

78、在一些优选的方案中，所述固体形式为式(i)化合物的叔丁胺盐的固体形式，所述式(i)化合物的叔丁胺盐的固体形式的x射线粉末衍射图谱中展示至少一个选自7.15°(±0.2°)和10.14°(±0.2°)2θ的特征峰。

79、在一些优选的方案中，所述式(i)化合物的叔丁胺盐的固体形式具有如式(vii)所示的结构，(j晶型)

80、

81、其中，x为0.5-2.0。例如x为0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9或2.0。优选地，x为0.8、0.9、1或1.1。

82、在一些优选的方案中，所述式(i)化合物的叔丁胺盐的固体形式具有下述至少一个特征：

83、所述式(i)化合物的叔丁胺盐的固体形式的差示扫描量热曲线展示与图29大致相同的差示扫描量热曲线图谱；和

84、所述式(i)化合物的叔丁胺盐的固体形式的热重分析曲线展示与图30大致相同的热重分析曲线图谱。

85、在一些优选的方案中，所述式(i)化合物的叔丁胺盐的固体形式展示与图28大致相同的x射线粉末衍射图谱。

86、在一些优选的方案中，所述式(i)化合物的叔丁胺盐的固体形式的x射线粉末衍射图谱中展示至少一个选自7.15°(±0.2°)、17.85°(±0.2°)、18.28°(±0.2°)、19.19°(±0.2°)、20.51°(±0.2°)、22.03°(±0.2°)和10.14°(±0.2°)2θ的特征峰。

87、在一些优选的方案中，所述固体形式为式(i)化合物的二异丙胺盐的固体形式，所述式(i)化合物的二异丙胺盐的固体形式的x射线粉末衍射图谱中展示至少一个选自8.87°(±0.2°)和17.20°(±0.2°)2θ的特征峰。

88、在一些优选的方案中，所述式(i)化合物的二异丙胺盐的固体形式具有如式viii)所示的结构，(k晶型)

89、

90、其中，x为0.5-2.0。例如x为0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9或2.0。优选地，x为0.8、0.9、1或1.1。

91、在一些优选的方案中，所述式(i)化合物的二异丙胺盐的固体形式具有下述至少一个特征：

92、所述式(i)化合物的二异丙胺盐的固体形式的差示扫描量热曲线展示与图32大致相同的差示扫描量热曲线图谱；和

93、所述式(i)化合物的二异丙胺盐的固体形式的热重分析曲线展示与图33大致相同的热重分析曲线图谱。

94、在一些优选的方案中，所述式(i)化合物的二异丙胺盐的固体形式展示与图31大致相同的x射线粉末衍射图谱。

95、在一些优选的方案中，所述式(i)化合物的二异丙胺盐的固体形式的x射线粉末衍射图谱中展示至少一个选自8.87°(±0.2°)、9.25°(±0.2°)、9.65°(±0.2°)、15.07°(±0.2°)、16.97°(±0.2°)、18.06°(±0.2°)、19.31°(±0.2°)、20.01°(±0.2°)、22.65°(±0.2°)、27.29°(±0.2°)和17.20°(±0.2°)2θ的特征峰。

96、在一些优选的方案中，所述固体形式为式(i)化合物的乙醇胺盐的固体形式，所述式(i)化合物的乙醇胺盐的固体形式的x射线粉末衍射图谱中展示至少一个选自7.62°(±0.2°)和19.70°(±0.2°)2θ的特征峰。

97、在一些优选的方案中，所述式(i)化合物的乙醇胺盐的固体形式具有如式(ix)所示的结构，(l晶型)

98、

99、其中，x为0.5-2.0。例如x为0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9或2.0。优选地，x为0.8、0.9、1或1.1。

100、在一些优选的方案中，所述式(i)化合物的乙醇胺盐的固体形式具有下述至少一个特征：

101、所述式(i)化合物的乙醇胺盐的固体形式的差示扫描量热曲线展示与图35大致相同的差示扫描量热曲线图谱；和

102、所述式(i)化合物的乙醇胺盐的固体形式的热重分析曲线展示与图36大致相同的热重分析曲线图谱。

103、在一些优选的方案中，所述式(i)化合物的乙醇胺盐的固体形式展示与图34大致相同的x射线粉末衍射图谱。

104、在一些优选的方案中，所述式(i)化合物的乙醇胺盐的固体形式的x射线粉末衍射图谱中展示至少一个选自7.62°(±0.2°)、9.72°(±0.2°)、14.98°(±0.2°)、19.34°(±0.2°)和19.70°(±0.2°)2θ的特征峰。

105、在一些优选的方案中，，所述固体形式为式(i)化合物的二乙醇胺盐的固体形式，所述式(i)化合物的二乙醇胺盐的固体形式的x射线粉末衍射图谱中展示至少一个选自6.33°(±0.2°)和19.87°(±0.2°)2θ的特征峰。

106、在一些优选的方案中，所述式(i)化合物的二乙醇胺盐的固体形式具有如式(x)所示的结构，(m晶型)

107、

108、其中，x为0.5-2.0。例如x为0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9或2.0。优选地，x为0.8、0.9、1或1.1。

109、在一些优选的方案中，所述式(i)化合物的二乙醇胺盐的固体形式具有下述至少一个特征：

110、所述式(i)化合物的二乙醇胺盐的固体形式的差示扫描量热曲线展示与图38大致相同的差示扫描量热曲线图谱；和

111、所述式(i)化合物的二乙醇胺盐的固体形式的热重分析曲线展示与图39大致相同的热重分析曲线图谱。

112、在一些优选的方案中，所述式(i)化合物的二乙醇胺盐的固体形式展示与图37大致相同的x射线粉末衍射图谱。

113、在一些优选的方案中，所述式(i)化合物的二乙醇胺盐的固体形式的x射线粉末衍射图谱中展示至少一个选自6.33°(±0.2°)、7.41°(±0.2°)、12.46°(±0.2°)、22.02°(±0.2°)、28.45°(±0.2°)和19.87°(±0.2°)2θ的特征峰。

114、本发明的第二方面，提供了一种式(i)化合物的游离酸的固体形式(e晶型)；所述式(i)化合物的游离酸的固体形式的x射线粉末衍射图谱中展示至少一个选自8.92°(±0.2°)和23.31°(±0.2°)2θ的特征峰。

115、

116、在一些优选的方案中，所述式(i)化合物的游离酸的固体形式还具有下述至少一个特征：

117、所述式(i)化合物的乙醇胺盐的固体形式的差示扫描量热曲线展示与图14大致相同的差示扫描量热曲线图谱；和

118、所述式(i)化合物的乙醇胺盐的固体形式的热重分析曲线展示与图15大致相同的热重分析曲线图谱。

119、在一些优选的方案中，所述式(i)化合物的游离酸的固体形式的x射线粉末衍射图谱中展示至少一个选自8.92°(±0.2°)、23.31°(±0.2°)、27.41°(±0.2°)、19.70°(±0.2°)、16.51°(±0.2°)、12.27°(±0.2°)、21.50°(±0.2°)、18.23°(±0.2°)和18.37°(±0.2°)2θ的特征峰。

120、本发明第三方面，提供了一种药物组合物，所述药物组合物中含有本发明第一至第九方面任一项所述的式(i)化合物的固体形式，以及药学上可接受的载体或赋形剂。

121、本发明第四方面，提供了一种制备式(i)化合物的钠盐的固体形式的方法，所述方法包括步骤：使式(i)化合物溶解于反应介质中，并加入含有钠的碱反应获得。

122、在一些优选的方案中，所述反应介质选自甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、丙酮、乙腈和乙酸乙酯中至少一种，或者甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、丙酮、乙腈和乙酸乙酯中至少一种和水的混合物。例如丙酮、丙酮和水的混合物或者乙腈和水的混合物。

123、在一些优选的方案中，所述含有钠的碱选自碳酸氢钠、碳酸钠、氢氧化钠、乙酸钠、甲酸钠、甲醇钠、乙醇钠和叔丁醇钠中至少一种。

124、在一些优选的方案中，反应体系中，式(i)化合物和含有钠的碱的摩尔比为1：(0.9-1.1)。

125、在一些优选的方案中，在35-55℃下(优选40-50℃)，使式(i)化合物溶解于丙酮，并加入碳酸氢钠溶液，待固体析出后保温静置至少20分钟(优选至少30分钟)，后冷却至室温获得式(i)化合物的钠盐的固体形式。

126、在一些优选的方案中，在35-55℃下，使式(i)化合物溶解于丙酮，冷却至室温加入碳酸氢钠溶液并搅拌，待固体析出后保温静置至少20分钟(优选至少30分钟)，获得式(i)化合物的钠盐的固体形式。

127、在一些优选的方案中，在35-55℃下，使式(i)化合物溶解于丙酮，加入碳酸氢钠溶液并搅拌，待固体析出后保温搅拌至少20分钟(优选至少30分钟)，后冷却至室温获得式(i)化合物的钠盐的固体形式。

128、在一些优选的方案中，在35-55℃下，使式(i)化合物溶解于丙酮，加入甲醇钠甲醇溶液并搅拌，待固体析出后保温静置至少50分钟(优选至少60分钟)，后冷却至室温搅拌至少50分钟(优选至少60分钟)，获得式(i)化合物的钠盐的固体形式。

129、在一些优选的方案中，在35-55℃下，使式(i)化合物溶解于丙酮，加入碳酸氢钠溶液并搅拌，待固体析出后保温静置至少50分钟(优选至少60分钟)，待固体析出后保温静置至少50分钟(优选至少60分钟)，获得式(i)化合物的钠盐的固体形式。

130、本发明第五方面，提供了本发明第一方面或本发明第二方面所述的式(i)化合物的固体形式或本发明第三方面所述的药物组合物的用途，用于：(i)制备预防和/或治疗与肾脏损伤相关的疾病药物；和/或

131、(ii)预防和/或治疗与肾脏损伤相关的疾病；和/或

132、(iii)预防和/或治疗与线粒体功能障碍相关的疾病；和/或

133、(iv)制备预防和/或治疗与线粒体功能障碍相关疾病的药物。

134、本发明相对于现有技术而言，至少具有下述优点：

135、(1)本发明中制备获得了式(i)化合物的各种固体形式，例如式(i)化合物的游离酸、钠盐、钾盐、钙盐、氨丁三醇盐、赖氨酸盐、叔丁胺盐、二异丙胺盐、乙醇胺盐、二乙醇胺盐，并提供了对应的鉴别方法；

136、(2)本发明优选的实施方式中制备的式(i)化合物钠盐的固体形式，晶型稳定性、生物活性、安全性、生物利用度等方面的效果优异，此外，吸湿性小，水溶性好，成药前景良好。

137、应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。