本发明是一种莫西沙星的纯化方法,属于莫西沙星制备。
背景技术:
1、莫西沙星,分子式为c21h24fn3o4·hcl,化学名称为1-环丙基-7-((s,s)-2,8-重氮-二环[4.3.0]壬烷-8-基)-6-氟-8-甲氧基-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸盐酸盐,分子量为437.9,结构式如下:
2、
3、莫西沙星具有药动性好、安全性高、广谱抗菌活性强等特点,尤其对革兰氏阳性、支原体、衣原体等活性远优于环丙沙星,并对厌氧菌有效,临床中主要应用于治疗急性窦腺炎、慢性支气管炎的急性发作、社区获得性肺炎,以及无并发症的皮肤感染和皮肤软组织感染,疗效好且对肝肾损害小。
4、专利ep550903首次公开了莫西沙星化合物的合成方法,采用化合物侧链(s,s)-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷与母核化合物1-环丙基-6,7-二氟-8-甲氧基-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯在较高的温度下发生缩合反应而成,反应路径为:
5、
6、申请公布号为cn102885787a的发明专利公布了一种防止变色裂片的盐酸莫西沙星片及其制备方法,通过在盐酸莫西沙星片中添加20%-45%(w/w)的填充剂,来减少盐酸莫西沙星片变色和吸湿问题、降低盐酸莫西沙星片的裂片松片的发生概率,但该方法只能解决盐酸莫西沙星片的上述问题,而盐酸莫西沙星在低温高湿度环境下本身就很容易转化为其一水合物,当处在高温低湿度的环境下时,其一水合物又很容易脱水转化为盐酸莫西沙星,本身较不稳定。
7、因此,针对上述不足,本发明涉及一种简单易行、条件温和、目标化合物纯度高、不易吸湿稳定性高的莫西沙星纯化方法。
技术实现思路
1、针对现有技术存在的不足,本发明目的是提供一种莫西沙星的纯化方法,以解决上述背景技术中提出的问题。
2、为了实现上述目的,本发明通过如下技术方案实现。
3、一种莫西沙星的纯化方法,包括如下步骤:
4、s1.向莫西沙星粗品中缓慢滴加混合溶剂,在50-80℃范围内搅拌2-5h,备用;
5、s2. 80-100℃范围内热过滤步骤s1得到的溶液,静置并降温至40-50℃,得到油状的莫西沙星;
6、s3.静置步骤s2中得到的油状的莫西沙星,降温析晶,析晶温度控制在-10℃至10℃范围内,收集剩余溶液;
7、s4.向步骤s3收集的剩余溶液中缓慢滴加混合溶剂,调节ph至1-3,维持温度在50-70℃范围内不间断搅拌2-3h,静置再次降温析晶,再次析晶的温度控制在-10℃至10℃范围内;
8、s5.对步骤s3和步骤s4得到的晶体依次进行抽滤/离心、粉碎、1-2次醇洗,得到固体莫西沙星;
9、s6.对步骤s5得到的固体莫西沙星进行低温冷冻干燥处理,干燥时间5-10h,得到莫西沙星纯品。
10、具体的,莫西沙星粗品中含有较多的杂质,步骤s1将莫西沙星粗品溶于混合溶剂,便于进行后续的纯化操作,升高温度和静置的目的在于提高莫西沙星粗品的溶解度,为后续提高莫西沙星纯品的产率和纯度打下基础。
11、具体的,再通过步骤s3和步骤s4对油状的莫西沙星进行两次降温析晶,通过两次降温析晶收集得到纯度较高的莫西沙星晶体,降低杂质的含量,结合步骤s5抽滤/离心去除掉晶体内多余的液体,粉碎得到精细程度更高的晶体,醇洗得到固体莫西沙星。
12、具体的,经降温析晶收集得到的莫西沙星内部为多孔结构,抽滤或离心并不能完全去除掉晶体内部残留的液体,内部的液体极易在高湿度环境下结合环境内的水分子,增加莫西沙星的吸湿率,不利于莫西沙星后期的存储以及使用效果:首先,-80±5℃的低温冷冻干燥的温度保证了晶体内部的脱水的彻底,即进入莫西沙星晶体内部的液体水分是在冷冻干燥的状态下直接蒸发,且不会带动液体在莫西沙星表面留下沉积物,干燥及脱水效果彻底,其次,低温的干燥环境防止莫西沙星晶体内部由于含有液体滋生细菌,有助于莫西沙星晶体长时间存储,再次,相比于现有技术中40-100℃的高温烘干干燥,-80±5℃冷冻干燥最大限度的保留了莫西沙星晶体内部的有机或无机成分,避免破坏内部结构,相比于烘干干燥,冷冻干燥的干燥时间更短,节约了时间成本,最后,低温冷冻干燥在保证干燥效率的前提下,由于结构间液体或气体升华导致被干燥物体表面结构紧实,不易在存储过程中被空气中的水分侵入,有助于降低莫西沙星的吸湿率,提高莫西沙星的保存效果。
13、优选的,以体积份数计,步骤s1中的混合溶剂包括配比为3-6:8-10的醇和dmf。
14、具体的,莫西沙星在醇和dmf中溶解度较高,间接提高了莫西沙星纯品的产率。
15、优选的,所述混合溶剂中的醇为c1-4的烷基醇。
16、具体的,在步骤s1中,选用碳链较短的烷基醇使得化学键不易发生异裂,溶解力也越好;常见的可为甲醇、乙醇、正丙醇、正丁醇等。
17、优选的,步骤s1中,滴加的混合溶剂的体积与莫西沙星粗品质量的比为2-10l:1kg。
18、优选的,步骤s1中混合溶剂的滴加速率为20-50滴/min,所述步骤s4中混合溶剂的滴加速率为30-50滴/min。
19、具体的,多次缓慢的滴加混合溶剂可以使莫西沙星粗品充分溶于混合溶剂,提高了反应的充分性,更进一步起到提高莫西沙星纯品的产率和纯化效率的作用。
20、优选的,步骤s6中,所述低温冷冻干燥的温度范围在-80±5℃之间。
21、优选的,步骤s24的离心条件为2000-4000rpm、10-20min。
22、本发明的有益效果:
23、(1)本发明涉及一种莫西沙星的纯化方法,该方案针对莫西沙星粗品进行纯化,将莫西沙星粗品充分溶解于混合溶剂中,再经多次析晶得到纯度较高的莫西沙星纯品,缓慢滴加混合溶剂提高了溶解的充分性,结合两次析晶操作,提高了莫西沙星的纯化效率,降低了杂质含量,纯化方法简单易控制,且纯化效率高。
24、(2)本发明涉及一种莫西沙星的纯化方法,该方案针对莫西沙星粗品进行纯化,通过低温冷冻干燥处理,一方面保证莫西沙星纯品的结构间隙不含残留液体,干燥更充分,另一方面由于干燥过程中残留液体的快速升华,莫西沙星纯品的结构表面紧实,后期存储不吸湿,使用效果更好,并提高了莫西沙星纯品的存储时间。
1.一种莫西沙星的纯化方法,其特征在于,包括如下步骤:
2.根据权利要求1所述的一种莫西沙星的纯化方法,其特征在于:以体积份数计,步骤s1中的混合溶剂包括配比为3-6:8-10的醇和dmf。
3.根据权利要求2所述的一种莫西沙星的纯化方法,其特征在于:所述混合溶剂中的醇为c1-4的烷基醇。
4.根据权利要求3所述的一种莫西沙星的纯化方法,其特征在于:步骤s1中,滴加的混合溶剂的体积与莫西沙星粗品质量的比为2-10l:1kg。
5.根据权利要求4所述的一种莫西沙星的纯化方法,其特征在于:步骤s1中混合溶剂的滴加速率为20-50滴/min,步骤s4中混合溶剂的滴加速率为30-50滴/min。
6.根据权利要求5所述的一种莫西沙星的纯化方法,其特征在于:步骤s6中,所述低温冷冻干燥的温度范围在-80±5℃之间。
7.根据权利要求6所述的一种莫西沙星的纯化方法,其特征在于:步骤s5的离心条件为2000-4000rpm、10-20min。