稠合哒嗪衍生物及其制备方法与医药用途与流程

本发明涉及药物化学领域，具体地涉及一组稠合哒嗪衍生物化学实体(例如化合物或其异构体、稳定的同位素变体、药学上可接受的盐或溶剂合物)、包含其的药物组合物、其制备方法、使用其治疗或预防相关疾病的方法、其治疗或预防相关疾病的用途以及其在制备用于治疗或预防相关疾病的药剂中的用途。

背景技术：

1、炎性小体是一种由多种蛋白组成的大分子复合物，其介导效应蛋白半胱天冬酶-1的激活，是固有免疫的一部分。不同的模式识别受体(pattern recognition receptor，prr)识别病原体相关的分子模式(pathogen-associated molecular patterns，pamp)或损伤相关的分子模式(damage associated molecular patterns，damp)，从而形成多种不同的炎性小体。迄今为止，已经有多个prr被提出可以形成炎性小体，其中包括核苷酸结合的寡聚化结构域(nucleotide-binding oligomerization domain，nod)样受体(nlr)。而在由nod样受体形成的炎性小体中，含热蛋白结构相关蛋白3的nod样受体(nod like receptorcontaining pyrin domain 3，nlrp3)炎性小体的特征最为典型，研究也最为成熟与广泛。

2、nlrp3(nod样受体蛋白3，nod-like receptor protein 3，或pyrin domain-containing protein3)属于nlr蛋白家族。大多数nlrs的结构由3个部分组成，包含氨基端caspase招募区(card)，pyrin(pyd)结构域、中间的核苷酸结合nacht结构域和羧基端富含亮氨酸重复序列(lrr)的结构域(inoue et al.,immunology,2013,139,11-18)。nlrp3是一种细胞内信号传导分子，能够感知外源性感染刺激(病毒、细菌等)、内源性危险刺激和环境中的微粒，是控制两个促炎性细胞因子il-1β和il-18成熟与分泌的关键信号传导节点。具体地，在活化后，nlrp3结合于含有半胱天冬酶活化和募集结构域的细胞凋亡相关斑点样蛋白(asc)；接着asc聚合形成大的聚集体，被称为asc斑点；聚合的asc又与半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-1相互作用，形成被称为炎症小体的复合体；这引起半胱天冬酶-1的活化，使促炎性细胞因子il-1β(白介素-1β)和il-18(白介素-18)的前体形式(分别称为前il-1β和前il-18)裂解，从而转化为成熟且有生物活性的il-1β和il-18，并诱导细胞焦亡。

3、由于参与il-1β和il-18的成熟和分泌，nlrp3炎性小体可以促成各种相关疾病的发生和进展，所述疾病如神经炎症相关障碍、心血管/代谢障碍/疾病、创伤愈合和疤痕形成、炎症性皮肤疾病、癌症相关疾病/障碍等。多项遗传学和药理学证据也已经显示出nlrp3炎性小体在人体疾病中的重要性，其与大量复杂疾病或障碍的发病机理相关联。cn112424207a、cn113784957a中详细列举了这些疾病或障碍以及相关文献，例如自身炎症性发热综合征、肝相关疾病/障碍、炎症性关节炎相关障碍、肾相关疾病等。因此，nlrp3炎性小体可以作为治疗上述疾病的重要靶点。

4、已显示几种小分子化合物抑制nlrp3炎症小体。在微摩尔级的浓度下格列本脲(glyburide)响应于nlrp3的活化而抑制il-1β。其它先前表征的弱nlrp3抑制剂包括小白菊内酯(parthenolide)、3,4-亚甲基二氧基-β-硝基苯乙烯和二甲亚砜(dmso)，但这些活性剂具有有限的效力并且是非特异性的。mangan等人(nat rev drug discov.2018aug；17(8):588-606)对几种小分子nlrp3炎症小体抑制剂进行了综述。

5、但是，已报道的这些化合物的大部分具有混杂的作用方式和有限的效能。因此，需要研究和开发具有强效nlrp3炎症小体抑制活性、具有改善的成药性如改善的代谢稳定性和/或药代动力学性质和/或显示最小化herg抑制的nlrp3炎症小体抑制剂。

技术实现思路

0、发明简述

1、本发明的一个目的在于提供可以用于治疗、缓解或预防一组疾病或障碍的化合物，所述疾病或障碍是nlrp3炎症小体相关的疾病或障碍。本发明人惊奇地发现，这些目的可以通过如下所述的式(i)化合物来实现。

2、本发明人通过研究已经鉴定，本发明的化合物显示令人满意的nlrp3炎症小体抑制活性，而且在代谢稳定性和药代动力学实验中显示良好的性能，预示着改进的成药性和改进的生物利用度。因此，本发明化合物不仅可实现用于预防或治疗与nlrp3炎症小体相关疾病的目的，而且所制备的药物有望具有改善的吸收、在同等剂量下疗效提高、或以更低的剂量提供相同疗效和/或降低可能的副作用。由此，本发明还提供了本发明化合物在制备用于预防或治疗与nlrp3炎症小体相关疾病的药物中的用途、包含所述化合物的药物组合物和通过施用所述化合物预防和/或治疗nlrp3炎症小体相关疾病的方法。

3、因此，在本发明的一方面，提供式(i)化合物、其立体异构体、互变异构体、稳定的同位素变体、药学上可接受的盐或溶剂合物：

4、

5、其中各个基团的定义如发明详述部分所述。

6、在本发明的另一方面，提供了具有nlrp3炎症小体抑制活性、用作药物、尤其是用作nlrp3炎症小体抑制剂用于治疗或预防nlrp3炎症小体相关疾病的本发明式(i)化合物、其立体异构体、互变异构体、稳定的同位素变体、药学上可接受的盐或溶剂合物。

7、在本发明的另一方面，提供了包含本发明化合物和药学上可接受的赋形剂的药物组合物。在一个具体的方面，药物组合物可以另外包含适合与本发明化合物组合使用的另外的治疗活性成分。在一个具体的方面，提供了包含本发明化合物和另外的活性剂的药物组合产品，例如试剂盒。

8、在本发明的另一方面，提供了本发明的化合物或包含其的药物组合物用于在哺乳动物、特别是人中预防或治疗与nlrp3炎症小体相关疾病的用途。

9、在本发明的另一方面，提供了在受试者、例如哺乳动物、特别是人中预防或治疗与nlrp3炎症小体相关疾病的方法，该方法包括施用有效量的本文所述的本发明化合物或包含其的药物组合物。

10、在本发明的另一方面，提供了上述本发明的化合物或包含其的药物组合物在制备用于预防或治疗nlrp3炎症小体相关疾病的药物中的用途。

11、在另外的方面，提供了用于合成本发明化合物的方法，其中代表性的合成方案和途径在下文描述。

12、通过阅读随后的详细描述，本发明的其它目的和优点对于本领域技术人员将变得显而易见。

13、发明详述

14、定义

15、除非另外指出，说明书和权利要求书中使用的各个术语具有以下所示含义。在特定的术语或短语没有特别定义的情况下，不应该被认为是不确定或不清楚的，而是应该按照本领域的普通含义、并结合本文上下文理解。

16、除非本文另有明确说明，否则单数形式的称谓也可以包括复数形式。例如，“一个”和“一种”可以指一个，或一种或多种。

17、除非另有说明，否则任何具有未满足化合价的杂原子被认为具有足以满足化合价的氢原子。

18、如本文所用的术语“nlrp3”意指包括但不限于核酸、多核苷酸、寡核苷酸、有义和反义多核苷酸链、互补序列、肽、多肽、蛋白质、同源和/或直系同源nlrp3分子、同种型、前体、突变体、变体、衍生物、剪接变体、等位基因、不同物种及其活性片段。

19、本文所用的术语“抑制”和“降低”或这些术语的任何变体，是指生物活性剂的能力，其通过直接或间接与靶点相互作用，降低目标靶点的信号传导活性，减轻或抑制给定的病症、症状或障碍、或显著降低生物活性或过程的基线活性。具体地，术语“抑制nlrp3”或“抑制nlrp3炎性小体通路”包含降低nlrp3或nlrp3炎性小体通路诱导il-1β和/或il-18的产生的能力。这可以通过包括但不限于灭活、去稳定化nlrp3和/或改变nlrp3分布的机制来实现。就本技术而言，术语“nlrp3炎症小体抑制剂”是指抑制nlrp3炎症小体活性(例如本技术生物学实施例1通过测定il-1β释放抑制所表征)的ic50值为500-1000nm、200-500nm、100-200nm、50-100nm、20-50nm、<20nm或其中可衍生的任何范围的化合物。

20、本文所用的术语“nlrp3炎症小体相关疾病”是指在所述疾病中，nlrp3信号传导促成所述疾病的病理学、和/或症状、和/或进展，包括炎症性疾病、免疫性疾病、癌症、感染(包括病毒感染和细菌感染)、中枢神经系统疾病、代谢性疾病、心血管疾病、呼吸系统疾病、肝疾病、肾病、眼病、皮肤疾病、淋巴病症、心理障碍、移植物抗宿主病、骨疾病、血液疾病、异常性疼痛例如但不限于：自身炎症性发热综合征(例如冷炎素相关周期性综合征)、肝相关疾病/障碍(例如慢性肝疾病、病毒性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎(nash)、酒精性脂肪性肝炎、和酒精性肝疾病)、炎症性关节炎相关障碍(例如痛风、假性痛风(软骨钙质沉着病)、骨关节炎、类风湿性关节炎、关节病例如急性、慢性)、肾脏相关疾病(例如高草酸尿症、狼疮性肾炎、i型/ii型糖尿病及相关并发症(例如肾病、视网膜病)、高血压性肾病、血液透析相关炎症)、神经炎症相关疾病(例如多发性硬化症、脑部感染、急性损伤、神经退行性疾病、阿尔茨海默氏病)、心血管/代谢疾病/障碍(例如心血管风险降低(cvrr)、高血压、动脉粥样硬化、i型和ii型糖尿病及相关并发症、外周动脉疾病(pad)、急性心力衰竭)、炎症性皮肤疾病(例如化脓性汗腺炎、痤疮)、创伤愈合和瘢痕形成、哮喘、结节病、年龄相关黄斑变性、和癌症相关疾病/障碍(例如结肠癌、肺癌、骨髓增生性肿瘤、白血病、骨髓增生异常综合征(mds)、骨髓纤维化)。

21、本文所用的术语“herg”是指人类ether-à-go-go相关基因，该基因编码的钾离子通道(有时简单地使用“herg”表示)最为著名的是其对心脏的电位活性，herg通道介导在心脏动作电位中延迟整流钾电流--ikr的复极化，当这个通道介导电流通过细胞膜的能力由于药物的作用或者某些基因突变而受到抑制或妥协让步时，都会导致潜在的致命疾病—qt间期延长综合症和心律不齐。当药物存在抑制herg的趋势时，可能导致猝死的药物不良反应风险。因此，在药物研发过程中需要尽量避免药物对抗靶标的herg抑制，最小化药物的herg抑制将是有益的。在本发明的一些实施方案中，与现有技术活性剂相比，本发明化合物(或其药学上可接受的盐)在实施例所述测定中显示最小化的herg抑制。

22、本文所用的术语“治疗”是指给患有所述疾病或具有相关症状的受试者、例如哺乳动物、例如人施用一种或多种本文所述的本发明化合物，用以治愈、缓解、减轻或影响所述疾病或相关症状。在本发明具体的实施方案中，所述疾病是指上文所定义的nlrp3炎症小体相关的疾病。

23、本文所用的术语“预防”是指为怀疑患上或易感于如本文所定义的nlrp3炎症小体相关疾病的受试者、例如哺乳动物、例如人施用一种或多种本文所述的本发明化合物，使得罹患所定义疾病的风险降低。术语“预防”包含在诊断或确定任何临床和/或病理症状以前使用本发明的化合物。

24、本文所使用的术语“治疗有效量”意指当向个体施用以治疗疾病时足以减轻或完全缓解疾病的症状或其它有害作用；逆转、完全停止或减缓病症的进展；或降低疾病恶化的风险的量，“有效量”可视化合物、疾病及其严重程度及待治疗的个体的年龄、体重等而变化。

25、如本文所使用的术语“个体”或“受试者”包括人或非人动物。示例性人个体包括患有疾病(例如本文所述的疾病)的人个体(称为患者)或正常个体。本发明中“非人动物”包括所有脊椎动物，例如非哺乳动物(例如鸟类、两栖动物、爬行动物)和哺乳动物，例如非人灵长类、家畜和/或驯化动物(例如绵羊、犬、猫、奶牛、猪等)。

26、本文所用的术语“药物组合物”或“药物制剂”是指包含一种或多种本发明化合物或者其立体异构体、互变异构体、稳定的同位素衍生物、药学上可接受的盐或溶剂合物和在本领域中通常接受的可药用赋形剂或载体的组合物，且可以为固体、半固体、液体或气态形式。

27、本文所用的术语“药物组合”是指本发明化合物可与其它活性剂组合用于实现本发明的目的。所述其他活性剂可以是一种或多种另外的本发明化合物，或可以是与本发明化合物相容即不会相互不利影响、或具有互补活性的第二种或另外的(例如第三种)化合物。这类活性剂以达到预期目的的有效量适宜地组合存在。所述其他活性剂可以与本发明化合物在单一药物组合物中共同施用，或与本发明化合物处于不同的离散单元中分别施用，例如以试剂盒形式施用，当分别施用时可以同时或相继进行。所述相继施用在时间上可以是接近或隔远的。

28、本文所用的术语“药学可接受的”意指由各个国家的相应机构批准的或可由其批准，或列于用于动物且更具体地人类的一般公认药典中，或当向动物例如人类适量施用时不会产生不利、过敏或其它不良反应的分子实体和组合物。

29、本文所用的术语“药学上可接受的赋形剂或载体”是指一种或多种相容性固体或液体填料或凝胶物质，其药理学上无活性，与组合物中的其它成分相容，并且应是对温血动物如人给药可接受的，用作本发明化合物在施用形式中的载体或介质，其实例包括但不限于纤维素及其衍生物(如羧甲基纤维素钠、醋酸纤维素等)、明胶、滑石、固体润滑剂(如硬脂酸镁)、硫酸钙、植物油、多元醇(如丙二醇、甘油、甘露醇、山梨醇等)、乳化剂(如吐温类)、润湿剂(如十二烷基硫酸钠)、着色剂、调味剂、稳定剂、抗氧化剂、防腐剂等。

30、本文所用的术语“药学可接受的盐”意指药学上可接受且具有母体化合物所需药理学活性的本发明化合物的盐。具体地，此类盐无毒，可为无机酸加成盐或有机酸加成盐及碱加成盐。具体地，此类盐包括：(1)与无机酸形成的酸加成盐，该无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；或与有机酸形成的酸加成盐，该有机酸如乙酸、丙酸、己酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、丁二酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸、葡糖庚酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡萄糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、黏康酸等；或(2)当存在于母体化合物中的酸性质子经金属离子如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子置换时、或与有机碱如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、n-甲基葡糖胺等配位时形成的盐。本领域技术人员将知道制备药用盐的一般原理和技术，例如berge等，pharm scl，66，1-19.(1977)中所述的那些。

31、本文所用的术语“立体异构体”是指由至少一个不对称中心形成的异构体。在具有一个或多个、例如1、2、3或4个不对称中心的化合物中，可产生外消旋混合物、单一对映异构体、非对映异构体和单独的非对映异构体。特定分子也可以以几何异构体(顺式/反式)存在。本发明化合物还可以以两种或更多种处于快速平衡的结构不同的形式的混合物存在，通常称为互变异构体，代表性实例包括酮-烯醇、苯酚-酮、亚硝基-肟互变异构体等。应当理解，本发明范围涵盖所有这样的异构体以及其任意比例的混合物，例如60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％。

32、本文所用的术语“溶剂合物”是指包含化学计量的或非化学计量的溶剂的溶剂加成形式，包括本发明化合物的任何溶剂化形式，例如与水的溶剂合物，例如水合物，或与有机溶剂的溶剂合物，例如甲醇、乙醇或乙腈，即分别作为甲醇化物、乙醇化物或乙腈化物；或为任何多晶型物的形式。应当理解的是，本发明化合物的这类溶剂合物还包括本发明化合物的药学上可接受盐的溶剂合物。

33、本文所用的术语“同位素变体”是指构成该化合物的一或多个原子上含有非天然比例同位素的化合物。本发明的化合物可在构成化合物的一个或多个原子上包含非天然比例的原子同位素，从而形成同位素变化形式。应理解，此类同位素标记的化合物可用于代谢研究(用14c)、反应动力学研究(例如用2h或3h)、检测或成像技术(例如正电子发射断层扫描(pet)或单光子发射计算机断层扫描(spect)，包括药物或底物组织分布测定)，或用于患者的放射治疗。此外，用同位素、例如氘即2h取代可以提供某些治疗优势，因为代谢稳定性更高，例如，体内半衰期增加或剂量需求降低。

34、可以掺入本发明化合物中的同位素的实例包括(但不限于)2h或d、3h、11c、13c、14c、15n、18f31p、32p、35s、36cl、123i、124i、125i。具体地，本发明涉及氘代的式(i)化合物、其立体异构体、互变异构体、药学可接受的盐或溶剂合物。应当理解，同位素标记的本发明化合物通常可以通过本领域技术人员已知的常规技术或通过与所附实例和制备中所述的那些类似的方法，使用适当的同位素标记的试剂代替未标记的先前使用的试剂来制备。

35、应理解，本发明的氘代化合物中的氘被认为是式(i)化合物的取代基。氘的浓度可以由同位素富集因子定义。如本文所用的术语“同位素富集因子”意指同位素丰度与特定同位素的天然丰度之间的比率。本发明的氘代化合物具有针对每个指定的氘原子的同位素富集因子为至少3500(在每个指定的氘原子上52.5％氘掺入)、至少4000(60％氘掺入)、至少4500(67.5％氘掺入)、至少5000(75％氘掺入)、至少5500(82.5％氘掺入)、至少6000(90％氘掺入)、至少6333.3(95％氘掺入)、至少6466.7(97％氘掺入)、至少6600(99％氘掺入)或至少6633.3(99.5％氘掺入)。应当理解，术语“同位素富集因子”能以与对氘描述的相同方式应用于任何同位素。

36、本文化合物结构式或结构片段中使用的或表示存在立体异构体，且表示不对称中心的绝对构型，在本发明所提供的化合物或中间体的命名中通常以r或s表示。当存在于外消旋混合物中时，该实及虚锲形符号定义的是相对立体化学，而非绝对立体化学。

37、本文所涉及结构片段中使用的指示与其交叉的键是结构片段连接于分子其余部分的键。

38、本文所用的术语“卤代”或“卤素”是指氟(f)、氯(cl)、溴(br)及碘(i)。优选的卤代为氟或氯。

39、本文定义基团时所用的术语“被卤素取代的”旨在包括单卤代或多卤代基团，其中基团中的一个或多个(例如2、3、4、5或6个)氢被一个或多个(例如2、3、4、5或6个)相同或不同的卤素取代。

40、本文中所使用的术语“羟基”是指-oh。

41、本文中所使用的术语“氧代”是指＝o。

42、本文中所使用的术语“烷基”是指由碳原子和氢原子组成的直链或支链的饱和烃基团。具体地，烷基具有1-10个，例如1至6个、1至5个、1至4个、1至3个或1至2个碳原子。例如，如本文中所使用的术语“c1-c6烷基”指具有1至6个碳原子的直链或支链的饱和烃基团，其实例例如甲基、乙基、丙基(包括正丙基和异丙基)、丁基(包括正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基)、戊基(包括正戊基、异戊基、新戊基)、正己基、2-甲基戊基等。特定的烷基具有1至3个碳原子。

43、本文中所使用的术语“被卤素取代的烷基”是指其中一个或多个氢原子被独立选择的卤素取代的本文所定义的烷基，例如但不限于-ch2f、-chf2、-cf3、-ch2br、-chbr2、-ch2cl、-chcl2、-ccl3、-ch2ch2f、-ch2chf2、-ch2cf3、-ch2ch2ch2f、-ch2ch2chf2、-ch2ch2cf3、-c2f5、-c2cl5、-ch(cf3)2。

44、本文中所使用的术语“烷氧基”和“烷硫基”分别是指-o-烷基和-s烷基，其中所述烷基如本文所定义。

45、本文中所使用的术语“被卤素取代的烷氧基”和“被卤素取代的烷硫基”是指如上文所定义的被卤素取代的烷基，其通过-o-或-s-连接。

46、本文所用的术语“亚烷基”在单独或与其他基团组合使用时是指饱和的直链或支链二价烃基，例如本发明化合物定义中使用的“-(ch2)n”是指具有n个碳原子的直链或支链亚烷基，代表性实例有亚甲基、亚乙基等。

47、本文所用的术语“环烷基”是指具有指定环原子数的单环、稠合多环、桥接多环或螺环非芳族饱和单价烃环结构。环烷基可具有3至12个碳原子(即c3-c12环烷基)，例如c3-10环烷基、c3-8环烷基、c3-6环烷基、c5-6环烷基。适合的环烷基的实例包括但不限于单环结构，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等；或多环(例如双环)结构，包括螺环、稠合或桥连系统，如双环[1.1.1]戊基、双环[2.2.1]庚基、螺[3.4]辛烷基、双环[3.1.1]己烷基、双环[3.1.1]庚基或双环[3.2.1]辛基等。

48、本文所用的术语“环烯基”是指如上所定义的环烷基，其中包含一个或多个碳碳双键，且其是非芳族的，例如环戊烯基、环戊二烯基、环己烯基、环己二烯基、环庚烯基、环庚二烯基或环庚三烯基等。

49、本文所用的术语“杂环烷基”是指包括一或多个(例如1、2、3或4个)独立地选自o、n及s的杂原子、具有指定环原子数的单环、稠合多环、螺环或桥接多环非芳族饱和环结构，或其n-氧化物，或其s-氧化物或s-二氧化物。杂环烷基可具有3至12个环成员(可称为3-12元杂环烷基)，例如3至10个环成员、3至8个环成员、3至7个环成员、4至10个环成员、4至7个环成员等，且可为例如5-6元单环、或由稠合的两个6元环、稠合的两个5元环、稠合的6元环和5元环、或稠合的5元环和4元环形成的稠合双环结构。具体地，适合的杂环烷基的实例包括但不限于氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁基、吡咯烷基(例如1-吡咯烷基、2-吡咯烷基及3-吡咯烷基)、四氢呋喃基(例如1-四氢呋喃基、2-四氢呋喃基及3-四氢呋喃基)、四氢噻吩基(例如1-四氢噻吩基、2-四氢噻吩基及3-四氢噻吩基)、哌啶基(例如1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基及4-哌啶基)、四氢吡喃基(例如4-四氢吡喃基)、四氢噻喃基(例如4-四氢噻喃基)、吗啉基(例如吗啉代)、硫吗啉基、二噁烷基、哌嗪基或氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基例如1,4-二氮杂环庚基、3,6-二氮杂-双环[3.1.1]庚基或3-氮杂-双环[3.2.1]辛基。杂环烷基中与化合物其余部分连接的原子可以是碳原子，也可以是杂原子，只要化学上可行即可。对本发明化合物而言，示例性的杂环烷基包括但不限于：

50、

51、

52、以及与分子其余部分的连接点在所示杂环烷基其他可用位置上的相应基团。应当理解，具有不对称中心的结构涵盖其外消旋的和/或单一的对映异构形式，例如可代表和/或

53、本文所用的术语“杂环烯基”，是指包含至少一个(例如1、2或3个)双键的本文所定义的“杂环基”。适合的杂环烯基的实例包括但不限于：

54、

55、其中各w选自ch2、nh、o及s，各y选自nh、o、c(＝o)、so2及s，条件是各个环中至少包含一个选自n、o或s的原子；例如吡咯啉基、二氢呋喃基、二氢噻吩基、四氢吡啶基、四氢吡喃基或四氢噻喃基。应该理解，本文化合物定义中的杂环烯基是指与芳族环稠合的、含有至少一个选自n、o、s的杂原子的杂环烯基，例如与苯基稠合的杂环烯基，例如苯基并氮杂环戊烯基、苯并氮杂环己烯基、苯并氧杂环戊烯基、苯并氧杂环己烯基等。

56、本文所用的术语“芳基”是指通过自芳族环系统中的单个碳原子移除一个氢原子而衍生的单价芳族烃基。具体地，芳基系指具有指定环原子数的单环或稠合多环芳族环结构。具体地，该术语包括包含6至14个、例如6至10个、优选6个环成员的基团。特定的芳基包括苯基及萘基，最具体的芳基为苯基。

57、本文所用的术语“杂芳基”是指包括一或多个(例如1、2、3或4个)独立地选自o、n及s的杂原子、具有指定环原子数的单环或稠合多环芳族环结构，或其n-氧化物，或其s-氧化物或s-二氧化物，其中至少一个环是含有杂原子的芳族环。具体地，该杂芳基结构可具有5至10个环成员，且可为例如5-6元单环、或由稠合的两个6元环、稠合的两个5元环、稠合的6元环和5元环、或稠合的5元环和4元环形成的稠合双环结构。杂芳基环通常将含有至多4个杂原子、更通常至多3个杂原子、更通常至多2个、例如单个独立地选自o、n及s的杂原子。在一个实施方案中，杂芳基环含有至少一个环n原子、至少一个环s原子和/或至少一个环o原子。例如，杂芳基可以是包含1-3个独立地选自n、o或s的杂原子的5-6元杂芳基。适合的5元单环杂芳基的实例包括但不限于吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、呋咱基、噁唑基、噁二唑基、噁三唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、三唑基及四唑基；适合的6元单环杂芳基的实例包括但不限于吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基及三嗪基。杂芳基也可以是包含1、2、3或4个独立地选自n、o或s的杂原子的稠合环，例如苯并呋喃、苯并噻吩、吲哚、苯并咪唑、吲唑、苯并三唑、吡咯并[2,3-b]吡啶、吡咯并[2,3-c]吡啶、吡咯并[3,2-c]吡啶、吡咯并[3,2-b]吡啶、咪唑并[4,5-b]吡啶、咪唑并[4,5-c]吡啶、吡唑并[4,3-d]吡啶、吡唑并[4,3-c]吡啶、吡唑并[3,4-c]吡啶、吡唑并[3,4-b]吡啶、异吲哚、嘌呤、中氮茚、咪唑并[1,2-a]吡啶、咪唑并[1,5-a]吡啶、吡唑并[1,5-a]哒嗪、吡咯并[1,2-b]嘧啶、咪唑并[1,2-c]嘧啶、5h-吡咯并[3,2-b]吡嗪、1h-吡唑并[4,3-b]吡嗪、1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶、7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶、喹啉、异喹啉、噌啉、喹唑啉、喹喔啉、酞嗪、1,6-萘啶、1,7-萘啶、1,8-萘啶、1,5-萘啶、2,6-萘啶、2,7-萘啶、吡啶并[3,2-d]嘧啶、吡啶并[4,3-d]嘧啶、吡啶并[3,4-d]嘧啶、吡啶并[2,3-d]嘧啶、吡啶并[2,3-b]吡嗪、吡啶并[3,4-b]吡嗪、嘧啶并[5,4-d]嘧啶、吡嗪并[2,3-b]吡嗪和嘧啶并[4,5-d]嘧啶。杂芳基中与化合物其余部分连接的原子可以是碳原子，也可以是杂原子，只要化学上可行即可。

58、有机合成领域普通技术人员均理解，稳定的化学可行的杂环，无论芳族还是非芳族，其中最大杂原子数或所含杂原子的类型由环大小、不饱和度及杂原子的价数决定。一般而言，杂环可具有1至4个杂原子，前提是杂环或杂芳环在化学可行及稳定。

59、有机合成领域普通技术人员均理解，在本发明化合物结构中连接的包含杂原子的环状基团，无论是芳族还是非芳族，其中与分子其余部分连接的环原子可以为碳原子，也可以是杂原子，前提是化学上可行且稳定。

60、本文所用的术语“取代”或“取代的”是指所指定的原子上的一个或多个(例如1、2、3或4个)氢被所指定的基团代替，条件是未超出所指定原子在当前情况下的正常价键并且形成稳定的化合物，取代基和变量的组合仅当这种组合形成稳定的化合物时才是允许的。

61、本文所用的术语“任选取代的”，除非另外指出，表示基团可以是未取代的或被一个或多个(例如0、1、2、3、4或5或更多)对该基团所列的取代基取代，其中所述取代基可以相同或不同。

62、除非另有规定，本发明化合物定义中的cn-n+m包括n至n+m个碳的各种情况，例如c1-6包括c1、c2、c3、c4、c5和c6，也包括n至n+m中的任何一个范围，例如c0-6包括c1、c2、c3、c4、c5、c6、c0-1、c0-2、c0-3、c0-4、c0-5、c1-2、c1-3、c1-4、c2-3等。同理，本发明化合物定义中的n元至n+m元表示环原子数可以为n至n+m之间的任何一个，也包括n至n+m元的任何一个范围。

63、如在本说明书和随后的权利要求书中所使用的，词语“包含”、“包括”和“含有”意指“包括但不限于”，并且不排除例如其他添加剂、成分、整数或步骤。应理解的是，该术语包括“由所述成分、步骤或条件组成”或“基本上由所述成分、步骤或条件组成”的技术方案。

64、应理解，当本文描述本发明化合物、包含其的药物组合物、药物组合以及相关的用途和方法时所涉及的剂量，是基于游离形式的重量，而非基于其任何盐、水合物或溶剂化物等，除非说明书中另外定义。

65、本发明化合物

66、本技术通篇使用的术语“发明的化合物”和“本发明的化合物”等，除非另外指出，涵盖本文各个实施方案及其具体或优选实施方式中定义的式(i)化合物、它们的立体异构体、互变异构体、稳定的同位素变体、药学上可接受的盐或溶剂合物。所述立体异构体、互变异构体、稳定的同位素变体、药学上可接受的盐或溶剂合物以及前药如上文定义部分所描述。优选地，本发明化合物为式(i)化合物的游离形式或其药学上可接受的盐或溶剂合物；最优选为式(i)化合物的游离形式或其药学上可接受的盐。

67、本发明的某些化合物可以以多晶型或无定形形式存在，它们也落入本发明的范围内。当为固体结晶形式时，式(i)化合物可以是与另一种化学实体的共晶体形式，并且本说明书包括所有这些共晶体。

68、在存在手性中心时，本发明的化合物可以以单独的对映异构体或对映体混合物形式存在，本领域技术人员能够确定稳定和可行的本发明化合物的异构体形式。根据一个实施方案，提供了式(i)化合物或其药学上可接受的盐，其是对映体过量(％ee)＞95、＞98％或＞99％的单一对映体。优选地，单一对映异构体以＞99％的对映异构体过量(％ee)存在。

69、本发明化合物还涵盖可能存在的n-氧化物，本领域技术人员能够确定稳定和可行的本发明化合物的n-氧化物。本发明化合物还涵盖本发明化合物的代谢物，即给药本发明化合物时在体内通过氧化、还原、水解、酰胺化、酯化等形成的物质，其可通过本领域公知的技术进行鉴定。

70、以下描述本发明的各种实施方案。应该认识到，每个实施方案中给出的特征可以与其他一个或多个实施方案中给出的特征相组合，以提供本发明另外的实施方案。

71、实施方案1：本发明提供式(i)化合物、其立体异构体、互变异构体、稳定的同位素变体、药学上可接受的盐或溶剂合物：

72、

73、其中，

74、x是-nh-(ch2)n-或-o-；

75、环a选自苯基、5-6元杂芳环、5-7元环烯基和5-7元杂环烯基，各自任选被氧代、卤素、cn、c1-6烷基或卤素取代的c1-6烷基取代；

76、r1选自卤素、cn、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c1-6烷硫基、-so3h、cooh-、-s(o)2-c1-6烷基、-s(o)-c1-6烷基、-co-c1-6烷基和-co-oc1-6烷基，其中的c1-6烷基、c1-6烷氧基或c1-6烷硫基在每次出现时各自独立地任选被卤素取代；

77、r2选自h、卤素、cn和任选被卤素取代的c1-3烷基；

78、r3选自-oh、-sh、-nhso2-r3a、-nh-so-r3a、-nh-co-r3a、-ch(r3b)(so2-r3a)、-ch(r3b)(so-r3a)、-ch(r3b)(co-r3a)和-ch(r3c)2；

79、r3a在每次出现时各自独立地选自-c1-6烷基、-(ch2)m-c3-6环烷基、-(ch2)m-3-8元杂环烷基、-(ch2)m-3-8元杂环烯基、-(ch2)m-c6-10芳基和-(ch2)m-5-10元杂芳基，各自任选被选自以下的基团取代：卤素、cn、任选被卤素取代的c1-6烷基、任选被卤素取代的c1-6烷氧基和任选被卤素取代的c3-6环烷基；

80、r3b在每次出现时独立地选自h、卤素和任选被卤素取代的c1-6烷基；

81、r3c在每次出现时独立地选自卤素、cn和任选被卤素取代的-c1-6烷基；

82、ra、rb各自独立地选自h、卤素、cn、任选被卤素取代的c1-6烷基和任选被卤素取代的c1-6烷氧基；

83、r4选自-3-10元杂环烷基和-c3-6环烷基，各自任选被选自以下的基团取代：-oh、卤素、氧代、-co2h、-so2nh2、任选被卤素取代的c1-6烷基、c1-6羟基烷基、-(ch2)m-c3-6环烷基和-(ch2)m-3-8元杂环烷基，且取代基中的c3-6环烷基和-3-8元杂环烷基各自任选被c1-3烷基、-so2nh2、-so2(c1-3烷基)或-nh-so2(c1-3烷基)取代；且

84、其中n选自0、1和2；

85、m在每次出现时独立地选自0、1或2。

86、实施方案2：根据实施方案1，其中x为-nh-(ch2)n-。

87、实施方案2a：根据实施方案2，其中x为-nh-(ch2)n-，且n为0或1，优选n为0。

88、实施方案3：根据实施方案1，其中x为-o-。

89、实施方案4：根据任意实施方案1-3，其中环a为苯环，任选被氧代、卤素、cn、c1-6烷基或卤素取代的c1-6烷基取代；优选a为苯环。

90、实施方案5：根据任意实施方案1-3，其中环a为5-6元杂芳环，含有1或2个选自o、n和s的杂原子，且任选被氧代、卤素、cn、c1-6烷基或卤素取代的c1-6烷基取代；

91、例如，环a为含有1或2个n杂原子的6元杂芳环、含有1或2个n原子的5元杂芳环、含有1个o或s原子的5元杂芳环、或含有2个选自n、o和s的杂原子的5元杂芳环，各自任选被氧代、卤素、c1-3烷基或卤素取代的c1-3烷基取代；

92、具体的的示例包括但不限于：

93、

94、实施方案5a：根据实施方案5，其中选自：

95、

96、实施方案6：根据任意实施方案1-3，其中环a为5-7元环烯基环，且任选被氧代、卤素、cn、c1-6烷基或卤素取代的c1-6烷基取代；例如任选被所述取代基取代的环戊烯基、环戊二烯基、环己烯基、环己二烯基、环庚烯基、环庚二烯基或环庚三烯基；优选a为环己烯基环。

97、实施方案7：根据任意实施方案1-3，其中环a为5-7元杂环烯基环，含有1或2个选自o、n和s的杂原子，且任选被氧代、卤素、cn、c1-6烷基或卤素取代的c1-6烷基取代；例如，环a为含有1个o、n或s杂原子的5元杂环烯基、6元杂环烯基或7元杂环烯基、含有2个选自o、n和s的杂原子的5元杂环烯基、6元杂环烯基或7元杂环烯基，各自任选被氧代、卤素、c1-3烷基或卤素取代的c1-3烷基取代；

98、具体的示例包括但不限于：

99、

100、

101、实施方案7a：根据实施方案7，其中选自

102、实施方案8：根据任意实施方案1-7a，其中r1选自卤素，例如f、cl、br、i，优选f或cl。

103、实施方案9：根据任意实施方案1-7a，其中r1为cn。

104、实施方案10：根据任意实施方案1-7a，其中r1为任选被卤素取代的c1-6烷基，优选被卤素取代的c1-3烷基，具体的示例包括但不限于-ch3、-ch2ch3、-ch2ch2ch3、-ch(ch3)(ch3)、-ch2f、-chf2、-cf3、-ch2br、-chbr2、-ch2cl、-chcl2、-ccl3、-ch2ch2f、-ch2chf2、-ch2cf3、-ch2ch2ch2f、-ch2ch2chf2、-ch2ch2cf3、-c2f5、-c2cl5、-ch(cf3)2；优选-ch3、-ch2ch3、-ch2f、-chf2、-cf3、-ch2br、-chbr2、-ch2cl、-chcl2。

105、实施方案11：根据任意实施方案1-7a，其中r1为任选被卤素取代的c1-6烷氧基，优选被卤素取代的c1-3烷氧基，具体的示例包括但不限于-och3、-och2ch3、-och2ch2ch3、-och(ch3)(ch3)、-och2f、-ochf2、-ocf3、-och2br、-ochbr2、-och2cl、-ochcl2、-occl3、-och2ch2f、-och2chf2、-och2cf3、-och2ch2ch2f、-och2ch2chf2、-och2ch2cf3、-oc2f5、-oc2cl5、-och(cf3)2；优选-och3、-och2ch3、-och2f、-ochf2、-ocf3、-och2br、-ochbr2、-och2cl、-ochcl2。

106、实施方案12：根据任意实施方案1-7a，其中r1为任选被卤素取代的c1-6烷硫基，优选被卤素取代的c1-3烷硫基，具体的示例包括但不限于-sch3、-sch2ch3、-sch2ch2ch3、-sch(ch3)(ch3)、-sch2f、-schf2、-scf3、-sch2br、-schbr2、-sch2cl、-schcl2、-sccl3、-sch2ch2f、-sch2chf2、-sch2cf3、-sch2ch2ch2f、-sch2ch2chf2、-sch2ch2cf3、-sc2f5、-sc2cl5、-sch(cf3)2；优选-sch3、-sch2ch3、-sch2f、-schf2、-scf3、-sch2br、-schbr2、-sch2cl、-schcl2。

107、实施方案13：根据任意实施方案1-7a，其中r1为-so3h。

108、实施方案14：根据任意实施方案1-7a，其中r1为cooh。

109、实施方案15：根据任意实施方案1-7a，其中r1选自-s(o)2-c1-6烷基和-s(o)-c1-6烷基，优选-s(o)2-c1-3烷基和-s(o)-c1-3烷基，其中的烷基任选被卤素取代；例如其中任选被卤素取代的烷基的具体示例如实施方案10对r1所定义。

110、实施方案16：根据任意实施方案1-7a，其中r1选自-co-c1-6烷基和-co-oc1-6烷基，优选-co-c1-3烷基和-co-oc1-3烷基，其中的烷基任选被卤素取代，例如其中任选被卤素取代的烷基的具体示例如实施方案10对r1所定义。

111、实施方案17：根据任意实施方案1-16，其中r2为h。

112、实施方案18：根据任意实施方案1-16，其中r2为卤素，例如f、cl、br、i。

113、实施方案19：根据任意实施方案1-16，其中r2为cn。

114、实施方案20：根据任意实施方案1-16，其中r2为任选被卤素取代的c1-3烷基，例如其中任选被卤素取代的烷基的具体示例如实施方案10对r1所定义。

115、实施方案21：根据任意实施方案1-20，其中r3为-oh。

116、实施方案22：根据任意实施方案1-20，其中r3为-sh。

117、实施方案23：根据任意实施方案1-20，其中r3选自-nhso2-r3a、-nh-so-r3a和-nh-co-r3a，优选-nhso2-r3a。

118、实施方案23a；根据实施方案23，其中r3a选自-c1-3烷基、-(ch2)m-c3-6环烷基、-(ch2)m-4-6元杂环烷基、-(ch2)m-4-6元杂环烯基、-(ch2)m-c6芳基和-(ch2)m-5-6元杂芳基，其中m在每次出现时独立地为0或1，各自任选被选自以下的基团取代：卤素、cn、任选被卤素取代的c1-6烷基和任选被卤素取代的c1-6烷氧基；优选r3a选自任选被卤素取代的-c1-3烷基，具体示例如实施方案10对r1所定义。

119、实施方案24：根据任意实施方案1-20，其中r3选自-ch(r3b)(so2-r3a)、-ch(r3b)(so-r3a)和-ch(r3b)(co-r3a)。

120、实施方案24a：根据实施方案24，其中r3a选自-c1-3烷基、-(ch2)m-c3-6环烷基、-(ch2)m-4-6元杂环烷基、-(ch2)m-4-6元杂环烯基、-(ch2)m-c6芳基和-(ch2)m-5-6元杂芳基，其中m在每次出现时独立地为0或1，各自任选被选自以下的基团取代：卤素、cn、任选被卤素取代的c1-6烷基和任选被卤素取代的c1-6烷氧基；优选r3a选自任选被卤素取代的-c1-3烷基，具体示例如实施方案10对r1所定义。

121、实施方案24b：根据实施方案24或24a，其中r3b在每次出现时独立地选自h、卤素和任选被卤素取代的c1-3烷基，具体的示例分别如实施方案8和10对r1所定义。

122、实施方案25：根据任意实施方案1-20，其中r3为-ch(r3c)2。

123、实施方案25a；根据实施方案25，其中r3c各自独立地为卤素，优选f；或者两个r3c均为卤素，优选均为f。

124、实施方案25b：根据实施方案25，其中r3c各自独立地选自卤素、cn和任选被卤素取代的-c1-3烷基；或者其中一个r3c为卤素或cn，另一个为任选被卤素取代的-c1-3烷基；或者两个r3c均为任选被卤素取代的-c1-3烷基；其中任选被卤素取代的-c1-3烷基的具体示例如实施方案10对r1所定义。

125、实施方案26：根据任意实施方案1-25b，其中ra和rb均为h。

126、实施方案27：根据任意实施方案1-25b，其中ra和rb其中之一是h，另一个选自卤素、cn、任选被卤素取代的c1-3烷基和任选被卤素取代的c1-3烷氧基，其中任选被卤素取代的c1-3烷基和任选被卤素取代的c1-3烷氧基的具体示例分别如实施方案10和11对r1所定义。

127、实施方案28：根据任意实施方案1-27，其中r4为-3-10元杂环烷基，优选3-8元杂环烷基，任选被1至2个选自以下的基团取代：-oh、卤素、氧代、-co2h、任选被卤素取代的c1-6烷基、c1-6羟基烷基、-(ch2)m-c3-6环烷基和-(ch2)m-4-6元杂环烷基，且取代基中的c3-6环烷基和-4-6元杂环烷基各自任选被c1-3烷基、-so2(c1-3烷基)、-nh-so2(c1-3烷基)取代，其中m每次出现时独立地选自0、1和2。

128、实施方案28a：根据实施方案28，其中r4为含有1或2个选自n和o的杂原子的4-10元杂环烷基，例如含有1或2个选自n和o的杂原子的4-6元单环杂环烷基、含有1个n杂原子的9-10元酬和双环杂环烷基、含有1个n杂原子的7-8元桥环杂环烷基，包括以下基团：

129、

130、此时x为-o-或-nh-(ch2)n-，且n为0；

131、此时x为-nh-(ch2)n-，且n为1；

132、其中y选自o或ch2；

133、r4a独立地选自h、c1-3烷基、c1-3羟基烷基、-(ch2)m-c3-6环烷基和-(ch2)m-4-6元杂环烷基，其中的c3-6环烷基和4-6元杂环烷基各自任选被c1-3烷基、-so2(c1-3烷基)、-nh-so2(c1-3烷基)取代，且r4b独立地选自h、-oh、卤素、氧代、-co2h、任选被卤素取代的c1-3烷基和c1-3羟基烷基，其中m选自0和1；

134、优选r4a独立地选自h、c1-3烷基、-(ch2)m-c3-6环烷基和-(ch2)m-4-6元杂环烷基，且r4b独立地选自h，其中m为0；

135、更优选r4a选自h和c1-3烷基，且r4b为h。

136、实施方案28b：根据实施方案28或28a，其中r4如上文所述且标记为“*”的碳原子的立体化学是(r)或(s)；优选地，当z是–o-或–nh-(ch2)n-且n＝0时，标记为“*”的碳原子的立体化学是(r)。

137、实施方案28c：根据实施方案28、28a或28b，其中r4具有选自以下的结构：

138、

139、此时x为-o-或-nh-(ch2)n-，且n为0；或

140、当x为-nh-(ch2)n-且n为1时，r4与其所连接的x中的-ch2-一起具有选自以下的结构：

141、其中y选自o或ch2；

142、r4a独立地选自h、c1-3烷基、c1-3羟基烷基、-(ch2)m-c3-6环烷基和-(ch2)m-4-6元杂环烷基，其中的c3-6环烷基和4-6元杂环烷基各自任选被c1-3烷基、-so2(c1-3烷基)、-nh-so2(c1-3烷基)取代，且r4b独立地选自h、-oh、卤素、氧代、-co2h、任选被卤素取代的c1-3烷基和c1-3羟基烷基，其中m选自0和1；

143、优选r4a选自h、c1-3烷基、-(ch2)m-c3-6环烷基和-(ch2)m-4-6元杂环烷基，且r4b为h，其中m为0；

144、更优选r4a独立地选自h和c1-3烷基，且r4b为h。

145、实施方案28d：根据实施方案28、28a、28b或28c，其中r4具有选自以下的结构：其中n＝0，r4a选自h和c1-3烷基，且r4b为h。

146、实施方案29：根据任意实施方案1-27，其中r4为-c3-6环烷基，任选被1至3个选自以下的基团取代：-oh、卤素、氧代、-co2h、任选被卤素取代的c1-6烷基、c1-6羟基烷基、-(ch2)m-c3-6环烷基和-(ch2)m-4-6元杂环烷基，且取代基中的c3-6环烷基和-4-6元杂环烷基各自任选被c1-3烷基、-so2(c1-3烷基)、-nh-so2(c1-3烷基)取代，其中m选自0、1和2。

147、实施方案29a：根据实施方案29，其中r4为环丙基、环丁基、环戊基或环己基，任选被1至3个选自以下的基团取代：-oh、卤素和任选被卤素取代的c1-3烷基。

148、实施方案29b：根据实施方案29或29a，其中r4选自如下结构：

149、

150、其中r4c、r4c’和r4d各自独立地选自h、-oh、卤素和任选被卤素取代的c1-3烷基；

151、优选地，连接在同一个碳原子上的r4c和r4c’之一为oh，另一个选自h、卤素和任选被卤素取代的c1-3烷基，r4d选自h、卤素和任选被卤素取代的c1-3烷基；

152、更优选，连接在同一个碳原子上的r4c和r4c’之一为oh，另一个为h或c1-3烷基，r4d为h；最优选，连接在同一个碳原子上的r4c和r4c’之一为oh，另一个为c1-3烷基，r4d为h。

153、实施方案29c：根据实施方案29、29a或29b，其中r4选自如下结构：

154、

155、

156、其中r4c选自h、卤素和任选被卤素取代的c1-3烷基，优选为c1-3烷基。

157、实施方案29d：根据实施方案29、29a、29b或29c，其中r4选自如下结构：

158、

159、优选

160、其中r4c选自h、卤素和任选被卤素取代的c1-3烷基，优选为c1-3烷基。

161、实施方案29e：根据任意实施方案29-29d，其中x为-o-或-nh-(ch2)n-，且n为0。

162、实施方案30：根据任意实施方案1-3和8-27，其中a选自苯基和5-6元杂芳环，且r4为-c3-6环烷基，其中为苯基的a如实施方案4所定义，为5-6元杂芳环的a如实施方案5或5a所定义，作为r4的c3-6环烷基如实施方案29至29e任一项所定义。

163、实施方案31：根据实施方案1，本发明提供式(i)化合物、稳定的同位素变体、药学上可接受的盐或溶剂合物：

164、

165、其中，

166、x是-nh-(ch2)n-或-o-；

167、其中选自：

168、任选被氧代、卤素、c1-3烷基或卤素取代的c1-3烷基取代；

169、r1选自卤素、c1-6烷基、c1-6烷氧基和c1-6烷硫基，其中的c1-6烷基、c1-6烷氧基或c1-6烷硫基在每次出现时各自独立地任选被卤素取代；

170、r2选自h和任选被卤素取代的c1-3烷基；

171、r3选自-oh、-nhso2-r3a、-nh-so-r3a、-nh-co-r3a、-ch(r3b)(so2-r3a)、-ch(r3b)(so-r3a)、-ch(r3b)(co-r3a)和-ch(r3c)2；

172、r3a在每次出现时为任选被卤素取代的-c1-6烷基；

173、r3b在每次出现时独立地选自h、卤素和任选被卤素取代的c1-6烷基；

174、r3c在每次出现时独立地选自卤素和任选被卤素取代的-c1-6烷基；

175、ra和rb各自为h；

176、r4选自-3-8元杂环烷基和-c3-6环烷基，各自任选被选自以下的基团取代：-oh、任选被卤素取代的c1-6烷基、c1-6羟基烷基、-(ch2)m-c3-6环烷基和-(ch2)m-4-6元杂环烷基，其中的c3-6环烷基和4-6元杂环烷基各自任选被c1-3烷基、-so2(c1-3烷基)、-nh-so2(c1-3烷基)取代；且

177、其中n选自0、1或2；

178、m在每次出现时独立地选自0、1或2。

179、实施方案32：根据实施方案31，其中：

180、x是-nh-(ch2)n-或-o-，其中n选自0和1；

181、其中选自：

182、r1选自卤素、c1-6烷基和c1-6烷氧基，其中的c1-6烷基和c1-6烷氧基各自独立地任选被卤素取代；

183、r2为h；

184、r3选自-oh、-nhso2-r3a和-ch(r3c)2；

185、r3a为任选被卤素取代的-c1-6烷基；

186、r3c在每次出现时独立地选自卤素；

187、ra和rb各自为h；

188、r4选自

189、此时x为-o-或-nh-(ch2)n-，且n为0；

190、此时x为-nh-(ch2)n-，且n为1；和

191、此时x为o或-nh-(ch2)n-，且n为0；

192、其中y选自o或ch2；

193、r4a独立地选自h、c1-3烷基、-(ch2)m-c3-6环烷基和-(ch2)m-4-6元杂环烷基，其中的c3-6环烷基和4-6元杂环烷基各自任选被c1-3烷基、-so2(c1-3烷基)或-nh-so2(c1-3烷基)取代，其中m是0或1，优选r4a独立地选自h和c1-3烷基，

194、r4b和r4d为h，

195、r4c和r4c’各自独立地选自h、-oh、卤素和任选被卤素取代的c1-3烷基；优选r4c和r4c’之一为oh，另一个选自c1-3烷基。

196、实施方案33：根据任意实施方案31和32，其中：选自：优选

197、实施方案34：根据任意实施方案31-33，其中r1选自卤素、c1-3烷基和c1-3烷氧基，其中的c1-3烷基和c1-3烷氧基各自独立地被卤素取代。

198、实施方案35：根据任意实施方案31-34，其中r3为-oh。

199、实施方案36：根据任意实施方案31-35，其中r4选自：

200、此时x为-o-或-nh-(ch2)n-，且n为0；或

201、当x为-nh-(ch2)n-且n为1时，r4与其所连接的x中的-ch2-一起形成或r4选自

202、此时x为o或-nh-(ch2)n-且n为0；

203、其中，

204、r4a独立地选自h、c1-3烷基、-(ch2)m-c3-6环烷基和-(ch2)m-4-6元杂环烷基，m是0或1；优选r4a独立地选自h和c1-3烷基，

205、r4b为h，

206、r4c选自h和c1-3烷基，优选为c1-3烷基。

207、实施方案37：根据任意实施方案31-36，其中r4选自：

208、此时x为o或-nh-(ch2)n-且n为0，

209、其中r4a选自h和c1-3烷基，

210、r4b为h，且

211、r4c选自h和c1-3烷基，优选c1-3烷基。

212、实施方案38：化合物、其稳定的同位素变体、药学上可接受的盐或溶剂合物：

213、

214、

215、

216、实施方案39：根据前述任意实施方案的化合物，其中存在的一个或多个h原子可以被氘原子替代；例如，在一个实施方案中，a环的环原子上携带的氢原子和/或a环携带烷基取代基时其烷基取代基上的氢原子可以被氘原子替代；在另一个实施方案中，r4取代基的环原子上携带的氢原子和/或当r4携带烷基取代基时其烷基取代基上的氢原子可以被氘原子替代。

217、需要说明的是，本发明的化合物涵盖以上各个独立的实施方案或各个具体实施方案，还涵盖上述各个实施方案或具体实施方案的任何组合或亚组合构成的实施方案，也涵盖以上任何优选或例举的实施方案的任何组合所构成的实施方案。

218、发明的有益效果

219、如前文所述，已知nlrp3炎症小体在自身免疫性疾病、炎症性疾病以及多种其它疾病中发挥作用。我们已令人惊讶地发现，本文定义的式(i)化合物能够强效抑制nlrp3炎症小体，从而对于其中nlrp3炎性小体异常活化促成所述疾病的病理学和/或症状和/或进展的疾病的具有预防和治疗的药用价值。特别地，预期本发明化合物可用于预防或治疗那些对nlrp3炎症小体的抑制敏感的疾病。另外，预期本发明化合物有用于预防或治疗那些由nlrp3炎症小体单独或部分介导的疾病。

220、具体地，经研究发现，本发明的化合物可有效抑制nlrp3炎症小体活性，能够实现以下一种或多种技术效果：

221、·对nlrp3炎症小体的强抑制活性：在nlrp3炎症小体抑制测定实验中显示ic50在0.1nm～0.5μm范围，优选在0.5nm～0.2μm范围，更优选1nm～50nm范围，最优选小于20nm范围，如生物学实施例1所验证；

222、·具有良好的药物代谢稳定性，例如具有更长的t1/2，更低的清除速率，从而例如可以加大

223、给药间隔，减少给药剂量，使患者具有更好的依从性，如生物学实施例2所验证；

224、·具有改善的药代动力学形式，具有更好的成药性，更高的生物利用度，如下文生物学实施

225、例3所验证；

226、·优异的理化性质，如溶解度、物理和/或化学稳定性；

227、·明显改善的安全性，毒性和/或副作用明显减少，如最小化的或不存在herg抑制，如下

228、文生物学实施例4所验证。

229、基于以上本发明化合物的有益效果，本发明还提供以下各个方面的技术方案。

230、用于治疗或用作药物的本发明化合物

231、上已述及，多项遗传学和药理学证据已经显示出nlrp3炎性小体在人体疾病中的重要性，其与大量复杂疾病或障碍的发病机理相关联。

232、例如，其全部内容在此引用作为参考的wo2020021447a1中列举了证据表明：nlrp3炎症小体诱导的il-1和il-18在与多种不同障碍有关、或由于多种不同障碍而发生的炎症性应答中的作用，，并指出已发现nlrp3突变造成一组罕见的被称为caps的自身炎症性疾病包括：家族性冷性自身炎症综合征(fcas)、穆克勒-威尔斯(muckle-wells)综合征(mws)和慢性婴儿皮肤神经性关节综合征(cinca；也称为新生儿发作多系统炎症性疾病nomid)，并且已显示所有由nlrp3基因的功能获得性突变导致，所述突变导致il-1β的分泌增加。nlrp3还牵涉到许多自身炎症性疾病，包括化脓性关节炎、坏疽性脓皮病和痤疮(papa)、斯威特氏(sweet's)综合征、慢性非细菌性骨髓炎(cno)和寻常性痤疮；

233、wo2020021447a1中列举的文献还显示许多自身免疫性疾病涉及nlrp3，所述自身免疫性疾病特别包括多发性硬化症、1型糖尿病(t1d)、牛皮癣、类风湿关节炎(ra)、贝切特氏病(behcet's disease)、施尼茨勒综合征(schnitzler syndrome)、巨噬细胞激活综合征、全身性红斑狼疮及其并发症如狼疮性肾炎、和全身性硬化症；还包括许多肺部疾病，所述肺部疾病包括慢性阻塞性肺障碍(copd)、哮喘(包括类固醇抗性哮喘)、石棉沉着症、和矽肺；还包括多种中枢神经系统病症，所述中枢神经系统病症包括多发性硬化症(m s)、帕金森氏病(p d)、阿尔茨海默氏病(a d)、痴呆、亨廷顿氏病(huntington's disease)、脑型疟疾、肺炎球菌性脑膜炎引起的脑损伤、颅内动脉瘤、和外伤性脑损伤；还包括多种代谢性疾病，包括2型糖尿病(t2d)及其器官特异性并发症、动脉粥样硬化、肥胖症、痛风、假性痛风、代谢综合征、和非酒精性脂肪性肝炎。还有证据在以下疾病中提出nlrp3经由il-1β产生的作用：动脉粥样硬化、心肌梗塞、心力衰竭、主动脉瘤及剥离和其他心血管事件。

234、已显示nlrp3涉及的其他疾病包括：眼病，如湿性和干性年龄相关黄斑变性、糖尿病性视网膜病、非感染性葡萄膜炎和视神经损伤；肝疾病，包括非酒精性脂肪性肝炎(nash)和急性酒精性肝炎；肺部和皮肤中的炎症性反应，包括接触性超敏反应、特应性皮炎、化脓性汗腺炎、和结节病；关节中的炎症性反应；肌萎缩性侧索硬化症；囊性纤维化；慢性肾病；以及炎症性肠病，包括溃疡性结肠炎和克罗恩氏病。已发现nlrp3炎性小体应答于氧化应激而被激活。还已显示nlrp3涉及炎症性痛觉过敏。

235、已显示nlrp3炎性小体的激活增强某些病原性感染，如流感和利什曼病。

236、因此，结合本发明已经完成的研究工作，本发明另一方面提供了本发明化合物，其用于治疗。

237、在具体的实施方案中，本发明提供了本发明化合物，其用作药物、尤其是用作nlrp3炎症小体抑制剂、更尤其是用作nlrp3炎症小体相关疾病的治疗或预防药物。

238、在具体的实施方案中，nlrp3炎症小体相关疾病为其中nlrp3信号传导促成所述疾病的病理学和/或症状和/或进展的疾病，即nlrp3炎症小体对所述疾病的发生和发展起到促进作用或抑制nlrp3炎症小体将降低疾病的发生率、减少或消除疾病病状的疾病，例如基本上或完全由nlrp3炎性小体活性、和/或nkrp3诱导的il-1β和/或nlrp3诱导的il-18介导的疾病，所述疾病例如但不限于：免疫性疾病、炎症性疾病，例如，自身炎症性发热综合征(例如冷炎素相关周期性综合征)、镰状细胞疾病、全身性红斑狼疮(sle)、肝相关疾病/障碍(例如慢性肝疾病、病毒性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎(nash)、酒精性脂肪性肝炎、和酒精性肝疾病)、炎症性关节炎相关障碍(例如痛风、假性痛风(软骨钙质沉着病)、骨关节炎、类风湿性关节炎、关节病例如急性、慢性关节病)、肾脏相关疾病(例如高草酸尿症、狼疮性肾炎、i型/ii型糖尿病及相关并发症(例如肾病、视网膜病)、高血压性肾病、血液透析相关炎症)、神经炎症相关疾病(例如多发性硬化症、脑部感染、急性损伤、神经退行性疾病、阿尔茨海默氏病)、心血管/代谢疾病/障碍(例如心血管风险降低(cvrr)、高血压、动脉粥样硬化、i型和ii型糖尿病及相关并发症、外周动脉疾病(pad)、急性心力衰竭)、炎症性皮肤疾病(例如化脓性汗腺炎、痤疮)、创伤愈合和瘢痕形成、哮喘、结节病、年龄相关黄斑变性。特别地，自身炎症性发热综合征(例如caps)、镰状细胞疾病、i型/ii型糖尿病及相关并发症(例如肾病、视网膜病)、痛风、假性痛风(软骨钙质沉着病)、慢性肝疾病、nash、神经炎症相关障碍)例如多发性硬化症、脑部感染、急性损伤、神经退行性疾病、阿尔茨海默氏病)、动脉粥样硬化和心血管风险(例如心血管风险降低(cvrr)、高血压)、化脓性汗腺炎、创伤愈合和瘢痕形成、和癌症相关疾病/障碍(例如结肠癌、肺癌、骨髓增生性肿瘤、白血病、骨髓增生异常综合征(mds)、骨髓纤维化)。

239、特别地，本发明提供用作以下nlrp3炎症小体相关疾病的治疗或预防药物的本发明化合物：自身炎症性发热综合征(例如caps)、镰状细胞疾病、i型/ii型糖尿病及相关并发症(例如肾病、视网膜病)、高草酸尿症、痛风、假性痛风(软骨钙质沉着病)、慢性肝疾病、nash、神经炎症相关障碍(例如多发性硬化症、脑部感染、急性损伤、神经退行性疾病、阿尔茨海默氏病)、动脉粥样硬化和心血管风险(例如心血管风险降低(cvrr)、高血压)、化脓性汗腺炎、创伤愈合和瘢痕形成、和癌症(例如结肠癌、肺癌、骨髓增生性肿瘤、白血病、骨髓增生异常综合征(mds)、骨髓纤维化)。

240、药物组合物及其施用

241、另一方面，为了实现治疗或预防目的，可以将本发明化合物根据标准药学实践配制为药物组合物。同时，基于本发明化合物良好的药物代谢动力学性质、改善的auc0-last、良好的成药性，由本发明化合物可制备具有更好的药动学性质、更高生物利用度的药物。

242、因此，本发明提供一种药物组合物，其包含有效量的上述本发明化合物和药学可接受的赋形剂。

243、选择包含在特定组合物中的赋形剂将取决于多种因素、例如给药方式和所提供的组合物的形式。合适的药学可接受的赋形剂是本领域技术人员熟知的且描述于例如ansel,howard c.,等,ansel’s pharmaceutical dosage forms and drug deliverysystems.philadelphia:lippincott,williams&wilkins,2004中，包括例如佐剂、稀释剂(例如葡萄糖、乳糖或甘露醇)、载体、ph调节剂、缓冲剂、甜味剂、填充剂、稳定剂、表面活性剂、润湿剂、润滑剂、乳化剂、悬浮剂、防腐剂、抗氧化剂、遮光剂、助流剂、加工助剂、着色剂、加香剂、调味剂、其它已知添加剂。

244、本发明的药物组合物可以通过本领域技术人员已知的技术来配制，如在remington’spharmaceutical sciences第20版中公开的技术。

245、本发明的药物组合物可以以标准方式施用。例如，合适的施用方式包括口服、静脉内、直肠、肠胃外、局部、经皮、眼、鼻、颊或肺(吸入)给药，其中肠胃外输注包括肌肉、静脉内、动脉内、腹膜内或皮下施用。为了这些目的，本发明的化合物可以通过本领域已知的方法配制成例如片剂、胶囊、糖浆、粉末、颗粒、水性或油性溶液或悬浮液、(脂质)乳剂、可分散粉末、栓剂、软膏、乳膏、滴剂、气溶胶、干粉制剂和无菌可注射水性或油性溶液或悬浮液的形式。

246、本发明化合物的预防或治疗剂量的大小将根据一系列因素而变化，包括所治疗的个体、病症或病况的严重性、给药的速率、化合物的处置及处方医师的判断。对于特定疾病的治疗，有效量是足以改善或减轻与疾病有关的症状的药量。这样的药量可作为单一剂量施用，或者可依据有效的治疗方案施用。一般而言，有效剂量在每日每kg体重约0.0001至约5000mg，例如约0.01至约1000mg/kg/日(单次或分次给药)。对70kg的人而言，这会合计为约0.007mg/日至约7000mg/日，例如约0.7mg/日至约1500mg/日。根据给药模式，本发明化合物在药物组合物中的含量或用量可以是约0.01mg至约1000mg，适合地是0.1-500mg，优选0.5-300mg，更优选1-150mg，特别优选1-50mg，例如1.5mg、2mg、4mg、10mg、25mg等；相应地，本发明的药物组合物将包含0.05至99％w/w(重量百分比)，例如0.05至80％w/w，例如0.10至70％w/w，例如0.10至50％w/w的本发明化合物，所有重量百分比均基于总组合物。应当理解，可能有必要在某些情况下使用超出这些限制的剂量。

247、在一种具体实施方式中，本发明提供了一种药物组合物，其包含本发明化合物和一种或多种药学可接受的赋形剂，该组合物被配制用于口服施用。该组合物可以以单位剂型提供，例如以片剂、胶囊或口服液体制剂的形式。这样的单位剂型可以含有0.1mg至1g，例如5mg至250mg的本发明化合物作为活性成分。

248、在一种具体实施方式中，本发明提供了一种药物组合物，其包含本发明化合物和一种或多种药学可接受的赋形剂，该组合物被配制用于局部施用。局部施用可以是以例如乳膏剂、洗剂、软膏剂或透皮贴剂的形式，其中本发明化合物的浓度可以是每克载体约0.01至100mg。

249、在一种具体实施方式中，本发明提供了一种药物组合物，其包含本发明化合物和一种或多种药学可接受的赋形剂，该组合物被配制用于吸入施用。吸入施用可以通过口服吸入，也可以通过鼻内施用。当通过口服吸入施用时，本发明的化合物可以以每日剂量有效地用于本发明，例如至多500μg，如0.1-50μg、0.1-40μg、0.1-30μg、0.1-20μg或0.1-10μg的本发明化合物。口服吸入的本发明药物组合物可以配制成干粉、悬浮液(在液体或气体中)或溶液(在液体中)，且可以以任何合适的形式和使用任何本领域已知的合适的吸入器装置施用，包括例如定量吸入器(mdi)、干粉吸入器(dpi)、喷雾器和软雾吸入器。多室装置可用于递送本说明书的化合物和一种或多种其它活性成分(当存在时)。

250、药物组合

251、本文所用的术语“药物组合”或“组合疗法”是指本发明化合物可与其它活性剂组合用于实现本发明的目的。所述其他活性剂可以是一种或多种另外的本发明化合物，或可以是与本发明化合物相容即不会相互不利影响、或具有互补活性或增强活性的第二种或另外的(例如第三种)化合物。这类活性剂以达到预期目的的有效量适宜地组合存在。所述其他活性剂可以与本发明化合物在单一药物组合物中共同施用，或与本发明化合物处于不同的离散单元中分别施用，当分别施用时可以同时或相继进行。所述相继施用在时间上可以是接近或隔远的。

252、因此，一方面，本发明提供包含本文所定义的化合物和至少一种其他治疗剂作为组合制剂的产品，用于在疗法中同时、分开或依序使用。在一个实施方案中，所述疗法是治疗或预防nlrp3炎症小体相关疾病。作为组合制剂提供的产品包括组合物，所述组合物包含在同一药物组合物中的本发明化合物和一种或多种其他治疗剂，或者包含呈分开形式的本发明化合物和一种或多种其他治疗剂。

253、在一个实施方案中，本发明提供了药物组合，所述药物组合包含本发明化合物和一种或多种其他治疗剂，和任选地如上所述的药学上可接受的载体。

254、在一个实施方案中，本发明提供了药盒，所述药盒包含两种或更多种分开的药物组合物(例如不同剂型的组合物，例如口服和肠胃外)，至少一种所述药物组合物包含本发明化合物。在一个实施例中，药盒包含用于分开保留所述组合物的装置，如容器、分开的瓶子、或分开的箔包。以及使用说明书。这种药盒的实例是泡罩包装，如典型地用于包装片剂、胶囊剂等。

255、在本发明的组合疗法中，本发明化合物和其他治疗剂可以由相同或不同的制造商生产和/或配制。

256、本发明由此还提供了本发明化合物在治疗或预防nlrp3炎症小体相关疾病中的用途，其中本发明化合物和一种或多种其他治疗剂的药物组合施用；以及包含本发明化合物和一种或多种其他活性剂的药物组合在治疗或预防nlrp3炎症小体相关疾病中的用途。

257、本发明由此还提供了本发明化合物在制备用于治疗或预防nlrp3炎症小体相关疾病的药物中的用途，其中本发明化合物和一种或多种其他治疗剂的药物组合施用；以及包含本发明化合物和一种或多种其他活性剂的药物组合在制备用于治疗或预防nlrp3炎症小体相关疾病的药物中的用途。

258、可以与本发明化合物组合使用的其他活性剂是可用于治疗如本文所述的炎性小体相关疾病/障碍、免疫性疾病、炎症性疾病、自身免疫性疾病、或自身炎症性疾病的治疗剂。

259、治疗方法和用途

260、基于上述本发明化合物具有的有益效果，本发明化合物可用于抑制nlrp3炎症小体活性，以及可用于治疗、预防或缓解动物、特别是哺乳动物例如人的nlrp3炎症小体相关疾病，即nlrp3炎症小体对所述疾病的发生和发展起到促进作用和/或抑制nlrp3炎症小体将降低疾病的发生率、减少或消除疾病病状的疾病，例如基本上或完全由nlrp3炎性小体活性、和/或nlrp3诱导的il-1β和/或nlrp3诱导的il-18介导的疾病，优选对降低il-1β和/或il-18水平有响应的疾病。

261、因此，另一方面，本发明提供了调节、尤其是抑制细胞中nlrp3炎症小体活性的方法，所述方法包括使所述细胞与本文所述的本发明化合物相接触以调节、尤其是抑制细胞中nlrp3炎症小体的活性。

262、基于同样的性质，本发明还相应地提供一种抑制哺乳动物中il-1β和/或il-18水平的方法，包括给所述哺乳动物施用治疗有效量的本文所述的本发明化合物、或包含其的药物组合物。

263、另一方面，本发明提供了预防或治疗与nlrp3炎症小体相关疾病的方法，所述方法包括向需要其的个体施用有效量的本文所述的本发明化合物或包含其的本发明药物组合物。

264、另一方面，本发明提供了本文所述的本发明化合物或包含其的药物组合物的用途，用于抑制nlrp3炎症小体活性。在具体的实施方案中，本发明提供了本文所述的本发明化合物或包含其的药物组合物的用途，用于降低il-1β和/或il-18水平。

265、另一方面，本发明提供了本文所述的本发明化合物或包含其的药物组合物的用途，用于治疗和/或预防与nlrp3炎症小体相关的疾病。

266、另一方面，本发明还提供了本文所述的本发明化合物或包含其的药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于抑制nlrp3炎症小体活性、优选用于降低il-1β和/或il-18水平。

267、另一方面，本发明提供本文所述的本发明化合物或包含其的药物组合物在制备用于治疗或预防与nlrp3炎症小体相关疾病的药物中的用途。在具体的实施方案中，所述化合物或药物组合物任选地与一种或多种化学治疗或免疫治疗联合使用。

268、对于上述本发明所提供的治疗方法和用途，其中所述的nlrp3炎症小体相关疾病例如但不限于：免疫性疾病、炎症性疾病、例如，自身炎症性发热综合征(例如冷炎素相关周期性综合征)、镰状细胞疾病、全身性红斑狼疮(sle)、肝相关疾病/障碍(例如慢性肝疾病、病毒性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎(nash)、酒精性脂肪性肝炎、和酒精性肝疾病)、炎症性关节炎相关障碍(例如痛风、假性痛风(软骨钙质沉着病)、骨关节炎、类风湿性关节炎、关节病例如急性、慢性关节病)、肾脏相关疾病(例如高草酸尿症、狼疮性肾炎、i型/ii型糖尿病及相关并发症(例如肾病、视网膜病)、高血压性肾病、血液透析相关炎症)、神经炎症相关疾病(例如多发性硬化症、脑部感染、急性损伤、神经退行性疾病、阿尔茨海默氏病)、心血管/代谢疾病/障碍(例如心血管风险降低(cvrr)、高血压、动脉粥样硬化、i型和ii型糖尿病及相关并发症、外周动脉疾病(pad)、急性心力衰竭)、炎症性皮肤疾病(例如化脓性汗腺炎、痤疮)、创伤愈合和瘢痕形成、哮喘、结节病、年龄相关黄斑变性。特别地，自身炎症性发热综合征(例如caps)、镰状细胞疾病、i型/ii型糖尿病及相关并发症(例如肾病、视网膜病)、痛风、假性痛风(软骨钙质沉着病)、慢性肝疾病、nash、神经炎症相关障碍)例如多发性硬化症、脑部感染、急性损伤、神经退行性疾病、阿尔茨海默氏病)、动脉粥样硬化和心血管风险(例如心血管风险降低(cvrr)、高血压)、化脓性汗腺炎、创伤愈合和瘢痕形成、和癌症相关疾病/障碍(例如结肠癌、肺癌、骨髓增生性肿瘤、白血病、骨髓增生异常综合征(mds)、骨髓纤维化)。

269、特别地，所述的nlrp3炎症小体相关疾病选自：自身炎症性发热综合征(例如caps)、镰状细胞疾病、i型/ii型糖尿病及相关并发症(例如肾病、视网膜病)、高草酸尿症、痛风、假性痛风(软骨钙质沉着病)、慢性肝疾病、nash、神经炎症相关障碍(例如多发性硬化症、脑部感染、急性损伤、神经退行性疾病、阿尔茨海默氏病)、动脉粥样硬化和心血管风险(例如心血管风险降低(cvrr)、高血压)、化脓性汗腺炎和创伤愈合和瘢痕形成、和癌症(例如结肠癌、肺癌、骨髓增生性肿瘤、白血病、骨髓增生异常综合征(mds)、骨髓纤维化)。

270、本发明化合物的制备方法

271、本发明的化合物可以通过多种方法、包括下文流程中的方法、实施例中给出的方法或与之类似的方法来制备。对于各反应步骤而言，适当的反应条件是本领域技术人员已知的或者可以容易地确定。原料通常可购买获得，或者可以利用本领域公知的方法或本文所述的方法容易地制备。通式中的各变量具有本文定义的含义，另有说明除外。

272、仅为解释目的，以下流程提供了合成本发明化合物的示例性途径。本领域技术人员理解，其它合成途径也是可利用的，并且通过下文所述方法制备的化合物可以根据本技术的内容、利用本领域技术人员熟知的常规化合物进行进一步改变。

273、在本发明的化合物的制备中，基团的保护(例如氨基保护基、羟基保护基)可能是需要的，这可以由本领域技术人员容易地决定。对于保护基的一般描述及其用途，参见t.w.greene，protective groups in organic synthesis，john wiley&sons，纽约，1991。如果没有特别说明，在制备这些化合物中使用的原料和试剂通常可商购获得，或者可以通过下文的方法、与下文给出的方法类似的方法或本领域已知的方法制得。

274、如果需要，合成反应流程中的原料和中间体可以采用常规技术进行分离和纯化，所述技术包括但不限于过滤、蒸馏、结晶、色谱法等。所述材料可以采用包括物理常数和波谱数据在内的常规方法表征。

275、合成方案1：

276、

277、本发明的合成方案1提供了合成式(i)化合物的示例性方法，其中r1、r2、r3、r4、x和并环a等变量如本文对式(i)化合物所定义，其包括以下步骤：

278、步骤a：使式(i-1)化合物与官能团x-r4连接，得到式(i-2)化合物。所述反应包括但不限于亲核取代反应。亲核取代反应可以在碱存在或无需碱存在下进行，所述的碱包括但不限于na2co3、k2co3、csf、dipea。特别地，这些反应优选在适合的有机溶剂中进行，所述有机溶剂可选自nmp、dmf、dmso、etoh及其任意组合。这些反应优选在适合的温度下进行，例如0-200℃、10-100℃、20-50℃或室温(约20-25℃)。

279、步骤b：使式(i-2)化合物与取代的苯基连接，得到式(i)化合物。所述反应包括但不限于suzuki偶联反应。suzuki偶联反应使用pdcl2(dppf)、pd(dtbpf)cl2、ruphos pd g3、xphos pd g3等作为催化剂进行。suzuki偶联反应可以在碱存在下进行，所述的碱包括但不限于na2co3、k2co3、k3po4、dipea。特别地，这些反应优选在适合的有机溶剂中进行，所述有机溶剂可选自dce和水的混合液、dioxane和水的混合液及其任意组合。这些反应优选在适合的温度下进行，例如0-200℃、10-100℃、20-50℃或室温(约20-25℃)。