一种稠杂环化合物及其组合物和药学上的应用的制作方法

本发明涉及一种通式(i)的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，及其中间体和制备方法，以及在brd9相关疾病如癌症疾病中的用途。

背景技术：

1、横纹肌肉瘤是起源于横纹肌细胞或向横纹肌细胞分化的间叶细胞的一种恶性肿瘤，是儿童软组织肉瘤中最常见的一种。横纹肌肉瘤发病率次于恶性纤维组织细胞瘤和脂肪肉瘤，居软组织肉瘤的第三位。滑膜肉瘤(synovial sarcoma，ss)是一种高度恶性的软组织肉瘤，约占软组织肉瘤的7-10％。滑膜肉瘤是源于关节、滑膜及腱鞘滑膜的软组织的恶性肿瘤。以四肢的大关节为好发部位，也可发生于前臂、大腿、腰背部的肌膜和筋膜上。主要临床症状为局部肿胀、肿块、疼痛，活动受限为主。以手术治疗为主。

2、swi/snf复合物是一类多亚基复合物，可以利用atp水解的能量进行染色质重塑。它们通过改变核小体的结构，在dna的复制、转录、修复、重组等过程中发挥重要调控作用。swi/snf复合物主要分为3类：baf(canonical brgi/brm associated factor)、pbaf(polybromo-associated baf)和nc-baf(non-canonical baf)。brd9蛋白主要存在于ncbaf中。所有的复合物均包含atp酶亚结构。

3、smarcb1属于swi/snf家族，是一个抑癌蛋白。smarcb1失活的肿瘤恶性程度较高。在横纹肌样肿瘤中，>95％的病人存在smarcb1蛋白失活。smarcb1胚胎敲除小鼠表现出胚胎致死(e3.3-5.5天)，体细胞纯合敲除小鼠表现出快速、100％的肿瘤发生，肿瘤类型主要为淋巴瘤和肉瘤；体细胞杂合缺失小鼠表现出10-30％的肿瘤发生，肿瘤类型主要为神经系统肿瘤和软组织肉瘤。

4、smarcb1突变细胞，对含有brd9的ncbaf复合物依赖性增加。通过抑制或降解brd9蛋白，能够去除brd9的活性和骨架功能，对smarcb1突变细胞表现出明显作用。

5、目前，针对抑制或降解brd9蛋白的研究仍处于早期阶段，因此有必要开发一种能够抑制或降解brd9蛋白的化合物，用于治疗因smarcb1突变引起的相关疾病。

技术实现思路

1、本发明的目的在于提供一种结构新颖的、药效好、生物利用度高、更安全、能抑制并降解brd9的化合物，用于治疗与brd9相关疾病如癌症。

2、本发明化合物其具有良好的药代性能和生物利用度、具有口服性能和良好的安全性。

3、本发明提供一种化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中，化合物选自通式(i)所示的化合物，

4、b-l-k(i)；

5、在某些实施方案中，l选自键或-c1-50烃基-，所述烃基中有1至20个亚甲基单元任选被-ak-、-cy-替换；

6、在某些实施方案中，l选自键或-c1-30烃基-，所述烃基中有1至10个亚甲基单元任选被-ak-、-cy-替换；

7、在某些实施方案中，l选自键或-c1-10烃基-，所述烃基中有1至10个亚甲基单元任选被-ak-、-cy-替换；

8、在某些实施方案中，l选自键或-c1-5烃基-，所述烃基中有1至5个亚甲基单元任选被-ak-、-cy-替换；

9、在某些实施方案中，l选自-cy1-、-cy1-ak1-、-cy1-ak1-ak2-、-cy1-ak1-ak2-ak3-、-cy1-ak1-ak2-ak3-ak4-、-cy1-cy2-、-cy1-ak1-cy2-、-cy1-cy2-ak2-、-cy1-ak1-cy2-ak2-、-cy1-ak1-cy2-ak2-ak3-、-ak1-cy2-、-cy1-ak1-cy2-ak2-ak3-ak4-、-cy1-cy2-ak2-ak3-、-cy1-cy2-ak2-ak3-ak4-、-cy1-ak1-cy2-ak2-ak3-ak4-、-cy1-ak1-ak2-cy3-、-cy1-ak1-ak2-cy3-ak3-、-cy1-cy2-cy3-、-cy1-ak1-cy2-cy3-、-cy1-cy2-ak2-cy3-、-cy1-cy2-cy3-ak3-、-cy1-ak1-cy2-cy3-ak3-、-cy1-cy2-ak2-cy3-ak3-、-cy1-ak1-cy2-ak2-cy3-、-cy1-ak1-cy2-ak2-cy3-ak3-、-cy1-cy2-cy3-ak3-ak4-、-cy1-cy2-cy3-ak3-cy4-、-cy1-cy2-cy3-cy4-、-cy1-ak1-cy2-cy3-cy4-、-cy1-cy2-ak2-cy3-cy4-、-cy1-cy2-cy3-ak3-cy4-、-cy1-cy2-cy3-cy4-ak4-、-cy1-ak1-cy2-ak2-cy3-ak3-cy4-、-cy1-ak1-cy2-ak2-cy3-ak3-cy4-ak4-、-cy1-ak1-cy2-ak2-cy3-cy4-、-ak1-ak2-cy3-cy4-、-ak1-cy2-ak2-cy3-、-ak1-cy2-cy3-ak3-cy4-、-ak1-cy2-cy3-cy4-ak4-cy5-、-ak1-cy2-ak2-、-ak1-ak2-ak3-ak4-、-ak1-ak2-ak3-、-ak1-ak2-、-ak1-ak2-ak3-ak4-ak5-、-cy1-cy2-cy3-ak3-ak4-ak5-、-cy1-cy2-ak2-cy3-ak3-ak4-ak5-、-cy1-ak1-cy2-ak2-ak3-ak4-ak5-、-cy1-cy2-cy3-cy4-ak4-ak5-、-cy1-ak1-ak2-ak3-ak4-ak5-、-ak1-cy2-ak2-ak3-ak4-ak5-、-ak1-cy2-ak2-ak3-ak4-、-ak1-cy2-ak2-ak3-；

10、在某些实施方案中，l选自-ak1-ak2-cy3-、-ak1-ak2-cy3-ak3-、-ak1-ak2-cy3-ak3-ak4-、-ak1-ak2-cy3-cy4-、-ak1-cy2-、-ak1-cy2-cy3-、-ak1-cy2-ak2-cy3-、-ak1-cy2-cy3-ak3-cy4-、-ak1-cy2-cy3-cy4-ak4-、-ak1-cy2-ak2-、-ak1-cy2-cy3-ak3-、-ak1-cy2-ak2-ak3-；

11、在某些实施方案中，每个-ak-各自独立地选自-(ch2)q-、-(ch2)q-o-、-o-(ch2)q-、-(ch2)q-nrl-、-nrl-(ch2)q-、-(ch2)q-nrlc(＝o)-、-nrl(ch2)qc(＝o)-、-(ch2)q-c(＝o)nrl-、-c(＝o)-(ch2)q-、-c(＝o)-(ch2)q-nrl-、-(c≡c)q-、-ch＝ch-、-si(rl)2-、-si(oh)(rl)-、-si(oh)2-、-p(＝o)(orl)-、-p(＝o)(rl)-、-s-、-s(＝o)-、-s(＝o)2-或者键，所述的-ch2-任选被1至2个选自卤素、oh、cn、nh2、c1-6烷基、c1-6烷氧基、卤素取代的c1-6烷基、羟基取代的c1-6烷基、氰基取代的c1-6烷基的取代基所取代；

12、在某些实施方案中，ak1、ak2、ak3、ak4、ak5各自独立的选自-(ch2)q-、-(ch2)q-o-、-o-(ch2)q-、-(ch2)q-nrl-、-nrl-(ch2)q-、-(ch2)q-nrlc(＝o)-、-(ch2)q-c(＝o)nrl-、-c(＝o)-(ch2)q-、-c(＝o)-(ch2)q-nrl-、-(c≡c)q-或者键，所述的-ch2-任选被1至2个(例如1、2个)选自h、卤素、oh、cn、nh2、c1-4烷基、c1-4烷氧基、卤素取代的c1-4烷基、羟基取代的c1-4烷基、氰基取代的c1-4烷基的取代基所取代；

13、在某些实施方案中，ak1、ak2、ak3、ak4、ak5各自独立的选自-o-、-och2-、-ch2o-、-och2ch2-、-ch2ch2o-、-c≡c-、-c(ch3)2-、-ch2-、-ch2ch2-、-ch2ch2ch2-、-n(ch3)-、-nh-、-ch2n(ch3)-、-ch2nh-、-nhch2-、-ch2ch2n(ch3)-、-ch2ch2nh-、-nhch2ch2-、-c(＝o)-、-c(＝o)ch2nh-、-ch2c(＝o)nh-、-c(＝o)nh-或-nhc(＝o)-；

14、在某些实施方案中，ak1、ak2、ak3、ak4各自独立地选自-ch2-、-ch2ch2-、o、nh、n(ch3)、-nhc＝o-、-c＝onh-；

15、在某些实施方案中，rl各自独立的选自h、c1-6烷基、3-7元杂环基、3-7元环烷基、苯基或5-6元杂芳基；

16、在某些实施方案中，rl各自独立的选自h或c1-6烷基；

17、在某些实施方案中，rl各自独立的选自h或c1-4烷基；

18、在某些实施方案中，rl各自独立的选自h或甲基；

19、在某些实施方案中，rl选自h；

20、在某些实施方案中，每个-cy-各自独立地选自键、4-8元杂单环、4-10元杂并环、5-12元杂螺环、7-10元杂桥环、3-7元单环烷基、4-10元并环烷基、5-12元螺环烷基、7-10元桥环烷基、5-10元杂芳基或6-10元芳基，所述芳基、杂芳基、环烷基、杂单环、杂并环、杂螺环或杂桥环任选被1至4个(例如1、2、3或4个)选自f、cl、br、i、oh、cooh、cn、nh2、＝o、c1-4烷基、卤素取代的c1-4烷基、羟基取代的c1-4烷基或c1-4烷氧基的取代基所取代，所述的杂芳基、杂单环、杂并环、杂螺环或杂桥环含有1至4个选自o、s、n的杂原子，当杂原子选自s时，任选被1或2个＝o取代；

21、在某些实施方案中，cy1、cy2、cy3、cy4各自独立地选自键、4-7元含氮杂单环、4-10元含氮杂并环、5-12元含氮杂螺环、7-10元含氮杂桥环、3-7元单环烷基、4-10元并环烷基、5-12元螺环烷基、7-10元桥环烷基、5-10元杂芳基或6-10元芳基，所述杂单环、杂并环、杂桥环、杂螺环、环烷基、芳基或杂芳基任选被1至4个(例如1、2、3或4个)选自f、cl、br、i、oh、cooh、cn、nh2、＝o、c1-4烷基、卤素取代的c1-4烷基、羟基取代的c1-4烷基或c1-4烷氧基的取代基所取代，所述的杂单环、杂并环、杂桥环、杂螺环或杂芳基含有1至4个选自o、s、n的杂原子，当杂原子选自s时，任选被1或2个＝o取代；

22、在某些实施方案中，cy1、cy2、cy3、cy4各自独立的选自取代的或者未取代的如下基团之一：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、吡咯烷基、氮杂环己烯基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、1,4-二氮杂庚烷基、苯基、环丙基并环丙基、环丙基并环丁基、环丙基并环戊基、环丙基并环己基、环丁基并环丁基、环丁基并环戊基、环丁基并环己基、环戊基并环戊基、环戊基并环己基、环己基并环己基、环丙基螺环丙基、环丙基螺环丁基、环丙基螺环戊基、环丙基螺环己基、环丁基螺环丁基、环丁基螺环戊基、环丁基螺环己基、环戊基螺环戊基、环戊基螺环己基、环己基螺环己基、环丙基并氮杂环丁基、环丙基并吡咯烷基、环丙基并哌啶基、环丁基并氮杂环丁基、环丁基并吡咯烷基、环丁基并哌啶基、环戊基并氮杂环丁基、环戊基并吡咯烷基、环戊基并哌啶基、环己基并氮杂环丁基、环己基并吡咯烷基、环己基并哌啶基、氮杂环丁基并氮杂环丁基、氮杂环丁基并吡咯烷基、氮杂环丁基并哌啶基、吡咯烷基并氮杂环丁基、吡咯烷基并吡咯烷基、吡咯烷基并哌啶基、哌啶基并氮杂环丁基、哌啶基并吡咯烷基、哌啶基并哌啶基、环丁基螺氮杂环丁基、环丁基螺吡咯烷基、环丁基螺哌啶基、环戊基螺氮杂环丁基、环戊基螺吡咯烷基、环戊基螺哌啶基、环己基螺氮杂环丁基、环己基螺吡咯烷基、环己基螺哌啶基、氮杂环丁基螺氮杂环丁基、氮杂环丁基螺吡咯烷基、氮杂环丁基螺哌啶基、吡咯烷基螺氮杂环丁基、吡咯烷基螺吡咯烷基、吡咯烷基螺哌啶基、哌啶基螺氮杂环丁基、哌啶基螺哌啶基、

23、当被取代时，任选被1至4个(例如1、2、3或4个)选自f、cl、br、i、oh、nh2、cooh、cn、＝o、c1-4烷基、卤素取代的c1-4烷基、羟基取代的c1-4烷基或c1-4烷氧基的取代基所取代；

24、在某些实施方案中，cy1、cy2、cy3、cy4各自独立的选自取代的或者未取代的如下基团之一：

25、

26、当被取代时，任选被1至4个(例如1、2、3或4个)选自f、cf3、甲基、oh、＝o、羟甲基、cooh、cn或nh2的取代基所取代；

27、在某些实施方案中，cy1、cy2、cy3、cy4各自独立的选自取代的或者未取代的如下基团之一：

28、当被取代时，任选被1至4个(例如1、2、3或4个)选自f、cf3、甲基、＝o、oh、羟甲基、cooh、cn或nh2的取代基所取代；

29、在某些实施方案中，l选自如下表l中所示结构片段之一：

30、表l l结构片段

31、

32、在某些实施方案中，b选自在某些实施方案中，b选自在某些实施方案中，b1各自独立的选自0、1、2、3或4；

33、在某些实施方案中，b选自

34、在某些实施方案中，b1、b2各自独立的选自1、2、3或4；

35、在某些实施方案中，b选自

36、

37、在某些实施方案中，b选自如下表b中所示结构片段之一：

38、表b b结构片段表

39、

40、

41、在某些实施方案中，t1选自n或crb4，t2选自n或crb2，t3选自n或crb3；

42、在某些实施方案中，t1选自crb4，t2选自crb2，t3选自crb3；

43、在某些实施方案中，rb1选自h、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6杂烷基、c3-10碳环、c6-10芳环、5至10元杂芳环或4至10元杂环，所述的烷基、烯基、炔基、杂烷基、碳环、杂环、芳环或杂芳环任选被1至4个(例如1、2、3或4个)选自f、cl、br、i、oh、＝o、nh2、cn、cooh、c1-4烷基、c1-4烷氧基、卤素取代的c1-4烷基、氰基取代的c1-4烷基、c3-6环烷基或3至7元杂环的取代基所取代，所述杂烷基、杂环或杂芳环含有1至3个选自o、s、n的杂原子；

44、在某些实施方案中，rb1各自独立的选自h、c1-4烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、c1-4杂烷基、c3-6环烷基，所述的烷基、烯基、炔基、杂烷基、环烷基任选被1至4个选自f、cl、br、i、oh、＝o、nh2、cn、cooh、c1-4烷基、c1-4烷氧基、卤素取代的c1-4烷基、氰基取代的c1-4烷基、c3-6环烷基或3至7元杂环的取代基所取代，所述杂烷基、杂环含有1至3个选自o、s、n的杂原子；

45、在某些实施方案中，rb1各自独立的选自h、甲基、乙基、丙基、丁基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、环丙基、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、氧杂环丁基、氧杂环戊基、氧杂环己基、吗啉，所述的氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、氧杂环丁基、氧杂环戊基、氧杂环己基或吗啉任选被1至4个选自f、cl、br、i、oh、＝o、nh2、cn、cooh、c1-4烷基、c1-4烷氧基、卤素取代的c1-4烷基、氰基取代的c1-4烷基、c3-6环烷基或3至7元杂环的取代基所取代，所述杂环含有1至3个选自o、s、n的杂原子；

46、在某些实施方案中，rb1各自独立的选自甲基、乙基、丙基、丁基；

47、在某些实施方案中，rb2、rb3、rb4各自独立的选自h、卤素、cn、oh、nh2、sh、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6杂烷基、c3-10碳环、4至10元杂环、c6-10芳环、5至10元杂芳环，所述的烷基、烯基、炔基、杂烷基、碳环、杂环、芳环或杂芳环任选被1至4个(例如1、2、3或4个)选自f、cl、br、i、oh、＝o、nh2、cn、cooh、c1-4烷基、c1-4烷氧基、卤素取代的c1-4烷基、氰基取代的c1-4烷基、c3-6环烷基或3至7元杂环的取代基所取代，所述杂烷基、杂环或杂芳环含有1至3个选自o、s、n的杂原子，当杂原子选自s时，任选被1或2个＝o取代；

48、在某些实施方案中，rb2、rb3、rb4各自独立的选自h、卤素、cn、oh、nh2、sh、c1-4烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、c1-4杂烷基、c3-6碳环、4至6元杂环、苯环、5至6元杂芳环，所述的烷基、烯基、炔基、碳环、杂环、苯环或杂芳环任选被1至4个(例如1、2、3或4个)选自f、cl、br、i、oh、＝o、nh2、cn、cooh、c1-4烷基、c1-4烷氧基、卤素取代的c1-4烷基、氰基取代的c1-4烷基、c3-6环烷基或3至7元杂环的取代基所取代，所述杂烷基、杂环或杂芳环含有1至3个选自o、s、n的杂原子；

49、在某些实施方案中，rb2、rb3、rb4各自独立的选自h、f、cl、br、i、cn、oh、nh2、sh、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、环丙基，所述的甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、环丙基任选被1至4个(例如1、2、3或4个)选自f、cl、br、i、oh、＝o、nh2、cn、cooh、c1-4烷基、c1-4烷氧基、卤素取代的c1-4烷基、氰基取代的c1-4烷基、c3-6环烷基或3至7元杂环的取代基所取代，所述杂环含有1至3个选自o、s、n的杂原子；

50、在某些实施方案中，rb2选自h、f、cn、oh、甲基、乙基；

51、在某些实施方案中，rb3选自h、f、cn、oh、甲基、乙基；

52、在某些实施方案中，rb4选自h、f、cn、oh、甲基、乙基；

53、在某些实施方案中，rb2、rb3直接连接，形成环b1；

54、在某些实施方案中，环b1选自c5-6碳环、苯环、5-6元杂环、5-6元杂芳环，b2选自c3-10碳环、4至10元杂环、c6-10芳环、5至10元杂芳环，所述环b1任选被1至4个(例如1、2、3或4个)rb6取代，所述b2任选被1至4个(例如1、2、3或4个)rb5取代，所述杂环或杂芳环含有1至3个选自o、s、n的杂原子；

55、在某些实施方案中，环b1选自c5-6碳环、苯环、5-6元杂环、5-6元杂芳环，b2选自苯环或者5至6元杂芳环，所述环b1任选被1至4个(例如1、2、3或4个)rb6取代，所述b2任选被1至4个(例如1、2、3或4个)rb5取代，所述杂环或杂芳环含有1至3个选自o、s、n的杂原子；

56、在某些实施方案中，环b1选自环戊烯、环己烯、环己二烯、苯环、吡啶、嘧啶、哒嗪、吡嗪、三嗪、吡咯、吡唑、咪唑、三唑、噁唑、呋喃、噻吩、噻唑、氮杂环戊烯、氧杂环戊烯、氮杂环己烯、氮杂环己二烯、氧杂环己烯、氧杂环己二烯、

57、在某些实施方案中，rb5、rb6各自独立的选自h、卤素、oh、＝o、nh2、cn、cooh、nhc1-6烷基、n(c1-6烷基)2、-nhc(＝o)-c1-6烷基、-nhc(＝o)-c3-6碳环、-nhc(＝o)-3至7元杂环、-c(＝o)nh-c3-6碳环、-c(＝o)nh-3至7元杂环、-c(＝nh)nh-c3-6碳环、-c(＝nh)nh-3至7元杂环、-so2nh2、-so2nhc1-6烷基、-so2n(c1-6烷基)2、c1-6烷基、c1-6杂烷基、c1-6烷氧基、-o-c3-6环烷基、-o-3至7元杂环、c3-6环烷基或3至7元杂环，所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环任选被1至4个(例如1、2、3或4个)选自f、cl、br、i、oh、＝o、nh2、cn、cooh、nhc1-4烷基、n(c1-4烷基)2、c1-4烷基、c1-4烷氧基、卤素取代的c1-4烷基、c1-4烷氧基取代的c1-4烷基、c3-6环烷基或3至7元杂环的取代基所取代，所述杂烷基、杂环或杂芳环含有1至3个选自o、s、n的杂原子，当杂原子选自s时，任选被1或2个＝o取代；

58、在某些实施方案中，rb5、rb6各自独立的选自h、卤素、oh、＝o、nh2、cn、cooh、nhc1-4烷基、n(c1-4烷基)2、-nhc(＝o)-c1-4烷基、-nhc(＝o)-c3-6碳环、-nhc(＝o)-3至7元杂环、-c(＝o)nh-c3-6碳环、-c(＝o)nh-3至7元杂环、-c(＝nh)nh-c3-6碳环、-c(＝nh)nh-3至7元杂环、-so2nh2、-so2nhc1-4烷基、-so2n(c1-4烷基)2、c1-4烷基、c1-4杂烷基、c1-4烷氧基、-o-c3-6环烷基、-o-3至7元杂环、c3-6环烷基或3至7元杂环，所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环任选被1至4个(例如1、2、3或4个)选自f、cl、br、i、oh、＝o、nh2、cn、cooh、nhc1-4烷基、n(c1-4烷基)2、c1-4烷基、c1-4烷氧基、卤素取代的c1-4烷基、c1-4烷氧基取代的c1-4烷基、c3-6环烷基或3至7元杂环的取代基所取代，所述杂烷基、杂环或杂芳环含有1至3个选自o、s、n的杂原子；

59、在某些实施方案中，rb5、rb6各自独立的选自h、f、cl、i、oh、＝o、nh2、cn、nhch3、n(ch3)2、nhch2ch3、n(ch2ch3)2、-nhc(＝o)ch3、-nhc(＝o)ch2ch3、-nhc(＝o)-哌啶、-c(＝o)nh-哌啶、-c(＝nh)nh-哌啶、-so2nh2、甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、甲氧基、乙氧基、-o-环丙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、氧杂环丁基、氧杂环戊基、氧杂环己基、吗啉、吡咯、吡唑、嘧啶、三唑，所述的哌啶、甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、甲氧基、乙氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、氧杂环丁基、氧杂环戊基、氧杂环己基、吗啉、吡咯、吡唑、嘧啶、三唑任选被1至4个(例如1、2、3或4个)选自f、cl、br、i、oh、＝o、nh2、cn、nhc1-4烷基、n(c1-4烷基)2、c1-4烷基、c1-4烷氧基、卤素取代的c1-4烷基、c1-4烷氧基取代的c1-4烷基的取代基所取代；

60、在某些实施方案中，rb5选自h、f、cn、oh、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、环丙基氧基、cf3、-ochf2、-och2f、-ocf3、-ch2-氮杂环丁烷、-ch2nhch3、-ch2n(ch3)2；

61、在某些实施方案中，rb6选自h、f、nh2、cn、nhch3、n(ch3)2、nhch2ch3、n(ch2ch3)2、-nhc(＝o)ch3、-nhc(＝o)ch2ch3、-nhc(＝o)-哌啶、-c(＝o)nh-哌啶、-c(＝nh)nh-哌啶、-so2nh2、cf3、-ochf2、-och2f、-ocf3、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、羟甲基、环丙基、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉、

62、在某些实施方案中，k选自

63、在某些实施方案中，k选自

64、在某些实施方案中，k选自如下表k中所示结构片段之一：

65、表k k结构片段

66、

67、

68、

69、在某些实施方案中，f各自独立地选自c3-12碳环或4-12元杂环，所述杂环含有1至4个选自o、s、n的杂原子；

70、在某些实施方案中，f各自独立地选自c3-7单环烷基、c4-12并环烷基、c5-10螺环烷基、c7-10元桥环烷基、4-7元杂单环、4-12元杂并环、5-10元杂螺环、7-10元杂桥环，所述杂环含有1至4个选自o、s、n的杂原子；

71、在某些实施方案中，各自独立地选自在某些实施方案中，

72、各自独立地选自在某些实施方案中，x1选自键、-ch2-、-nh-；在某些实施方案中，x2选自-c-或-nh-；在某些实施方案中，x3选自-ch2-、-ch2ch2-、-ch2ch2ch2-、-ch2o-、-ch2ch2o-、-och2-、-och2ch2-、-nhch2-、-ch2nh-、-ch2ch2nh-、-ch2nhch2-、-nhc(＝o)-、-c(＝o)nh-、-ch2c(＝o)nh-、-ch2nhc(＝o)-、-nhc(＝o)ch2-、-c(＝o)nhch2-、＝ch-、-ch＝ch-；

73、在某些实施方案中，各自独立地选自

74、其左侧与l直接相连；

75、在某些实施方案中，f各自独立地选自环戊基、环己基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基；

76、在某些实施方案中，q各自独立地选自键、-o-、-s-、-ch2-、-nrq-；

77、在某些实施方案中，q各自独立地选自键、-o-、-ch2-、-nh-、-nhch3-；

78、在某些实施方案中，q各自独立地选自-nh-；

79、在某些实施方案中，rq选自h或c1-4烷基；

80、在某些实施方案中，rq选自h、甲基或乙基；

81、在某些实施方案中，rk1各自独立地选自h、f、cl、br、i、oh、＝o、nh2、cn、cooh、c(＝o)nh2、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c3-8环烷基或3-8元杂环基，所述的烷基、烷氧基、环烷基或杂环基任选被1至4个选自f、cl、br、i、oh、＝o、nh2、cn、cooh、c(＝o)nh2、c1-4烷基、c1-4烷氧基、c3-6环烷基或3-8元杂环基的取代基所取代，所述杂环基含有1至4个选自o、s、n的杂原子，所述杂环基含有1至4个选自o、s、n的杂原子；

82、在某些实施方案中，rk1各自独立地选自h、f、cl、br、i、oh、＝o、nh2、cn、cooh、c(＝o)nh2、c1-4烷基、c1-4烷氧基、c3-6环烷基或3-6元杂环基，所述的烷基、烷氧基、环烷基或杂环基任选被1至4个(例如1、2、3或4个)选自f、cl、br、i、oh、＝o、nh2、cn、cooh、c(＝o)nh2、c1-4烷基、c1-4烷氧基、c3-6环烷基或3-6元杂环基的取代基所取代，所述杂环基含有1至4个选自o、s、n的杂原子；

83、在某些实施方案中，rk1各自独立地选自h、f、cl、br、i、oh、＝o、nh2、cn、cooh、c(＝o)nh2、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、环丙基、环丁基、氮杂环己基，所述的甲基、乙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、环丙基、环丁基、氮杂环己基任选被1至4个(例如1、2、3或4个)选自f、cl、br、i、oh、＝o、nh2、cn、cooh、c(＝o)nh2、c1-4烷基、c1-4烷氧基、c3-6环烷基或3-6元杂环基的取代基所取代，所述杂环基含有1至4个选自o、s、n的杂原子；

84、在某些实施方案中，rk1各自独立地选自h、f、cl、oh、nh2、cn、cf3、-chf2、-ch2f、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基；

85、在某些实施方案中，rk3各自独立地选自h、f、cl、br、i、oh、＝o、nh2、cn、cooh、c(＝o)nh2、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c3-8环烷基或3-8元杂环基，所述的烷基、烷氧基、环烷基或杂环基任选被1至4个(例如1、2、3或4个)选自f、cl、br、i、oh、＝o、nh2、cn、cooh、c(＝o)nh2、c1-4烷基或c1-4烷氧基的取代基所取代，所述杂环基含有1至4个选自o、s、n的杂原子；

86、在某些实施方案中，rk3各自独立地选自h、f、cl、br、i、oh、＝o、nh2、cn、cooh、c(＝o)nh2、c1-4烷基、c1-4烷氧基、c3-6环烷基或3-6元杂环基，所述的烷基、烷氧基、环烷基或杂环基任选被1至4个(例如1、2、3或4个)选自f、cl、br、i、oh、＝o、nh2、cn、cooh、c(＝o)nh2、c1-4烷基或c1-4烷氧基的取代基所取代，所述杂环基含有1至4个选自o、s、n的杂原子；

87、在某些实施方案中，rk3各自独立地选自h、f、oh、甲基；

88、在某些实施方案中，两个rk3和与二者直接相连的碳原子或环骨架共同形成3-8元碳环或3-8元杂环，所述碳环或杂环任选被1至4个(例如1、2、3或4个)选自f、cl、br、i、oh、＝o、nh2、cn、cooh、c(＝o)nh2、c1-4烷基或c1-4烷氧基的取代基所取代，所述杂环含有1至4个选自o、s、n的杂原子；

89、在某些实施方案中，rk4各自独立地选自h、oh、nh2、cn、c(＝o)nh2、c1-6烷基、c3-8环烷基或3-8元杂环基，所述的烷基、环烷基或杂环基任选被1至4个(例如1、2、3或4个)选自f、cl、br、i、oh、＝o、nh2、cn、cooh、c(＝o)nh2、c1-4烷基或c1-4烷氧基的取代基所取代，所述杂环基含有1至4个选自o、s、n的杂原子；

90、在某些实施方案中，rk4各自独立地选自h、oh、nh2、cn、c(＝o)nh2、c1-4烷基、c3-6环烷基或3-6元杂环基，所述的烷基、环烷基或杂环基任选被1至4个(例如1、2、3或4个)选自f、cl、br、i、oh、＝o、nh2、cn、cooh、c(＝o)nh2、c1-4烷基或c1-4烷氧基的取代基所取代，所述杂环基含有1至4个选自o、s、n的杂原子；

91、在某些实施方案中，rk4各自独立地选自h、c1-4烷基，所述的烷基任选被1至4个(例如1、2、3或4个)选自f、cl、br、i、oh、＝o、nh2、cn、cooh、c(＝o)nh2、c1-4烷基或c1-4烷氧基的取代基所取代；

92、在某些实施方案中，rk4各自独立地选自h或甲基；

93、在某些实施方案中，q各自独立的选自0、1、2、3、4、5或6；

94、在某些实施方案中，q各自独立的选自0、1、2、3或4；

95、在某些实施方案中，p1或p2各自独立的选自0、1、2、3、4或5；

96、在某些实施方案中，p1或p2各自独立的选自0、1或2。

97、作为本发明的第一种实施方案，前述通式(i)所示的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，

98、l选自键或-c1-50烃基-，所述烃基中有1至20个亚甲基单元任选被-ak-、-cy-替换；

99、每个-ak-各自独立地选自-(ch2)q-、-(ch2)q-o-、-o-(ch2)q-、-(ch2)q-nrl-、-nrl-(ch2)q-、-(ch2)q-nrlc(＝o)-、-nrl(ch2)qc(＝o)-、-(ch2)q-c(＝o)nrl-、-c(＝o)-(ch2)q-、-c(＝o)-(ch2)q-nrl-、-(c≡c)q-、-ch＝ch-、-si(rl)2-、-si(oh)(rl)-、-si(oh)2-、-p(＝o)(orl)-、-p(＝o)(rl)-、-s-、-s(＝o)-、-s(＝o)2-或者键，所述的-ch2-任选被1至2个选自卤素、oh、cn、nh2、c1-6烷基、c1-6烷氧基、卤素取代的c1-6烷基、羟基取代的c1-6烷基、氰基取代的c1-6烷基的取代基所取代；

100、q各自独立的选自0、1、2、3、4、5或6；

101、rl各自独立的选自h、c1-6烷基、3-7元杂环基、3-7元环烷基、苯基或5-6元杂芳基，所述的杂芳基或杂环基含有1至4个选自o、s、n的杂原子；

102、每个-cy-各自独立地选自键、4-8元杂单环、4-10元杂并环、5-12元杂螺环、7-10元杂桥环、3-7元单环烷基、4-10元并环烷基、5-12元螺环烷基、7-10元桥环烷基、5-10元杂芳基或6-10元芳基，所述芳基、杂芳基、环烷基、杂单环、杂并环、杂螺环或杂桥环任选被1至4个选自f、cl、br、i、oh、cooh、cn、nh2、＝o、c1-4烷基、卤素取代的c1-4烷基、羟基取代的c1-4烷基或c1-4烷氧基的取代基所取代，所述的杂芳基、杂单环、杂并环、杂螺环或杂桥环含有1至4个选自o、s、n的杂原子，当杂原子选自s时，任选被1或2个＝o取代；

103、b选自

104、或者b选自

105、t1选自n或crb4，t2选自n或crb2，t3选自n或crb3；

106、rb1选自h、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6杂烷基、c3-10碳环、c6-10芳环、5至10元杂芳环或4至10元杂环，所述的烷基、烯基、炔基、杂烷基、碳环、杂环、芳环或杂芳环任选被1至4个选自f、cl、br、i、oh、＝o、nh2、cn、cooh、c1-4烷基、c1-4烷氧基、卤素取代的c1-4烷基、氰基取代的c1-4烷基、c3-6环烷基或3至7元杂环的取代基所取代，所述杂烷基、杂环或杂芳环含有1至3个选自o、s、n的杂原子；

107、rb2、rb3、rb4各自独立的选自h、卤素、cn、oh、nh2、sh、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6杂烷基、c3-10碳环、4至10元杂环、c6-10芳环、5至10元杂芳环，所述的烷基、烯基、炔基、杂烷基、碳环、杂环、芳环或杂芳环任选被1至4个选自f、cl、br、i、oh、＝o、nh2、cn、cooh、c1-4烷基、c1-4烷氧基、卤素取代的c1-4烷基、氰基取代的c1-4烷基、c3-6环烷基或3至7元杂环的取代基所取代，所述杂烷基、杂环或杂芳环含有1至3个选自o、s、n的杂原子，当杂原子选自s时，任选被1或2个＝o取代；

108、作为选择，rb2、rb3直接连接，形成环b1；

109、环b1选自c5-6碳环、苯环、5-6元杂环、5-6元杂芳环，b2各自独立的选自c3-10碳环、4至10元杂环、c6-10芳环、5至10元杂芳环，所述环b1任选被1至4个rb6取代，所述b2任选被1至4个rb5取代，所述杂环或杂芳环含有1至3个选自o、s、n的杂原子；

110、rb5、rb6各自独立的选自h、卤素、oh、＝o、nh2、cn、cooh、nhc1-6烷基、n(c1-6烷基)2、-nhc(＝o)-c1-6烷基、-nhc(＝o)-c3-6碳环、-nhc(＝o)-3至7元杂环、-c(＝o)nh-c3-6碳环、-c(＝o)nh-3至7元杂环、-c(＝nh)nh-c3-6碳环、-c(＝nh)nh-3至7元杂环、-so2nh2、-so2nhc1-6烷基、-so2n(c1-6烷基)2、c1-6烷基、c1-6杂烷基、c1-6烷氧基、-o-c3-6环烷基、-o-3至7元杂环、c3-6环烷基或3至7元杂环，所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环任选被1至4个选自f、cl、br、i、oh、＝o、nh2、cn、cooh、nhc1-4烷基、n(c1-4烷基)2、c1-4烷基、c1-4烷氧基、卤素取代的c1-4烷基、c1-4烷氧基取代的c1-4烷基、c3-6环烷基或3至7元杂环的取代基所取代，所述杂烷基、杂环或杂芳环含有1至3个选自o、s、n的杂原子，当杂原子选自s时，任选被1或2个＝o取代；

111、k选自

112、f各自独立地选自c3-12碳环或4-12元杂环，所述杂环含有1至4个选自o、s、n的杂原子；

113、q各自独立地选自键、-o-、-s-、-ch2-、-nrq-；

114、rq选自h或c1-4烷基；

115、rk1各自独立地选自h、f、cl、br、i、oh、＝o、nh2、cn、cooh、c(＝o)nh2、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c3-8环烷基或3-8元杂环基，所述的烷基、烷氧基、环烷基或杂环基任选被1至4个选自f、cl、br、i、oh、＝o、nh2、cn、cooh、c(＝o)nh2、c1-4烷基、c1-4烷氧基、c3-6环烷基或3-8元杂环基的取代基所取代，所述杂环基含有1至4个选自o、s、n的杂原子；

116、rk3各自独立地选自h、f、cl、br、i、oh、＝o、nh2、cn、cooh、c(＝o)nh2、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c3-8环烷基或3-8元杂环基，所述的烷基、烷氧基、环烷基或杂环基任选被1至4个选自f、cl、br、i、oh、＝o、nh2、cn、cooh、c(＝o)nh2、c1-4烷基或c1-4烷氧基的取代基所取代，所述杂环基含有1至4个选自o、s、n的杂原子；

117、或者两个rk3和与二者直接相连的碳原子或环骨架共同形成3-8元碳环或3-8元杂环，所述碳环或杂环任选被1至4个选自f、cl、br、i、oh、＝o、nh2、cn、cooh、c(＝o)nh2、c1-4烷基或c1-4烷氧基的取代基所取代，所述杂环含有1至4个选自o、s、n的杂原子；

118、rk4各自独立地选自h、oh、nh2、cn、c(＝o)nh2、c1-6烷基、c3-8环烷基或3-8元杂环基，所述的烷基、环烷基或杂环基任选被1至4个选自f、cl、br、i、oh、＝o、nh2、cn、cooh、c(＝o)nh2、c1-4烷基或c1-4烷氧基的取代基所取代，所述杂环基含有1至4个选自o、s、n的杂原子；

119、b1各自独立的选自0、1、2、3或4；

120、p1或p2各自独立的选自0、1、2、3、4或5。

121、作为本发明的第二种实施方案，前述通式(i)所示的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，

122、k选自

123、f各自独立地选自c3-7单环烷基、c4-12并环烷基、c5-10螺环烷基、c7-10元桥环烷基、4-7元杂单环、4-12元杂并环、5-10元杂螺环、7-10元杂桥环，所述杂环含有1至4个选自o、s、n的杂原子；

124、rk1各自独立地选自h、f、cl、br、i、oh、＝o、nh2、cn、cooh、c(＝o)nh2、c1-4烷基、c1-4烷氧基、c3-6环烷基或3-6元杂环基，所述的烷基、烷氧基、环烷基或杂环基任选被1至4个选自h、f、cl、br、i、oh、＝o、nh2、cn、cooh、c(＝o)nh2、c1-4烷基、c1-4烷氧基、c3-6环烷基或3-6元杂环基的取代基所取代，所述杂环基含有1至4个选自o、s、n的杂原子；

125、rk3各自独立地选自h、f、cl、br、i、oh、＝o、nh2、cn、cooh、c(＝o)nh2、c1-4烷基、c1-4烷氧基、c3-6环烷基或3-6元杂环基，所述的烷基、烷氧基、环烷基或杂环基任选被1至4个选自h、f、cl、br、i、oh、＝o、nh2、cn、cooh、c(＝o)nh2、c1-4烷基或c1-4烷氧基的取代基所取代，所述杂环基含有1至4个选自o、s、n的杂原子；

126、其余基团定义与本发明第一种实施方案相同。

127、作为本发明的第三种实施方案，前述通式(i)所示的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，

128、l选自-cy1-、-cy1-ak1-、-cy1-ak1-ak2-、-cy1-ak1-ak2-ak3-、-cy1-ak1-ak2-ak3-ak4-、-cy1-cy2-、-cy1-ak1-cy2-、-cy1-cy2-ak2-、-cy1-ak1-cy2-ak2-、-cy1-ak1-cy2-ak2-ak3-、-ak1-cy2-、-cy1-ak1-cy2-ak2-ak3-ak4-、-cy1-cy2-ak2-ak3-、-cy1-cy2-ak2-ak3-ak4-、-cy1-ak1-cy2-ak2-ak3-ak4-、-cy1-ak1-ak2-cy3-、-cy1-ak1-ak2-cy3-ak3-、-cy1-cy2-cy3-、-cy1-ak1-cy2-cy3-、-cy1-cy2-ak2-cy3-、-cy1-cy2-cy3-ak3-、-cy1-ak1-cy2-cy3-ak3-、-cy1-cy2-ak2-cy3-ak3-、-cy1-ak1-cy2-ak2-cy3-、-cy1-ak1-cy2-ak2-cy3-ak3-、-cy1-cy2-cy3-ak3-ak4-、-cy1-cy2-cy3-ak3-cy4-、-cy1-cy2-cy3-cy4-、-cy1-ak1-cy2-cy3-cy4-、-cy1-cy2-ak2-cy3-cy4-、-cy1-cy2-cy3-ak3-cy4-、-cy1-cy2-cy3-cy4-ak4-、-cy1-ak1-cy2-ak2-cy3-ak3-cy4-、-cy1-ak1-cy2-ak2-cy3-cy4-、-ak1-ak2-cy3-cy4-、-ak1-cy2-ak2-cy3-、-ak1-cy2-cy3-ak3-cy4-、-ak1-cy2-cy3-cy4-ak4-cy5-、-ak1-cy2-ak2-、-ak1-ak2-ak3-ak4-、-ak1-ak2-ak3-、-ak1-ak2-、-ak1-ak2-ak3-ak4-ak5-、-cy1-cy2-cy3-ak3-ak4-ak5-、-cy1-cy2-ak2-cy3-ak3-ak4-ak5-、-cy1-ak1-cy2-ak2-ak3-ak4-ak5-、-cy1-cy2-cy3-cy4-ak4-ak5-、-cy1-ak1-ak2-ak3-ak4-ak5-、-ak1-cy2-ak2-ak3-ak4-ak5-、-ak1-cy2-ak2-ak3-ak4-、-ak1-cy2-ak2-ak3-；

129、ak1、ak2、ak3、ak4、ak5各自独立的选自-(ch2)q-、-(ch2)q-o-、-o-(ch2)q-、-(ch2)q-nrl-、-nrl-(ch2)q-、-(ch2)q-nrlc(＝o)-、-(ch2)q-c(＝o)nrl-、-c(＝o)-(ch2)q-、-c(＝o)-(ch2)q-nrl-、-(c≡c)q-或者键，所述的-ch2-任选被1至2个(例如0、1、2个)选自h、卤素、oh、cn、nh2、c1-4烷基、c1-4烷氧基、卤素取代的c1-4烷基、羟基取代的c1-4烷基、氰基取代的c1-4烷基的取代基所取代；

130、cy1、cy2、cy3、cy4各自独立地选自键、4-7元含氮杂单环、4-10元含氮杂并环、5-12元含氮杂螺环、7-10元含氮杂桥环、3-7元单环烷基、4-10元并环烷基、5-12元螺环烷基、7-10元桥环烷基、5-10元杂芳基或6-10元芳基，所述杂单环、杂并环、杂桥环、杂螺环、环烷基、芳基或杂芳基任选被1至4个(例如1、2、3或4个)选自f、cl、br、i、oh、cooh、cn、nh2、＝o、c1-4烷基、卤素取代的c1-4烷基、羟基取代的c1-4烷基或c1-4烷氧基的取代基所取代，所述的杂单环、杂并环、杂桥环、杂螺环或杂芳基含有1至4个选自o、s、n的杂原子，当杂原子选自s时，任选被1或2个＝o取代；

131、q各自独立的选自0、1、2、3或4；

132、rl各自独立的选自h或c1-6烷基；

133、b选自

134、环b1选自环戊烯、环己烯、环己二烯、苯环、吡啶、嘧啶、哒嗪、吡嗪、三嗪、吡咯、吡唑、咪唑、三唑、噁唑、呋喃、噻吩、噻唑、氮杂环戊烯、氧杂环戊烯、氮杂环己烯、氮杂环己二烯、氧杂环己烯、氧杂环己二烯、

135、rb1各自独立的选自h、c1-4烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、c1-4杂烷基、c3-6环烷基，所述的烷基、烯基、炔基、杂烷基、环烷基任选被1至4个选自f、cl、br、i、oh、＝o、nh2、cn、cooh、c1-4烷基、c1-4烷氧基、卤素取代的c1-4烷基、氰基取代的c1-4烷基、c3-6环烷基或3至7元杂环的取代基所取代，所述杂烷基、杂环含有1至3个选自o、s、n的杂原子；

136、b1、b2各自独立的选自1、2、3或4；

137、rb2、rb3、rb4各自独立的选自h、卤素、cn、oh、nh2、sh、c1-4烷基、c2-4烯基、c2-6炔基、c1-4杂烷基、c3-8碳环、4至10元杂环、c6-10芳环、5至10元杂芳环，所述的烷基、烯基、炔基、杂烷基、碳环、杂环、芳环或杂芳环任选被1至4个选自f、cl、br、i、oh、＝o、nh2、cn、cooh、c1-4烷基、c1-4烷氧基、卤素取代的c1-4烷基、氰基取代的c1-4烷基、c3-6环烷基或3至7元杂环的取代基所取代，所述杂烷基、杂环或杂芳环含有1至3个选自o、s、n的杂原子，当杂原子选自s时，任选被1或2个＝o取代；

138、rb5、rb6各自独立的选自h、卤素、oh、＝o、nh2、cn、cooh、nhc1-4烷基、n(c1-4烷基)2、-nhc(＝o)-c1-4烷基、-nhc(＝o)-c3-6碳环、-nhc(＝o)-3至7元杂环、-c(＝o)nh-c3-6碳环、-c(＝o)nh-3至7元杂环、-c(＝nh)nh-c3-6碳环、-c(＝nh)nh-3至7元杂环、-so2nh2、-so2nhc1-4烷基、-so2n(c1-4烷基)2、c1-4烷基、c1-4杂烷基、c1-4烷氧基、-o-c3-6环烷基、-o-3至7元杂环、c3-6环烷基或3至7元杂环，所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环任选被1至4个选自f、cl、br、i、oh、＝o、nh2、cn、cooh、nhc1-4烷基、n(c1-4烷基)2、c1-4烷基、c1-4烷氧基、卤素取代的c1-4烷基、c1-4烷氧基取代的c1-4烷基、c3-6环烷基或3至7元杂环的取代基所取代，所述杂烷基、杂环或杂芳环含有1至3个选自o、s、n的杂原子；

139、其余基团定义与本发明第一种或第二种实施方案相同。

140、作为本发明的第四种实施方案，前述通式(i)所示的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，

141、cy1、cy2、cy3、cy4各自独立的选自取代的或者未取代的如下基团之一：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、吡咯烷基、氮杂环己烯基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、1,4-二氮杂庚烷基、苯基、环丙基并环丙基、环丙基并环丁基、环丙基并环戊基、环丙基并环己基、环丁基并环丁基、环丁基并环戊基、环丁基并环己基、环戊基并环戊基、环戊基并环己基、环己基并环己基、环丙基螺环丙基、环丙基螺环丁基、环丙基螺环戊基、环丙基螺环己基、环丁基螺环丁基、环丁基螺环戊基、环丁基螺环己基、环戊基螺环戊基、环戊基螺环己基、环己基螺环己基、环丙基并氮杂环丁基、环丙基并吡咯烷基、环丙基并哌啶基、环丁基并氮杂环丁基、环丁基并吡咯烷基、环丁基并哌啶基、环戊基并氮杂环丁基、环戊基并吡咯烷基、环戊基并哌啶基、环己基并氮杂环丁基、环己基并吡咯烷基、环己基并哌啶基、氮杂环丁基并氮杂环丁基、氮杂环丁基并吡咯烷基、氮杂环丁基并哌啶基、吡咯烷基并氮杂环丁基、吡咯烷基并吡咯烷基、吡咯烷基并哌啶基、哌啶基并氮杂环丁基、哌啶基并吡咯烷基、哌啶基并哌啶基、环丁基螺氮杂环丁基、环丁基螺吡咯烷基、环丁基螺哌啶基、环戊基螺氮杂环丁基、环戊基螺吡咯烷基、环戊基螺哌啶基、环己基螺氮杂环丁基、环己基螺吡咯烷基、环己基螺哌啶基、氮杂环丁基螺氮杂环丁基、氮杂环丁基螺吡咯烷基、氮杂环丁基螺哌啶基、吡咯烷基螺氮杂环丁基、吡咯烷基螺吡咯烷基、吡咯烷基螺哌啶基、哌啶基螺氮杂环丁基、哌啶基螺哌啶基、

142、当被取代时，任选被1至4个选自f、cl、br、i、oh、nh2、cooh、cn、＝o、c1-4烷基、卤素取代的c1-4烷基、羟基取代的c1-4烷基或c1-4烷氧基的取代基所取代；

143、rl各自独立的选自h或c1-4烷基；

144、rb1各自独立的选自h、甲基、乙基、丙基、丁基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、环丙基、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、氧杂环丁基、氧杂环戊基、氧杂环己基、吗啉，所述的氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、氧杂环丁基、氧杂环戊基、氧杂环己基或吗啉任选被1至4个选自f、cl、br、i、oh、＝o、nh2、cn、cooh、c1-4烷基、c1-4烷氧基、卤素取代的c1-4烷基、氰基取代的c1-4烷基、c3-6环烷基或3至7元杂环的取代基所取代，所述杂环含有1至3个选自o、s、n的杂原子；

145、rb2、rb3、rb4各自独立的选自h、f、cl、br、i、cn、oh、nh2、sh、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、环丙基，所述的甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、环丙基任选被1至4个选自f、cl、br、i、oh、＝o、nh2、cn、cooh、c1-4烷基、c1-4烷氧基、卤素取代的c1-4烷基、氰基取代的c1-4烷基、c3-6环烷基或3至7元杂环的取代基所取代，所述杂环含有1至3个选自o、s、n的杂原子；

146、rb5、rb6各自独立的选自h、f、cl、i、oh、＝o、nh2、cn、nhch3、n(ch3)2、nhch2ch3、

147、n(ch2ch3)2、-nhc(＝o)ch3、-nhc(＝o)ch2ch3、-nhc(＝o)-哌啶、-c(＝o)nh-

148、哌啶、-c(＝nh)nh-哌啶、-so2nh2、甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、甲氧基、乙氧基、-o-环丙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、氧杂环丁基、氧杂环戊基、氧杂环己基、吗啉、吡咯、吡唑、嘧啶、三唑，所述的哌啶、甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、甲氧基、乙氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、氧杂环丁基、氧杂环戊基、氧杂环己基、吗啉、吡咯、吡唑、嘧啶、三唑任选被1至4个选自f、cl、br、i、oh、＝o、nh2、cn、nhc1-4烷基、n(c1-4烷基)2、c1-4烷基、c1-4烷氧基、卤素取代的c1-4烷基、c1-4烷氧基取代的c1-4烷基的取代基所取代；

149、f各自独立地选自环戊基、环己基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基；

150、或者各自独立地选自其左侧与l直接相连；

151、rk1各自独立地选自h、f、cl、oh、nh2、cn、cf3、-chf2、-ch2f、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基；

152、rk3各自独立地选自h、f、oh、甲基；

153、rk4各自独立地选自h或甲基；

154、p1或p2各自独立的选自0、1或2；

155、其余基团定义与本发明第一种、第二种或第三种实施方案相同。

156、作为本发明的第五种实施方案，前述通式(i)所示的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，

157、ak1、ak2、ak3、ak4、ak5各自独立的选自-o-、-och2-、-ch2o-、-och2ch2-、-ch2ch2o-、-c≡c-、-c(ch3)2-、-ch2-、-ch2ch2-、-ch2ch2ch2-、-n(ch3)-、-nh-、-ch2n(ch3)-、-ch2nh-、-nhch2-、-ch2ch2n(ch3)-、-ch2ch2nh-、-nhch2ch2-、-c(＝o)-、-c(＝o)ch2nh-、-ch2c(＝o)nh-、-c(＝o)nh-或-nhc(＝o)-；

158、cy1、cy2、cy3、cy4各自独立的选自取代的或者未取代的如下基团之一：

159、当被取代时，任选被1至4个(例如1、2、3或4个)选自f、cf3、甲基、oh、＝o、羟甲基、cooh、cn或nh2的取代基所取代；

160、b选自

161、rb1各自独立的选自甲基、乙基、丙基、丁基；

162、rb2选自h、f、cn、oh、甲基、乙基；

163、rb3选自h、f、cn、oh、甲基、乙基；

164、rb4选自h、f、cn、oh、甲基、乙基；

165、rb5选自h、f、cn、oh、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、环丙基氧基、cf3、-ochf2、-och2f、-ocf3、-ch2-氮杂环丁烷、-ch2nhch3、-ch2n(ch3)2；

166、rb6选自h、f、nh2、cn、nhch3、n(ch3)2、nhch2ch3、n(ch2ch3)2、-nhc(＝o)ch3、-nhc(＝o)ch2ch3、-nhc(＝o)-哌啶、-c(＝o)nh-哌啶、-c(＝nh)nh-哌啶、-so2nh2、cf3、-ochf2、-och2f、-ocf3、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、羟甲基、环丙基、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉、

167、其余基团定义与本发明第一种、第二种、第三种或第四种实施方案相同。

168、作为本发明的第六种实施方案，前述通式(i)所示的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，

169、l选自-ak1-ak2-cy3-、-ak1-ak2-cy3-ak3-、-ak1-ak2-cy3-ak3-ak4-、-ak1-ak2-cy3-cy4-、-ak1-cy2-、-ak1-cy2-cy3-、-ak1-cy2-ak2-cy3-、-ak1-cy2-cy3-ak3-cy4-、-ak1-cy2-cy3-cy4-ak4-、-ak1-cy2-ak2-、-ak1-cy2-cy3-ak3-、-ak1-cy2-ak2-ak3-；

170、cy1、cy2、cy3、cy4各自独立的选自取代的或者未取代的如下基团之一：当被取代时，任选被1至4个(例如1、2、3或4个)选自f、cf3、oh、甲基、＝o、羟甲基、cooh、cn或nh2的取代基所取代；

171、ak1、ak2、ak3、ak4各自独立地选自-ch2-、-ch2ch2-、o、nh、n(ch3)、-nhc(＝o)-或-c(＝o)nh-；

172、其余基团定义与本发明第一种、第二种、第三种、第四种或第五种实施方案相同。

173、作为本发明的第七种实施方案，前述通式(i)所示的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，

174、l选自如表l中所示结构片段之一；

175、b选自如表b中所示结构片段之一；

176、k选自如表k中所示结构片段之一；

177、其余基团定义与本发明第一种、第二种、第三种、第四种、第五种或第六种实施方案相同。

178、本发明涉及一种下述化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中该化合物选自如下表e中所示结构之一：

179、表e

180、

181、

182、

183、

184、

185、

186、

187、

188、

189、

190、

191、

192、

193、

194、

195、

196、

197、

198、

199、

200、

201、

202、

203、

204、

205、

206、

207、

208、

209、

210、

211、

212、

213、

214、

215、

216、

217、

218、

219、

220、

221、

222、

223、

224、本发明涉及一种药物组合物，包括本发明上述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，以及药学上可接受的载体。

225、本发明涉及一种药物组合物，包括治疗有效量的本发明上述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，以及药学上可接受的载体。

226、在一些实施方案中，本发明的药物组合物可以为单位制剂形式(单位制剂中主药的量也被称为“制剂规格”)。

227、“制剂规格”是指每一支、片或其他每一个单位制剂中含有主药的重量。

228、本技术中所述“有效量”或“治疗有效量”是指给予足够量的本技术公开的化合物，其将在某种程度上缓解所治疗的疾病或病症(例如抑制或降解brd9相关疾病如癌症)的一种或多种症状。在一些实施方案中，结果是减少和/或缓和疾病的体征、症状或原因，或生物系统的任何其它希望改变。例如，针对治疗用途的“有效量”是提供临床上显著的疾病症状降低所需的包含本技术公开的化合物的组合物的量。治疗有效量的实例包括但不限于1-1500mg、1-1000mg、1-900mg、1-800mg、1-700mg、1-600mg、2-600mg、3-600mg、4-600mg、5-600mg、6-600mg、10-600mg、20-600mg、25-600mg、30-600mg、40-600mg、50-600mg、60-600mg、70-600mg、75-600mg、80-600mg、90-600mg、100-600mg、200-600mg、1-500mg、2-500mg、3-500mg、4-500mg、5-500mg、6-500mg、10-500mg、20-500mg、25-500mg、30-500mg、40-500mg、50-500mg、60-500mg、70-500mg、75-500mg、80-500mg、90-500mg、100-500mg、125-500mg、150-500mg、200-500mg、250-500mg、300-500mg、400-500mg、5-400mg、10-400mg、20-400mg、25-400mg、30-400mg、40-400mg、50-400mg、60-400mg、70-400mg、75-400mg、80-400mg、90-400mg、100-400mg、125-400mg、150-400mg、200-400mg、250-400mg、300-400mg、1-300mg、2-300mg、5-300mg、10-300mg、20-300mg、25-300mg、30-300mg、40-300mg、50-300mg、60-300mg、70-300mg、75-300mg、80-300mg、90-300mg、100-300mg、125-300mg、150-300mg、200-300mg、250-300mg、1-200mg、2-200mg、5-200mg、10-200mg、20-200mg、25-200mg、30-200mg、40-200mg、50-200mg、60-200mg、70-200mg、75-200mg、80-200mg、90-200mg、100-200mg、125-200mg、150-200mg、80-1500mg、80-1000mg、80-800mg。

229、在一些实施方案中，该药物组合物包括但不限于1-1500mg、1-1000mg、20-800mg、40-800mg、40-400mg、25-200mg、1mg、5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、110mg、120mg、125mg、130mg、140mg、150mg、160mg、170mg、180mg、190mg、200mg、210mg、220mg、230mg、240mg、250mg、300mg、320mg、400mg、480mg、500mg、600mg、640mg、840mg、1000mg的本发明化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶。

230、一种用于治疗哺乳动物的疾病的方法，所述方法包括给予受试者治疗有效量的本发明化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，治疗有效量优选1-1500mg，所述的疾病优选抑制或降解brd9相关疾病(如癌症)。

231、一种用于治疗哺乳动物的疾病的方法所述方法包括，将药物本发明化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶以1-1500mg/天的日剂量给予受试者，所述日剂量可以为单剂量或分剂量，在一些实施方案中，日剂量包括但不限于10-1500mg/天、10-1000mg/天、10-800mg/天、25-800mg/天、50-800mg/天、100-800mg/天、200-800mg/天、25-400mg/天、50-400mg/天、100-400mg/天、200-400mg/天，在一些实施方案中，日剂量包括但不限于10mg/天、20mg/天、25mg/天、50mg/天、80mg/天、100mg/天、125mg/天、150mg/天、160mg/天、200mg/天、300mg/天、320mg/天、400mg/天、480mg/天、600mg/天、640mg/天、800mg/天、1000mg/天、1500mg/天。

232、本发明涉及一种试剂盒，该试剂盒可以包括单剂量或多剂量形式的组合物，该试剂盒包含本发明化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，本发明化合物的或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶的量与上述药物组合物中其量相同。

233、本发明涉及一种本发明上述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶在用于制备治疗与brd9活性或表达量相关疾病的药物中的应用。

234、本发明涉及一种本发明上述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶在用于制备治疗与抑制或降解brd9相关疾病的药物中的应用。

235、本发明涉及的本发明上述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶的应用，所述的疾病选自癌症。除非有相反的陈述，在本技术说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。

236、本发明所述基团和化合物中所涉及的碳、氢、氧、硫、氮或f、cl、br、i均包括它们的同位素情况，及本发明所述基团和化合物中所涉及的碳、氢、氧、硫或氮任选被一个或多个它们对应的同位素所替代，其中碳的同位素包括12c、13c和14c，氢的同位素包括氕(h)、氘(d，又叫重氢)、氚(t，又叫超重氢)，氧的同位素包括16o、17o和18o，硫的同位素包括32s、33s、34s和36s，氮的同位素包括14n和15n，氟的同位素包括17f和19f，氯的同位素包括35cl和37cl，溴的同位素包括79br和81br。

237、“卤素”是指f、cl、br或i。

238、“卤素取代的”是指f、cl、br或i取代，包括但不限于1至10个选自f、cl、br或i的取代基所取代，1至6个选自f、cl、br或i的取代基所取代，为1至4个选自f、cl、br或i的取代基所取代。“卤素取代的”简称为“卤代”。

239、“烷基”是指取代的或者未取代的直链或支链饱和脂肪族烃基，包括但不限于1至20个碳原子的烷基、1至8个碳原子的烷基、1至6个碳原子的烷基、1至4个碳原子的烷基。非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、新丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基及其各种支链异构体；本文中出现的烷基，其定义与本定义一致。烷基可以是一价、二价、三价或四价。

240、“杂烷基”指取代的或者未取代的烷基中的1个或多个(包括但不限于2、3、4、5或6个)碳原子被杂原子(包括但不限于n、o或s)替换。非限制性实施例包括-x(ch2)v-x(ch2)v-x(ch2)v-h(v为1至5的整数，x各自独立的选自键或杂原子，杂原子包括但不限于n、o或s，且至少有1个x选自杂原子，且杂原子中的n或s可被氧化成各种氧化态)。杂烷基可以是一价、二价、三价或四价。

241、“亚烷基”是指取代的或者未取代的直链和支链的二价饱和烃基，包括-(ch2)v-(v为1至10的整数)，亚烷基实施例包括但不限于亚甲基、亚乙基、亚丙基和亚丁基等。

242、“亚杂烷基”是指取代的或者未取代的亚烷基中的1个或多个(包括但不限于2、3、4、5或6个)碳原子被杂原子(包括但不限于n、o或s)替换。非限制性实施例包括-x(ch2)v-x(ch2)v-x(ch2)v-，v为1至5的整数，x各自独立的选自键、n、o或s，且至少有1个x选自n、o或s。

243、“环烷基”是指取代的或者未取代的饱和的碳环烃基，通常有3至10个碳原子，非限制性实施例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基等。本文中出现的环烷基，其定义如上所述。环烷基可以是一价、二价、三价或四价。

244、“杂环烷基”是指取代的或者未取代的饱和的含有杂原子的环烃基，包括但不限于3至10个原子、3至8个原子，包含1至3个选自n、o或s的杂原子，杂环烷基的环中选择性取代的n、s可被氧化成各种氧化态。杂环烷基可以连接在杂原子或者碳原子上，杂环烷基可以连接在芳香环上或者非芳香环上，杂环烷基可以连接有桥环或者螺环，非限制性实施例包括环氧乙基、氮杂环丙基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、四氢呋喃基、四氢-2h-吡喃基、二氧戊环基、二氧六环基、吡咯烷基、哌啶基、咪唑烷基、噁唑烷基、噁嗪烷基、吗啉基、六氢嘧啶基、哌嗪基。杂环烷基可以是一价、二价、三价或四价

245、“烯基”是指取代的或者未取代的直链和支链的不饱和烃基，其具有至少1个，通常有1、2或3个碳碳双键，主链包括但不限于2至10个、2至6个或2至4个碳原子，烯基实施例包括但不限于乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-甲基-1-丁烯基、2-甲基-1-丁烯基、2-甲基-3-丁烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、1-甲基-1-戊烯基、2-甲基-1-戊烯基、1-庚烯基、2-庚烯基、3-庚烯基、4-庚烯基、1-辛烯基、3-辛烯基、1-壬烯基、3-壬烯基、1-癸烯基、4-癸烯基、1,3-丁二烯、1,3-戊二烯、1,4-戊二烯和1,4-己二烯等；本文中出现的烯基，其定义与本定义一致。烯基可以是一价、二价、三价或四价。

246、“炔基”是指取代的或者未取代的直链和支链的不饱和烃基，其具有至少1个，通常有1、2或3个碳碳三键，主链包括2至10个碳原子，包括但不限于在主链上有2至6个碳原子，主链上有2至4个碳原子，炔基实施例包括但不限于乙炔基、炔丙基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-甲基-1-丁炔基、2-甲基-1-丁炔基、2-甲基-3-丁炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基、1-甲基-1-戊炔基、2-甲基-1-戊炔基、1-庚炔基、2-庚炔基、3-庚炔基、4-庚炔基、1-辛炔基、3-辛炔基、1-壬炔基、3-壬炔基、1-癸炔基、4-癸炔基等；炔基可以是一价、二价、三价或四价。

247、“烷氧基”是指取代的或者未取代的-o-烷基。非限制性实施例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、正己氧基、环丙氧基和环丁氧基。

248、“碳环基”或“碳环”是指取代的或未取代的饱和或不饱和的芳香环或者非芳香环，芳香环或者非芳香环可以是3至8元的单环、4至12元双环或者10至15元三环体系，碳环基可以连接在芳香环上或者非芳香环上，芳香环或者非芳香环任选为单环、桥环或者螺环。非限制性实施例包括环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、环庚烷、1-环戊基-1-烯基、1-环戊基-2-烯基、1-环戊基-3-烯基、环己基、1-环己基-2-烯基、1-环己基-3-烯基、环己烯基、苯环、萘环、“碳环基”或“碳环”可以是一价、二价、三价或四价。

249、“杂环基”或“杂环”是指取代的或未取代的饱和或不饱和的芳香环或者非芳香环，芳香环或者非芳香环可以是3至8元的单环、4至12元双环或者10至15元三环体系，且包含1个或多个(包括但不限于2、3、4或5个)个选自n、o或s的杂原子，杂环基的环中选择性取代的n、s可被氧化成各种氧化态。杂环基可以连接在杂原子或者碳原子上，杂环基可以连接在芳香环上或者非芳香环上，杂环基可以连接有桥环或者螺环，非限制性实施例包括环氧乙基、氮杂环丙基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、1,3-二氧戊环基、1,4-二氧戊环基、1,3-二氧六环基、氮杂环庚基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡喃基、n-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、咪唑基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、1,3-二噻基、二氢呋喃基、二氢吡喃基、二噻戊环基、四氢呋喃基、四氢吡咯基、四氢咪唑基、四氢噻唑基、四氢吡喃基、苯并咪唑基、苯并吡啶基、吡咯并吡啶基、苯并二氢呋喃基、吡咯基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、吡嗪基、吲唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并吡咯基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并吡啶基、苯并嘧啶基、苯并吡嗪基、哌嗪基、氮杂二环[3.2.1]辛烷基、氮杂二环[5.2.0]壬烷基、氧杂三环[5.3.1.1]十二烷基、氮杂金刚烷基、氧杂螺[3.3]庚烷基、

250、“杂环基”或“杂环”可以是一价、二价、三价或四价。

251、“螺环”或“螺环基”是指取代的或未取代的单环之间共用一个原子(称螺原子)的多环基团，螺环体系中环原子的个数包括但不限于含有5至20个、6至14个、6至12个、6至10个，其中一个或多个环可以含有0个或多个(包括但不限于1、2、3或4)双键，且任选可以含有0至5个选自n、o或s(＝o)n的杂原子。

252、

253、“螺环”或“螺环基”可以是一价、二价、三价或四价。

254、“并环”或“并环基”是指系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对原子的多环基团，其中一个或多个环可以含有0个或多个(包括但不限于1、2、3或4)双键，且可以是取代的或未取代，并环体系中的各个环可以含0至5个杂原子或含有杂原子的基团(包括但不限于选自n、s(＝o)n或o，n为0、1或2)。并环体系中环原子的个数包括但不限于5至20个，5至14个，5至12个，5至10个。非限定性实例包括：

255、“并环”或“并环基”可以是一价、二价、三价或四价。

256、“桥环”或“桥环基”是指取代的或未取代的含有任意两个不直接连接的原子的多环基团，可以含有0个或多个双键，桥环体系中的任意环可以含0至5个选自杂原子或含有杂原子的基团(包括但不限于n、s(＝o)n或o，其中n为0、1、2)。环原子个数包括但不限于5至20个、5至14个、5至12个或5至10个。非限定性实例包括

257、立方烷、金刚烷。“桥环”或“桥环基”可以是一价、二价、三价或四价。

258、“碳螺环”、“螺环碳环基”、“螺碳环基”或者“碳螺环基”是指环体系仅有碳原子组成的“螺环”。本文中出现的“碳螺环”、“螺环碳环基”、“螺碳环基”或者“碳螺环基”，其定义与螺环一致。

259、“碳并环”、“并环碳环基”、“并碳环基”或者“碳并环基”是指环体系仅有碳原子组成的“并环”。本文中出现的“碳并环”、“并环碳环基”、“并碳环基”或者“碳并环基”，其定义与并环一致。

260、“碳桥环”、“桥环碳环基”、“桥碳环基”或者“碳桥环基”是指环体系仅有碳原子组成的“桥环”。本文中出现的“碳桥环”、“桥环碳环基”、“桥碳环基”或者“碳桥环基”，其定义与桥环一致。

261、“杂单环”、“单环杂环基”或“杂单环基”是指单环体系的“杂环基”或“杂环”，本文中出现的杂环基、“单环杂环基”或“杂单环基”，其定义与杂环一致。

262、“杂并环”、“并环杂环基”或“杂并环基”是指含有杂原子的“并环”。本文中出现的杂并环、“并环杂环基”或“杂并环基”，其定义与并环一致。

263、“杂螺环”、“螺环杂环基”或“杂螺环基”是指含有杂原子的“螺环”。本文中出现的杂螺环、“螺环杂环基”或“杂螺环基”，其定义与螺环一致。

264、“杂桥环”、“桥环杂环基”或“杂桥环基”是指含有杂原子的“桥环”。本文中出现的杂桥环、“桥环杂环基”或“杂桥环基”，其定义与桥环一致。

265、“芳基”或“芳环”是指取代的或者未取代的具有单环或稠合环的芳香族烃基，芳香环中环原子个数包括但不限于6至18、6至12或6至10个碳原子。芳基环可以稠合于饱和或不饱和的碳环或杂环上，其中与母体结构连接在一起的环为芳基环，非限制性实施例包含苯环、萘环、“芳基”或“芳环”可以是一价、二价、三价或四价。当为二价、三价或四价时，连接位点位于芳基环上。

266、“杂芳基”或“杂芳环”是指取代或未取代的芳香族烃基，且含有1至5个选杂原子或含有杂原子的基团(包括但不限于n、o或s(＝o)n，n为0、1、2)，杂芳香环中环原子个数包括但不限于5至15、5至10或5至6个。杂芳基的非限制性实施例包括但不限于吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡喃基、n-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、咪唑基、苯并吡唑、苯并咪唑、苯并吡啶、吡咯并吡啶等。所述杂芳基环可以稠合于饱和或不饱和的碳环或杂环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环，非限制性实施例包含本文中出现的杂芳基，其定义与本定义一致。杂芳基可以是一价、二价、三价或四价。当为二价、三价或四价时，连接位点位于杂芳基环上。

267、“5元环并5元杂芳环”是指5并5元的稠合杂芳环，2个并环中至少有1个环含有1个以上的杂原子(包括但不限于o、s或n)，整个基团具有芳香性，非限制实施例包括了吡咯并吡咯环、吡唑并吡咯环、吡唑并吡唑环、吡咯并呋喃环、吡唑并呋喃环、吡咯并噻吩环、吡唑并噻吩环。

268、“5并6元杂芳环”是指5并6元的稠合杂芳环，2个并环中至少有1个环含有1个以上的杂原子(包括但不限于o、s或n)，整个基团具有芳香性，非限制实施例包括了苯并5元杂芳基、6元杂芳环并5元杂芳环。

269、“取代”或“取代的”是指被1个或多个(包括但不限于1、2、3、4或5个)取代基所取代，取代基包括但不限于h、f、cl、br、i、烷基、环烷基、烷氧基、卤代烷基、硫醇、羟基、硝基、巯基、氨基、氰基、异氰基、芳基、杂芳基、杂环基、桥环基、螺环基、并环基、羟基烷基、＝o、羰基、醛、羧酸、甲酸酯、-(ch2)m-c(＝o)-ra、-o-(ch2)m-c(＝o)-ra、-(ch2)m-c(＝o)-nrbrc、-(ch2)ms(＝o)nra、-(ch2)m-烯基-ra、ord或-(ch2)m-炔基-ra(其中m、n为0、1或2)、芳基硫基、硫代羰基、硅烷基或-nrbrc等基团，其中rb与rc独立选自包括h、羟基、氨基、羰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、磺酰基、三氟甲磺酰基，作为选择，rb与rc可形成五或六元环烷基或杂环基。ra与rd各自独立选自芳基、杂芳基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、羰基、酯基、桥环基、螺环基或并环基。

270、“含有1至5个选自o、s、n的杂原子”是指含有1、2、3、4或5个选自o、s、n的杂原子。

271、“1至x个取代基所取代”是指被1、2、3….x个取代基所取代，x选自2至10之间的任意整数。如“1至4个取代基所取代”是指被1、2、3或4个取代基所取代。如“1至5个取代基所取代”是指被1、2、3、4或5个取代基所取代。如“杂桥环任选被1至4个选自h或f的取代基所取代”是指杂桥环任选进一步被1、2、3或4个选自h或f的取代基所取代。

272、x-y元的环(x选自小于y大于等于3的整数，y选自4至12之间的任意整数)包括了x+1、x+2、x+3、x+4…y元的环。环包括了杂环、碳环、芳环、芳基、杂芳基、环烷基、杂单环、杂并环、杂螺环或杂桥环。如“4-7元杂单环”是指4元、5元、6元或7元的杂单环，“5-10元杂并环”是指5元、6元、7元、8元、9元或10元的杂并环。

273、“任选”或“任选地”是指随后所描述的事件或环境可以但不必须发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生的场合。如：“任选被f取代的烷基”指烷基可以但不必须被f取代，说明包括烷基被f取代的情形和烷基不被f取代的情形。

274、“药学上可接受的盐”或者“其药学上可接受的盐”是指本发明化合物保持游离酸或者游离碱的生物有效性和特性，且所述的游离酸通过与无毒的无机碱或者有机碱，所述的游离碱通过与无毒的无机酸或者有机酸反应获得的盐。

275、“药物组合物”是指一种或多种本发明所述化合物、或者其立体异构体、互变异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶和其它化学组分形成的混合物，其中，“其它化学组分”是指药学上可接受的载体、赋形剂和/或一种或多种其它治疗剂。

276、“载体”是指不会对生物体产生明显刺激且不会消除所给予化合物的生物活性和特性的材料。

277、“赋形剂”是指加入到药物组合物中以促进化合物给药的惰性物质。非限制性实施例包括碳酸钙、磷酸钙、糖、淀粉、纤维素衍生物(包括微晶纤维素)、明胶、植物油、聚乙二醇类、稀释剂、成粒剂、润滑剂、粘合剂和崩解剂。

278、“前药”是指可经体内代谢转化为具有生物活性的本发明化合物。本发明的前药通过修饰本发明化合物中的氨基或者羧基来制备，该修饰可以通过常规的操作或者在体内被除去，而得到母体化合物。当本发明的前药被施予哺乳动物个体时，前药被割裂形成游离的氨基或者羧基。

279、“共晶”是指活性药物成分(api)和共晶形成物(ccf)在氢键或其他非共价键的作用下结合而成的晶体，其中api和ccf的纯态在室温下均为固体，并且各组分间存在固定的化学计量比。共晶是一种多组分晶体，既包含两种中性固体之间形成的二元共晶，也包含中性固体与盐或溶剂化物形成的多元共晶。

280、“动物”是指包括哺乳动物，例如人、陪伴动物、动物园动物和家畜，优选人、马或者犬。

281、“立体异构体”是指由分子中原子在空间上排列方式不同所产生的异构体，包括顺反异构体、对映异构体和构象异构体。

282、“互变异构体”是指分子中某一原子在两个位置迅速移动而产生的官能团异构体，如酮式-烯醇式异构和酰胺-亚胺醇式异构等。

283、“ic50”是对指定的生物过程(或该过程中的某个组分比如酶、受体、细胞等)抑制一半时所需的药物或者抑制剂的浓度。