一种降低地塞米松棕榈酸酯中游离脂肪酸的方法与流程

本发明涉及化学药物合成，尤其是涉及一种降低地塞米松棕榈酸酯中游离脂肪酸的方法。

背景技术：

1、地塞米松棕榈酸酯的化学名称为16α-甲基-11β,17α,21-三羟基-9α-氟孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮-21-棕榈酸酯，其是一种非特异性甾体类抗炎药，主要用于慢性风湿性关节炎的治疗，具有高度脂溶性，抗炎效果是地塞米松的2-5倍。与地塞米松相比，地塞米松棕榈酸酯用量较小且能发挥持久的抗炎作用，既能减轻激素类药物固有的不良反应，又能更有效地抑制了巨噬细胞的趋化性、吞噬活性和过氧化阴离子释放等功能。

2、现有制备方法大多是以地塞米松为起始物料与棕榈酰氯进行酯化反应得到地塞米松棕榈酸酯，工艺过程中不可避免地会产生游离脂肪酸。由于脂肪酸不溶于水，熔点为61-62.5℃，与地塞米松棕榈酸酯的物性相近，不容易分离。目前，大多是通过增加精制次数、牺牲产品收率来确保地塞米松棕榈酸酯中游离脂肪酸符合标准(jp药典要求游离脂肪酸不高于0.5％)。

3、cn110041391a公开了一种地塞米松棕榈酸酯化合物的制备方法，包括如下步骤：1)将地塞米松棕榈酸酯粗品溶于有机溶剂中，加入活性炭保温搅拌15-30min，过滤脱碳，收集滤液；2)将上述滤液冷却至室温，缓慢地加入纯化水，搅拌产生沉淀，静置1-4h结晶，过滤收集沉淀；3)将上述沉淀用适量的1：1的乙醇/乙酸乙酯溶解，与适量大孔吸附树脂拌匀，加到预处理过的大孔吸附树脂柱的顶端，依次用水、10％乙醇、40％异丙醇洗脱剂洗脱。上述方法需要通过色谱分离纯化达到精制目的，存在工艺操作繁琐、纯化时间长、需要大量溶剂洗脱、工艺放大困难、产品收率低等缺陷。

4、cn105732756a公开了一种脂溶性地塞米松衍生物的纯化方法，包括：采用200-300目硅胶，进行湿法装柱；将地塞米松衍生物粗品上样，采用比重为0.7900-0.8000之间的第一环己烷-乙酸乙酯混合液洗脱，除去杂质；然后采用比重为0.8100-0.8300的第二环己烷-乙酸乙酯混合液洗脱，收集地塞米松衍生物斑点的接收液，浓缩后加入丙酮，析出地塞米松衍生物晶体。上述方法同样采用色谱分离，产品纯度仅98.8％。

5、cn110041391a公开了一种地塞米松棕榈酸酯的合成方法，在固体碱及相转移催化剂的催化下，地塞米松与棕榈酸甲酯进行酯交换反应得到目标产物；固体碱为负载于以多孔型材料为载体，负载碱性活性组分，碱性活性组分包括氧化锂、氧化钠、氧化钾、氧化铷、氧化铯、氧化镁或氧化钙。上述方法需要通过固体碱催化剂的高活性和高选择性提高产品纯度，然而固体碱催化剂制备复杂、成本高昂，不利于工业化生产。

6、鉴于此，特提出本发明。

技术实现思路

1、本发明的目的在于提供一种降低地塞米松棕榈酸酯中游离脂肪酸的方法，该方法工艺操作简单，地塞米松棕榈酸酯产品中的游离脂肪酸含量低，产品的纯度和收率高。

2、本发明提供一种降低地塞米松棕榈酸酯中游离脂肪酸的方法，包括如下步骤：

3、s1：将地塞米松与棕榈酰氯溶液在二氯甲烷和吡啶的溶剂体系中进行反应，反应后加酸终止反应并静置分层，收取有机层并洗涤、浓缩；

4、s2：向浓缩后的有机层中加入乙醇进行溶清，随后降温结晶，过滤，收取滤液并浓缩；

5、s3：向浓缩后的滤液中加入乙腈进行溶清，随后降温结晶，过滤、干燥，得到地塞米松棕榈酸酯。

6、步骤s1中，棕榈酰氯溶液中棕榈酰氯的质量含量为50-60％；棕榈酰氯溶液是将棕榈酰氯溶于二氯甲烷制得；地塞米松、二氯甲烷、吡啶和棕榈酰氯溶液之间的用量比例为1g：5-10ml：0.1-1.0ml：0.5-2.0ml；优选为1g：7-9ml：0.1-0.3ml：1-2ml。控制反应温度为20-25℃，反应时间为2-3h；反应后加入盐酸溶液，搅拌，随后静置分层；其中，盐酸溶液的浓度为4-6％，地塞米松与盐酸溶液之间的用量比例为1g：3-8ml，优选为1g：3-5ml，搅拌时间为4-6min。

7、步骤s2中，地塞米松与乙醇之间的用量比例为1g：3-10ml，优选为1g：5-7ml；升温至50-60℃进行溶清，随后降温至-5℃至-10℃进行结晶。

8、步骤s3中，地塞米松与乙腈之间的用量比例为1g：5-10ml，优选为1g：5-7ml；升温至50-60℃进行溶清，降温至-5℃至-10℃进行结晶；地塞米松棕榈酸酯中的游离脂肪酸含量≤0.2％；地塞米松棕榈酸酯的纯度≥99.5％。

9、在一实施方式中，本发明的降低地塞米松棕榈酸酯中游离脂肪酸的方法，包括如下步骤：将地塞米松在在二氯甲烷和吡啶的溶剂体系中与棕榈酰氯溶液进行反应，反应后加入盐酸终止反应，静置分层，对有机层进行水洗、浓缩，随后加入乙醇进行升温溶清，溶清后降温析晶，过滤，滤液浓缩至无乙醇，再加入乙腈进行升温溶清，溶清后降温析晶，过滤，即制得地塞米松棕榈酸酯。其中：地塞米松、二氯甲烷、吡啶、棕榈酰氯溶液、盐酸溶液、乙醇和乙腈之间的用量比例为1g：5-10ml：0.1-1.0ml：0.5-2.0ml：3-8ml：3-10ml：5-10ml，优选为1g：7-9ml：0.1-0.3ml：1-2ml：3-5ml：5-7ml：5-7ml。

10、本发明的方法操作简单，精制次数少，工艺成本低，易于工业化生产，能够有效分离去除游离脂肪酸，产品中的游离脂肪酸含量在0.2％以下，远远低于jp药典中要求游离脂肪酸不高于0.5％的标准，uplc含量达到99.5％以上，质量收率120％以上。

技术特征：

1.一种降低地塞米松棕榈酸酯中游离脂肪酸的方法，其特征在于，包括如下步骤：

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤s1中，棕榈酰氯溶液中棕榈酰氯的质量含量为50-60％；

3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，步骤s1中，地塞米松、二氯甲烷、吡啶和棕榈酰氯溶液之间的用量比例为1g：5-10ml：0.1-1.0ml：0.5-2.0ml。

4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤s1中，控制反应温度为20-25℃，反应时间为2-3h。

5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤s1中，反应后加入盐酸溶液，搅拌，随后静置分层；其中，盐酸溶液的浓度为4-6％，地塞米松与盐酸溶液之间的用量比例为1g：3-8ml，搅拌时间为4-6min。

6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤s2中，地塞米松与乙醇之间的用量比例为1g：3-10ml。

7.根据权利要求1或6所述的方法，其特征在于，步骤s2中，升温至50-60℃进行溶清，随后降温至-5℃至-10℃进行结晶。

8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤s3中，地塞米松与乙腈之间的用量比例为1g：5-10ml。

9.根据权利要求1或8所述的方法，其特征在于，步骤s3中，升温至50-60℃进行溶清，降温至-5℃至-10℃进行结晶。

10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤s3中，地塞米松棕榈酸酯中的游离脂肪酸含量≤0.2％；

技术总结
本发明提供了一种降低地塞米松棕榈酸酯中游离脂肪酸的方法。本发明的降低地塞米松棕榈酸酯中游离脂肪酸的方法，包括如下步骤：S1：将地塞米松与棕榈酰氯溶液在二氯甲烷和吡啶的溶剂体系中进行反应，反应后加酸终止反应并静置分层，收取有机层并洗涤、浓缩；S2：向浓缩后的有机层中加入乙醇进行溶清，随后降温结晶，过滤，收取滤液并浓缩；S3：向浓缩后的滤液中加入乙腈进行溶清，随后降温结晶，过滤、干燥，得到地塞米松棕榈酸酯。本发明的方法工艺操作简单，地塞米松棕榈酸酯产品中的游离脂肪酸含量低，产品的纯度和收率高。

技术研发人员：王海波,陈玉真,杨真艳,姬卫忠,张海涛,李合兴
受保护的技术使用者：河南利华制药有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/1/13