一种姜黄素腺嘌呤衍生化合物的制作方法

本发明申请涉及医药，具体涉及一种姜黄素腺嘌呤衍生化合物。

背景技术：

1、大部分人体的代谢活动都依赖于氧化反应，但这可能会导致人体老化、疾病和氧化应激。身体会产生抗氧化剂来调节这些反应，但有时代谢过程中产生的自由基负荷过高，因此需要摄入更多的抗氧化物质来延缓衰老并预防某些疾病。

2、自由基是一类高度反应性的分子，在生物代谢过程中产生，包括含有超氧化物阴离子（o2−）和羟基（•oh）的反应性氧化物种及其活性衍生物。活性氧（ros）也可以被磷脂酶a2、5-脂氧合酶（5-lox）、环氧合酶2（cox-2）、诱导型一氧化氮合酶（inos）和产生活性氧（ros）的酶诱导产生。自由基对于调节细胞生长和信号传导，以及抑制身体内的细菌和病毒等都非常重要。然而，如果自由基在体内过度积累，活性氧（ros）就可能对细胞产生毒性影响。超氧化物和过氧化物与金属离子反应可以促进其他自由基的产生，尤其是羟基，它可以与细胞的所有成分（包括脂质膜、dna和蛋白质）发生反应。

3、自20世纪70年代以来，人们开始认识到姜黄素具有抗氧化作用，并开始研究其清除自由基的能力。姜黄素可以防止血红蛋白氧化成高铁血红蛋白，或者通过抑制脂多糖激活的巨噬细胞和减少硝酸盐诱导的氧化应激来降低活性氧的数量。1985年，toda等人从姜黄根部提取出部分姜黄素，并在体外实验中发现其具有很强的自由基清除能力。motterlini等人研究了姜黄素的体内抗氧化活性，并发现它可以广泛激活肝脏内的各种酶，包括谷胱甘肽三磷酸转移酶、谷胱甘肽过氧化酶、环氧化物水解酶和超氧化物歧化酶（sod）。

4、根据现代对姜黄素抗氧化机制的理解，其抗氧化活性的主要部分是酚羟基和β-二酮单元，这两个结构单元能够提供质子阻断型抗氧化剂以对抗自由基的作用。此外，姜黄素的抗氧化活性也与其抑制脂质过氧化反应和维持各种抗氧化酶活性（如sod、过氧化氢酶（cat）和谷胱甘肽过氧化酶（gtp））的能力密切相关。脂质过氧化是一种自由基介导的链反应，可以破坏细胞膜结构。姜黄素主要通过去除参与自由基反应的因素来抑制脂质过氧化。由于自由基和活性氧是许多常见疾病的致病因素，因此充分利用姜黄素作为抗氧化剂和清除自由基的手段开发潜在的治疗药物是具有前景的。

5、然而，更深入的研究发现，姜黄素水溶性差，身体吸收较少，代谢过快，生物利用度低，极大地限制了其应用。

技术实现思路

1、为解决或部分解决相关技术中存在的问题，本发明申请提供一种姜黄素腺嘌呤衍生化合物，本发明引入的嘌呤基团，与姜黄素衍生化后，在不影响姜黄素本身优点的基础上，得到了水溶性、生物利用度相对较好的产物。

2、本发明申请提供了一种化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其特征在于，化合物选自通式(i)所示的化合物，

3、（l）。

4、本发明申请第二方面提供了一种药物组合物，包括上述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，以及药学上可接受的载体或赋形剂。

5、本发明申请第三方面提供了上述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶在用于制备抗癌药物中的应用。

6、本发明申请第四方面提供了上述的化合物的制备方法。

7、除非有相反的陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。

8、“药学上可接受的盐”或者“其药学上可接受的盐”是指本发明化合物保持游离酸或者游离碱的生物有效性和特性，且所述的游离酸通过与无毒的无机碱或者有机碱，所述的游离碱通过与无毒的无机酸或者有机酸反应获得的盐。

9、“药物组合物”是指一种或多种本发明所述化合物、其药学上可接受的盐或前药和其它化学组分形成的混合物，其中，“其它化学组分”是指药学上可接受的载体、赋形剂和/或一种或多种其它治疗剂。

10、“载体”是指不会对生物体产生明显刺激且不会消除所给予化合物的生物活性和特性的材料。

11、“赋形剂”是指加入到药物组合物中以促进化合物给药的惰性物质。非限制性实施例包括碳酸钙、磷酸钙、糖、淀粉、纤维素衍生物 (包括微晶纤维素)、明胶、植物油、聚乙二醇类、稀释剂、成粒剂、润滑剂、粘合剂和崩解剂。

12、“前药”是指可经体内代谢转化为具有生物活性的本发明化合物。本发明的前药通过修饰本发明化合物中的氨基或者羧基来制备，该修饰可以通过常规的操作或者在体内被除去，而得到母体化合物。当本发明的前药被施予哺乳动物个体时，前药被割裂形成游离的氨基或者羧基。

13、“共晶”是指活性药物成分(api)和共晶形成物(ccf)在氢键或其他非共价键的作用下结合而成的晶体，其中api和ccf的纯态在室温下均为固体，并且各组分间存在固定的化学计量比。共晶是一种多组分晶体，既包含两种中性固体之间形成的二元共晶，也包含中性固体与盐或溶剂化物形成的多元共晶。

14、“立体异构体”是指由分子中原子在空间上排列方式不同所产生的异构体，包括顺反异构体、对映异构体和构象异构体。

15、应当理解的是，以上的一般描述和后文的细节描述仅是示例性和解释性的，并不能限制本发明申请。

16、本发明的有益技术效果：

17、提高姜黄素的生物利用度：压制姜黄素生物利用度的原因之一是它的低水溶性，由此限制了姜黄素在人体中的吸收和分布。通过改善水溶性，可以提高姜黄素的吸收并在人体内更有效地发挥作用。

18、增加姜黄素的抗癌活性：本发明的姜黄素衍生物在同样浓度下相比姜黄素均具有更高的抗癌作用，显示了其在抗癌领域的潜力。

19、降低剂量和毒性：姜黄素的药效受到剂量限制，较高的剂量导致毒性。通过提高姜黄素的生物利用度，可以使用更低的剂量来实现其治疗效果，从而降低副作用风险，减少毒性。

20、拓宽使用范围：改善姜黄素的生物利用度还可以拓宽其在其他疾病治疗领域的应用范围。例如改善姜黄素局限性通过针对新型疾病或作为新的治疗方法的组合方案。

1.一种化合物或者其药学上可接受的盐，其特征在于，化合物选自通式(i)所示的化合物

2.一种药物组合物，包括权利要求1所述的化合物或者其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体和/或赋形剂。