使用3，3-二甲基-4-戊烯腈制备奈玛特韦中间体的方法与流程

本发明涉及药物合成领域，具体涉及使用3,3-二甲基-4-戊烯腈制备奈玛特韦中间体6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷制备方法。

背景技术：

1、paxlovid属小分子口服药，适用于成人新冠肺炎患者，包括伴有心血管疾病、糖尿病、慢性肺病等高风险因素的患者。辉瑞公司披露paxlovid临床数据显示，paxlovid可降低89％的住院和死亡风险。paxlovid由奈玛特韦片/利托那韦片的组合口服药物。其中，奈玛特韦的结构如下所示：

2、

3、在辉瑞专利wo2021250648中公开了奈玛特韦的制备方法：

4、

5、6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷是制备奈玛特韦的关键中间体。

6、

7、已经公开的6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷的制备方法主要使用卡隆酸酐制备。

8、例如专利wo2007075790a公开了使用卡隆酸酐作为原料经四氢锂铝还原制备6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐的方法：

9、

10、wo2008082508a公开了使用卡隆酸酐作为原料经四氢锂铝还原，脱保护基制备6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷的方法：

11、

12、专利wo2009073380a、us7723531b也公开了使用使用卡隆酸酐制备的方法。

13、卡隆酸酐作为原料价格高，使得制备6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷成本高，而且卡隆酸酐的制备方法危险、使用大量含锰试剂对环境不友好。

14、专利cn113999160、cn114163375a、cn114031542a、cn114105859a、 cn114085181a公开了不使用卡隆酸酐制备6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷的方法，虽然都不使用卡隆酸酐作为起始原料，但是都存在原料不易得、路线过长、反应繁琐的缺陷。

技术实现思路

1、为了解决本发明公开了使用3,3-二甲基-4-戊烯腈制备6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷的方法，解决了现有技术使用卡隆酸酐作为原料成本高的缺陷。反应操作简单易得，收率高。

2、为了实现上述目的，本发明采用了如下技术方案：

3、使用3,3-二甲基-4-戊烯腈制备奈玛特韦中间体的方法，包括以下步骤：

4、

5、(1)3，3-二甲基-4-戊烯腈与溴试剂加成反应得到化合物i；

6、(2)化合物i关环反应得到化合物ii；

7、(3)中间体由化合物ii经酰胺或氧化、环化反应制得。

8、进一步，步骤(1)反应条件3，3-二甲基-4-戊烯腈溶解于有机溶剂中，降温-10℃至0℃，加入溴试剂，反应。优选的，所述溴试剂为溴素。

9、进一步，步骤(2)反应条件醇钠溶解于溶剂中，于5-15℃将化合物i滴加入反应瓶中，滴加完后，升温至70-90℃反应。

10、中间体经化合物ii制备包括以下步骤：

11、(a)化合物ii经取代反应得到化合物iii；

12、(b)化合物iii经取代、环化得到中间体；

13、

14、中间体经化合物ii制备另一种方法：

15、(i)化合物ii氧化得到化合物iv；

16、(ii)化合物iv经取代、环化得到中间体；

17、

18、与现有技术相比，本发明具有以下的技术效果：

19、原料易得，制备方法简单，收率高，避免使用卡隆酸酐制备6,6-二甲基-3- 氮杂双环[3.1.0]己烷，降低成本，便于工业化。

20、实施例

21、为进一步阐述本发明所采取的技术手段及其效果，以下结合实施例对本发明作进一步地说明。可以理解的是，此处所描述的具体实施方式仅仅用于解释本发明，而非对本发明的限定。

22、实施例中未注明具体技术或条件者，按照本领域内的文献所描述的技术或条件，或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可通过正规渠道商购获得的常规产品。

23、实施例1

24、

25、将140g3,3-二甲基-4-戊烯腈加入2000ml反应瓶中，然后加入 1000mldcm，降温至-5℃，滴加溴素205g，滴加完，加入亚硫酸钠水溶液 200g，淬灭。分层，dcm层减压浓缩至无馏分得：217g油状物。收率257g。收率：80％。

26、实施例2

27、

28、向200ml反应瓶中加入25g叔丁醇钠和100g甲苯，于10℃以下将化合物i 滴加入反应瓶中，滴加完后，升温至80℃反应2小时，降温，用2n的盐酸淬灭。甲苯层分层，干燥。浓缩得化合物ii：12.8g。收率97％。

29、实施例3

30、

31、25g按照实施例2制备得到的化合物ii，加入100g浓氨水中，升温至100℃反应5小时。然后直接用于下步反应。化合物iii：1h(cdcl3,600mhz) 1.19(s,3h),1.34(s,3h),2.90(m,2h),1.38(m,1h),1.27(dd，1h)

32、将上步反应液，加入10g镍催化剂，然后用h2加压至1mpa，控制温度80℃反应10小时。然后减压蒸馏脱氨。加入8g氢氧化钠，mtbe萃取。减压浓缩mtbe 后得tm 6.6g得油状物即为目标产物(cas：943516-54-9)。总收率44.4％。

33、实施例4

34、

35、20g按照实施例制备得到化合物ii，加入有9.5g氢氧化钠和200g水组成的混合物中，升温至50℃反应30小时。然后加入乙酸乙酯提取。然后加入10g浓盐水，30g水。缓缓加入20gtcca，中控至原料消失。过滤，分层，有机层浓缩至干得到化合物iv。

36、上步骤的化合物iv，加入50g氨水中，加入9g镍催化剂，然后用加压至1mpa，控制温度80℃反应10小时。然后减压蒸馏脱氨。加入8g氢氧化钠， mtbe萃取。减压浓缩mtbe后得tm5.5g得油状物即为目标产物(cas：943516- 54-9)。收率46.3％。

37、申请人声明，本发明通过上述实施例来说明本发明的详细方法，但本发明并不局限于上述详细方法，即不意味着本发明必须依赖上述详细方法才能实施。所属技术领域的技术人员应该明了，对本发明的任何改进，对本发明产品各原料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。

技术特征：

1.使用3,3-二甲基-4-戊烯腈制备奈玛特韦中间体的方法，其特征在于：包括以下步骤：

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤(1)反应条件3，3-二甲基-4-戊烯腈溶解于有机溶剂中，降温-10℃至0℃，加入溴试剂，反应。

3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：步骤(2)反应条件醇钠溶解于溶剂中，于5-15℃将化合物i滴加入反应瓶中，滴加完后，升温至70-90℃反应。

4.根据权利要求1-3任一一项所述的方法，其特征在于：中间体经化合物ii制备包括以下步骤：

5.根据权利要求1-3任一一项所述的方法，其特征在于：中间体经化合物ii制备包括以下步骤：

技术总结
发明公开用3,3‑二甲基‑4‑戊烯腈制备6,6‑二甲基‑3‑氮杂双环[3.1.0]己烷的方法，(1)3，3‑二甲基‑4‑戊烯腈与溴试剂加成反应得到化合物I；(2)化合物I关环反应得到化合物II；(3)中间体由化合物II经酰胺或氧化、环化反应制得。解决了现有技术使用卡隆酸酐作为原料成本高的缺陷。反应操作简单易得，收率高。

技术研发人员：刘登贵
受保护的技术使用者：重庆方鸿悦华生物科技有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/1/16