一种恩替卡韦杂质N8.5的制备方法与流程

本发明涉及一种恩替卡韦杂质n8.5的制备方法。

背景技术：

1、恩替卡韦是鸟嘌呤核苷类似物类口服药物，可选择性抑制乙肝病毒，用于治疗成人伴有病毒复制活跃、血清转氨酶持续增高的慢性乙型肝炎感染。恩替卡韦化学名：2-氨基-9-[(1s,3r,4s)-4-羟基-3-羟甲基-2-亚甲基环戊基]-1,9-二氢-6h-嘌呤-6-酮-水合物。

2、现有技术中，恩替卡韦合成最后一步通常为恩替卡韦中间体n8通过1m三氯化硼二氯甲烷溶液脱掉2个苄基保护基得到恩替卡韦n9，反应式如下：

3、

4、现有技术中的方案存在脱一个苄基保护基而产生n8.5的风险，n8.5与n9性质接近，常规精制方法无法除去，严重影响n9质量。n8.5作为已知杂质订入中间控制和原料药质量标准，如何制备n8.5尤其是高纯度n8.5作为控制脱保护反应终点和原料药质量研究的杂质对照品，意义极大。

5、n8.5化学名为2-氨基-9-[(1s,3r,4s)-4-苄氧基-3-羟甲基-2-亚甲基环戊基]-1,9-二氢-6h-嘌呤-6-酮，结构式如下：对于n8.5的制备，未见其制备方法报道。

技术实现思路

1、本发明的目的是提供一种恩替卡韦杂质n8.5的制备方法。

2、为达到上述目的，本发明采用的技术方案是：

3、一种恩替卡韦杂质n8.5的制备方法，其包括向含有恩替卡韦中间体n8的体系中加入三氯化硼，在-85～-95℃反应；其中，控制所述三氯化硼的投加温度为-85～-95℃，投加量为0.5～1.5g/h。

4、优选地，所述反应温度为-90～-95℃，例如-90℃、-92℃、-93℃、-94℃、-95℃等。

5、优选地，所述三氯化硼的投加温度为-90～-95℃，例如-90℃、-92℃、-93℃、-94℃、-95℃等。

6、优选地，所述三氯化硼的投加量为0.7～1.2g/h，例如0.7g/h、0.8g/h、0.9g/h、1.0g/h、1.1g/h、1.2g/h等。

7、优选地，所述制备方法还包括反应结束后，对反应液进行处理得到n8.5粗品以及对所述n8.5粗品进行精制的步骤，所述精制的步骤包括：使用甲醇对所述n8.5粗品进行重结晶。

8、一些具体的实施方式中，所述精制的步骤具体包括：向所述n8.5中加入甲醇，加热回流至溶清，过滤，滤渣用甲醇洗涤，合并滤液，降温至0～10℃，搅拌结晶，过滤，滤饼洗涤后烘干，得到所述n8.5。

9、优选地，所述n8.5粗品与甲醇的投料质量比为1：(40～60)，进一步为1:(45～55)。

10、优选地，洗涤用甲醇占甲醇总质量的10～20％。

11、优选地，所述结晶的时间为1～3h，进一步为1～1.5h。

12、优选地，所述烘干的温度为45～85℃，进一步为60～70℃。

13、优选地，所述烘干的时间为1～5h，进一步为2.5～3.5h。

14、优选地，所述制备方法制得的n8.5的纯度不低于99％。

15、进一步优选地，所述n8.5的收率不低于70％。

16、优选地，所述制备方法制得的n8.5能够作为杂质对照品用于恩替卡韦反应终点控制和原料药质量研究。

17、优选地，所述反应的时间为1～3h，进一步为1.5～2.5h。

18、优选地，所述三氯化硼以滴加的方式进料，所述进料的时间为2～4h，进一步为2.5～3.5h。

19、优选地，所述恩替卡韦中间体n8与所述三氯化硼的投料摩尔比为1：(0.5～5)，进一步为1：(0.5～1.5)，更进一步为1：(0.9～1.1)。

20、优选地，所述三氯化硼为纯度为99.999％及以上的三氯化硼。

21、优选地，所述制备方法还包括使用甲醇淬灭，减压蒸除溶剂，及使用乙酸乙酯和水溶解减压蒸馏残留物并结晶得到n8.5粗品的步骤。

22、进一步优选地，所述甲醇的进料温度为-85～-95℃。

23、进一步优选地，减压蒸除溶剂的温度为25～40℃。

24、优选地，所述乙酸乙酯与水的质量比为(2～3)：1，进一步为(2～2.5)：1。

25、优选地所述减压蒸馏残留物与所述乙酸乙酯的投料质量比为1：(50～75)，例如1:50、1:55、1:60、1:65、1:70、1:75等。

26、优选地，所述结晶的温度为0～10℃，进一步为0～5℃。

27、优选地，所述结晶的时间为1～3h，进一步为2～2.5h。

28、由于上述技术方案运用，本发明与现有技术相比具有下列优点：

29、本发明通过使恩替卡韦中间体n8与三氯化硼在超低温下反应，脱去一个苄基保护基，制成n8.5，该制备方法简单；n8.5的制备也为恩替卡韦反应终点控制和原料药质量研究提供了基础。

技术特征：

1.一种恩替卡韦杂质n8.5的制备方法，其特征在于：所述制备方法包括向含有恩替卡韦中间体n8的体系中加入三氯化硼，在-85～-95℃反应；其中，控制所述三氯化硼的投加温度为-85～-95℃，投加量为0.5～1.5g/h。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述制备方法还包括反应结束后，对反应液进行处理得到n8.5粗品以及对所述n8.5粗品进行精制的步骤，所述精制的步骤包括：使用甲醇对所述n8.5粗品进行重结晶。

3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述精制的步骤具体包括：向所述n8.5中加入甲醇，加热回流至溶清，过滤，滤渣用甲醇洗涤，合并滤液，降温至0～10℃，搅拌结晶，过滤，滤饼洗涤后烘干，得到所述n8.5。

4.根据权利要求2或3所述的制备方法，其特征在于：所述n8.5粗品与甲醇的投料质量比为1：(40～60)。

5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述制备方法制得的n8.5的纯度不低于99％；和/或，

6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述反应的时间为1～3h。

7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述三氯化硼以滴加的方式进料，所述进料的时间为2～4h。

8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述恩替卡韦中间体n8与所述三氯化硼的投料摩尔比为1：(0.5～5)；和/或，

9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述制备方法还包括使用甲醇淬灭，减压蒸除溶剂，及使用乙酸乙酯和水溶解减压蒸馏残留物并结晶得到n8.5粗品的步骤。

10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于：所述甲醇的进料温度为-85～-95℃；

技术总结
本发明涉及一种恩替卡韦杂质N8.5的制备方法。该制备方法包括向含有恩替卡韦中间体N8的体系中加入三氯化硼，在‑85～‑95℃反应；其中，控制三氯化硼的投加温度为‑85～‑95℃，投加量为0.5～1.5g/h。本发明通过使恩替卡韦中间体N8与三氯化硼在超低温下反应，脱去一个苄基保护基，制成N8.5，该制备方法简单；N8.5的制备也为恩替卡韦反应终点控制和原料药质量研究提供了基础。

技术研发人员：段殚,万军,刘冬,王伟,薄辉
受保护的技术使用者：苏州东瑞制药有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/1/13