2-氯-5-苯氧基苯胺的合成方法与流程

本申请属于有机合成，具体涉及一种2-氯-5-苯氧基苯胺的合成方法。

背景技术：

1、新型药物bet家族蛋白已经成为开发癌症创新疗法的新靶点之一。bet蛋白家族由brd2、brd3、brd4和brdt四种蛋白组成。研究表明，bet蛋白在人体组织中广泛表达，参与基因转录的调控。其中，溴结构域蛋白4(brd4)是bet家族中最重要的功能蛋白，可通过组蛋白乙酰化调节dna复制、基因表达，从而影响细胞周期进程。而近几年研究发现，bet家族的功能异常还与肿瘤的发生、浸润、转移等过程密切相关。

2、bet抑制剂是一类新型抗癌药，这类药物在治疗血液癌症如白血病和淋巴瘤方面具有良好的前景。bet抑制剂能够通过阻断bet蛋白的功能从而抑制肿瘤生长。研发bet蛋白选择性抑制剂是目前的新方向。

3、2-氯-5-苯氧基苯胺是新型药物bet抑制剂的的重要中间体，分子式为目前2-氯-5-苯氧基苯胺合成方法主要有苯醚法和4-氯-3-硝基苯酚法2种。

4、苯醚法以苯醚为原料，经氯化、硝化及还原3步工艺得到2-氯-5-苯氧基苯胺，工艺路线较长，污染大，总收率较低，工业化价值不大。

5、4-氯-3-硝基苯酚法以4-氯-3-硝基苯酚为原料，采用偶联反应制备2-氯-5-苯氧基苯胺。偶联反应中使用的反应溶剂分别为二甲基亚砜，2-吡啶甲酸等，使用了大量的有机溶剂，成本较高。并且反应温度较为单一，仅为一个反应阶段，收率偏低。另外最后产品的纯化采用的是柱层析，不适合工业化生产。

技术实现思路

1、本申请的目的在于提供一种2-氯-5-苯氧基苯胺的合成方法，以解决现有技术中2-氯-5-苯氧基苯胺合成方法存在收率较低，有机溶剂用量太多，成本较为昂贵，环境友好性差的技术问题。

2、为实现上述目的，本申请提供了一种2-氯-5-苯氧基苯胺的合成方法，包括：

3、在反应容器中加入4-氯-3-硝基苯甲醚、酸、第一有机溶剂和金属，加热反应体系至第一目标温度，之后保温反应，反应完成后依次降温、过滤、干燥，得到中间产物；

4、在反应容器中加入所述中间产物、第二有机溶剂、酚和碱，加热反应体系至第二目标温度，之后保温反应，反应完成后回收得到2-氯-5-苯氧基苯胺。

5、在一个或多个实施方式中，所述第一有机溶剂包括甲醇，乙醇，异丙醇，乙酸乙酯，甲酸乙酯，醋酸异丙酯，二氯甲烷甲苯，正己烷中的一种或多种组合。

6、优选的，所述第一有机溶剂包括乙酸乙酯，甲酸乙酯，醋酸异丙酯中的一种或多种组合。

7、在一个或多个实施方式中，所述酸包括硫酸，甲酸，醋酸，盐酸，丙酸，乙二酸，苯甲酸，水杨酸，酒石酸，盐酸，硝酸中的一种或多种组合。

8、优选的，所述酸包括醋酸，盐酸，丙酸，乙二酸中的一种或多种组合。

9、在一个或多个实施方式中，所述金属包括铝，铁，镁中的一种或多种组合。

10、在一个或多个实施方式中，所述4-氯-3-硝基苯甲醚和金属的摩尔比为1：(1～10)。

11、优选的，所述4-氯-3-硝基苯甲醚和金属的摩尔比为1：(2～5)。

12、在一个或多个实施方式中，所述加热反应体系至第一目标温度，之后保温反应的步骤中，所述第一目标温度为30～120℃，保温反应的时间为1～15h。

13、优选的，所述加热反应体系至第一目标温度，之后保温反应的步骤中，所述第一目标温度为60～90℃，保温反应的时间为3～8h。

14、在一个或多个实施方式中，所述碱包括氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸钠，碳酸钾，碳酸铯，甲醇钠，乙醇钠，叔丁醇钾，丁基锂中的一种或多种组合。

15、优选的，所述碱包括甲醇钠，乙醇钠，叔丁醇钾等的一种或多种组合。

16、在一个或多个实施方式中，所述第二有机溶剂包括二甲基甲酰胺，所述酚包括苯酚。

17、在一个或多个实施方式中，所述加热反应体系至第二目标温度，之后保温反应的步骤中，所述第二目标温度为50～150℃，保温反应的时间为2～15h。

18、优选的，所述加热反应体系至第二目标温度，之后保温反应的步骤中，所述第二目标温度为80～120℃，保温反应的时间为80～120℃。

19、在一个或多个实施方式中，所述中间产物和酚的摩尔比为1：(1～5)，所述中间产物和碱的摩尔比为1：(1～8)。

20、优选的，所述中间产物和酚的摩尔比为1：(1.1～2)，所述中间产物和碱的摩尔比为1：(1.2～3)。

21、在一个或多个实施方式中，所述反应完成后回收得到2-氯-5-苯氧基苯胺的步骤具体为：用乙酸乙酯萃取回收后洗涤、浓缩、烘干得到2-氯-5-苯氧基苯胺。

22、区别于现有技术，本申请的有益效果是：

23、本申请以4-氯-3-硝基苯甲醚作为原料，将4-氯-3-硝基苯甲醚在酸性环境下的有机溶剂中与金属进行还原反应，生成中间产物2-氯-5-甲氧基苯胺，之后再将中间产物2-氯-5-甲氧基苯胺在碱性条件下的有机溶剂中与酚进行取代反应，反应条件温和，有机溶剂、酸、碱、酚用量较少，收率较高达到86％，工艺操作简单，绿色环保；

24、本申请还原反应中保持较低温度的恒温反应，有效提高反应速度，减少副反应发生，取代反应采用较高温度，有效转移产物，加快反应的转化率。

技术特征：

1.一种2-氯-5-苯氧基苯胺的合成方法，其特征在于，包括：

2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述第一有机溶剂包括甲醇，乙醇，异丙醇，乙酸乙酯，甲酸乙酯，醋酸异丙酯，二氯甲烷甲苯，正己烷中的一种或多种组合；

3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述酸包括硫酸，甲酸，醋酸，盐酸，丙酸，乙二酸，苯甲酸，水杨酸，酒石酸，盐酸，硝酸中的一种或多种组合；

4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述金属包括铝，铁，镁中的一种或多种组合。

5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述4-氯-3-硝基苯甲醚和金属的摩尔比为1：(1～10)；

6.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述加热反应体系至第一目标温度，之后保温反应的步骤中，所述第一目标温度为30～120℃，保温反应的时间为1～15h；

7.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述碱包括氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸钠，碳酸钾，碳酸铯，甲醇钠，乙醇钠，叔丁醇钾，丁基锂中的一种或多种组合；

8.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述第二有机溶剂包括二甲基甲酰胺，所述酚包括苯酚。

9.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述加热反应体系至第二目标温度，之后保温反应的步骤中，所述第二目标温度为50～150℃，保温反应的时间为2～15h；

10.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述中间产物和酚的摩尔比为1：(1～5)，所述中间产物和碱的摩尔比为1：(1～8)；

11.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述反应完成后回收得到2-氯-5-苯氧基苯胺的步骤具体为：用乙酸乙酯萃取回收后洗涤、浓缩、烘干得到2-氯-5-苯氧基苯胺。

技术总结
本申请公开了一种2‑氯‑5‑苯氧基苯胺的合成方法，包括在反应容器中加入4‑氯‑3‑硝基苯甲醚、酸、第一有机溶剂和金属，加热反应体系至第一目标温度，之后保温反应，反应完成后依次降温、过滤、干燥，得到中间产物；在反应容器中加入中间产物、第二有机溶剂、酚和碱，加热反应体系至第二目标温度，之后保温反应，反应完成后回收得到2‑氯‑5‑苯氧基苯胺。本申请以4‑氯‑3‑硝基苯甲醚作为原料，将4‑氯‑3‑硝基苯甲醚在酸性环境下与金属进行还原反应，生成中间产物2‑氯‑5‑甲氧基苯胺，之后再将中间产物2‑氯‑5‑甲氧基苯胺在碱性条件下与酚进行取代反应，得到2‑氯‑5‑苯氧基苯胺，反应条件温和，有机溶剂用量较少，收率较高达到86％，工艺操作简单，绿色环保。

技术研发人员：李健新,曹源源,胡为丽
受保护的技术使用者：上海灵瑞医药有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/1/14