一种氯唑啉胺的化学合成方法

本发明属于有机合成及药物化学，具体涉及一种氯唑啉胺的化学合成方法。

背景技术：

1、氯唑啉胺（cas rn：55294-15-0），又称吡唑利酮、莫唑胺、英文别名：edrul，muzolimine，分子式：c11h11cl2n3o。 用于心源性、肾性、肝疾病性水肿及高血压，为作用于髓袢的利尿药，作用强而持久，能抑制髓袢升支粗段对钠离子、氯离子的重吸收，同时亦增加钾离子、钙离子和镁离子的排泄。对于该药物的文献，1974年拜耳公司，报道（de2319278）的路线，需要用到一个3,4-二氯苯甲基肼做原料，该化合物不易制备且不能久放。此外报道的路线步骤较长，不易操作且收率不高，这极大限制了该药物的制备和应用。本发明所公开的制备方法，原料易得，所用的制备方法操作简便，收率高，易纯化，是一种适合大批量制备的廉价方法。因此本发明公开的内容具有重要的研究和实用价值，同时也能大大推动该类药物的制备研究。

技术实现思路

1、针对现有技术中存在的问题，本发明的目的是提供一种氯唑啉胺合成新办法，制得的氯唑啉胺具有药理活性，制备反应温和，产物易处理，适合批量制备。

2、为解决上述技术问题，本发明采用以下技术方案：

3、氯唑啉胺的结构式为

4、。

5、本发明所述的氯唑啉胺的合成方法，步骤如下：

6、（1）以3,4-二氯苯乙酮1为起始原料，在乙醇中，与水合肼在80-90℃下反应2-3小时，得3,4-二氯苯乙酮肼腙2；

7、（2）将3,4-二氯苯乙酮肼腙溶于二氯甲烷中，然后加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐（edc），再然后加入氰基乙酸，室温下反应2-4小时，水洗，干燥，浓缩得化合物3；

8、（3）将化合物3溶于甲醇中，加硼氢化钠，加毕于80-85℃反应8-10小时，减压除去溶剂后，乙酸乙酯萃取得化合物4；

9、（4）将化合物4溶于乙醇后，加浓盐酸，然后80-90℃反应6-8小时，减压除溶后，调节ph到10后，乙酸乙酯萃取得氯唑啉胺粗品，然后用乙酸乙酯和石油醚重结晶得白色固体5；

10、具体制备反应路线如下：

11、。

12、本发明所用起始原料为3,4-二氯苯乙酮，水合肼。

13、进一步，所述步骤（1）中3,4-二氯苯乙酮、水合肼的摩尔比为1:1~1:2。

14、进一步，所述步骤（2）中3,4-二氯苯乙酮肼腙、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐（edc）、氰基乙酸的摩尔比为1:1.5:1~1:3:1.2。

15、进一步，所述步骤（3）中化合物3、硼氢化钠的摩尔比为1:2~1:3。

16、进一步，所述步骤（4）中化合物4、盐酸的摩尔比为1:5~1:10。

17、进一步，所述步骤（4）中重结晶石油醚和乙酸乙酯的体积比为1:1。

18、本发明的有益效果：氯唑啉胺是用于心源性、肾性、肝疾病性水肿及高血压，为作用于髓袢的利尿药。关于其报道仅有1974年拜耳公司报道（de2319278）。本发明所公开的制备方法，原料易得，所用的制备方法操作简便，反应相对温和，收率高，产物易处理纯化，适合批量制备，因此本发明的氯唑啉胺的制备方法有着重要应用价值。

技术特征：

1.一种氯唑啉胺的化学合成方法，其特征在于包括以下步骤：

2.根据权利要求1所述的氯唑啉胺的化学合成方法，其特征在于：所述步骤（1）中3,4-二氯苯乙酮、水合肼的摩尔比为1:1~1:2。

3.根据权利要求1所述的氯唑啉胺的化学合成方法，其特征在于：所述步骤（1）中的反应温度为80-90℃，反应时间为2-3小时。

4.根据权利要求1所述的氯唑啉胺的化学合成方法，其特征在于：所述步骤（2）中3,4-二氯苯乙酮肼腙、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐（edc）、氰基乙酸的摩尔比为1:1.5:1~1:3:1.2。

5.根据权利要求1所述的氯唑啉胺的化学合成方法，其特征在于：所述步骤（2）中反应温度为室温，反应时间为2-4小时。

6.根据权利要求1所述的氯唑啉胺的化学合成方法，其特征在于：所述步骤（3）中化合物3、硼氢化钠的摩尔比为1:2~1:3。

7.根据权利要求1所述的氯唑啉胺的化学合成方法，其特征在于：所述步骤（3）中反应温度为80-85℃，反应时间为8-10小时。

8.根据权利要求1所述的氯唑啉胺的化学合成方法，其特征在于：所述步骤（4）中化合物4、盐酸的摩尔比为1:5~1:10。

9.根据权利要求1所述的氯唑啉胺的化学合成方法，其特征在于：所述步骤（4）中反应温度为80-90℃，反应时间为6-8小时。

10.根据权利要求1所述的氯唑啉胺的化学合成方法，其特征在于：所述步骤（4）中重结晶所采用的石油醚和乙酸乙酯的体积比为1:1。

技术总结
本发明公开了一种氯唑啉胺的化学合成制备方法。氯唑啉胺又叫莫唑胺、Edrul，是一种利尿类药物。本发明所设计路线以3,4‑二氯苯乙酮为起始物，首先与水合肼反应得到3,4‑二氯苯乙酮肼腙；将3,4‑二氯苯乙酮肼腙和氰基乙酸在缩合剂EDC催化下室温进行缩合得到腙的氰基乙酰胺，再将腙还原制得苯乙基肼，然后在酸性醇溶液中加热成环制得氯唑啉胺粗品，然后重结晶得到白色晶体。本合成方法创新设计了一条合成路线；合成过程所用的原料廉价易得，合成步骤和方法简便、安全、易于操作；总体过程步骤短，制备条件相对温和，产物易处理纯化，目标产物收率高适合批量制备。

技术研发人员：靳清贤,张广慧,孟如玉,刘冬,靳清艳,张晓静,方少明
受保护的技术使用者：郑州轻工业大学
技术研发日：
技术公布日：2024/1/14