一种醋酸阿比特龙的合成方法与流程

本发明涉及药物合成，特别涉及一种醋酸阿比特龙的合成方法。

背景技术：

1、醋酸阿比特龙(abiraterone acetate)化学名称为17-(3-吡啶基)-雄甾-5,16-二烯-3β-醇醋酸酯，是一种选择性、亲和力较强的不可逆靶向细胞色素氧化酶(cyp17)抑制剂，与泼尼松或泼尼松龙联用，治疗转移性去势抵抗性前列腺癌(mcrpc)和新诊断的高危转移性内分泌敏感性前列腺癌(mhspc)。

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3、醋酸阿比特龙的结构

4、醋酸阿比特龙最初由英国癌症研究院和英国技术集团合作开发，到2004年，将开发权和上市权转让给了美国强生子公司，于2011年4月获fda(美国食品药品监督管理局)批准上市，商品名为zytiga，于2015年月批准进口中国，商品名为泽珂。

5、在最早公开的醋酸阿比特龙合成专利中，以去氢表雄酮(dhea)为原料，经过多步转化成中间体3β-乙酰氧基雄甾-5,16-二烯-17-三氟甲烷磺酸酯(dhea-otf)，然后在钯催化作用下，与二乙基(3-吡啶基)硼烷的suzuki-miyaura(s-m)偶联。

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7、17-三氟甲烷磺酸酯与二乙基(3-吡啶基)硼烷偶联

8、该方法中使用的三氟甲烷磺酸酐((tf)2o)、二乙基(3-吡啶基)以及钯催化剂价格昂贵，而且三氟甲烷磺酸酐有毒，腐蚀性强。此外，使用三氟甲磺酸酐生成17-三氟甲磺酸烯醇的同时会发生3-乙酰氧的消除生成雄甾-3,5,16-三烯-17-三氟甲磺酸酯副产物，该消除的副产物重结晶方法很难除去，给纯化带来很大麻烦。

9、在随后专利中，用17-碘雄甾-5,16-二烯-3β-醇(dhea-i)代替3β-乙酰氧基雄甾-5,16-二烯-17-三氟甲烷磺酸酯(dhea-otf)与二乙基(3-吡啶基)硼烷的suzuki偶联。反应需要4天才能将原料dhea-i全部转化，但由于反应时间过长，反应过程中会生成heck偶联的二聚副产物，生成的副产物只能采用柱层析分离方法除去。其虽然使用价格更便宜的氯代试剂合成17-氯雄甾-5,16-二烯-3β-醇(dhea-cl)，但在上述的suzuki偶联中需要价格昂贵的四(三苯基膦)钯或者二氯二(三苯基膦)钯，大大增加了药物的制备成本。

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11、17-烯基卤化物与二乙基(3-吡啶基)硼烷偶联

12、针对在偶联反应中需要昂贵的钯催化剂，有专利利用不常用的钯/碳(pd/c)作催化剂也实现了17-碘雄甾-5,16-二烯-3β-醇(dhea-i)与二乙基(3-吡啶基)硼烷的偶联反应，但钯/碳的易燃特性在工业生产中是一大安全隐患。

13、还有专利利用kumada偶联反应也合成了醋酸阿比特龙，使用17-碘雄甾-5,16-二烯-3β-醇(dhea-i)或者3β-乙酰氧基雄甾-5,16-二烯-17-三氟甲烷磺酸酯(dhea-otf)为偶联试剂，在钯、镍、铜或铁的催化作用下与3-吡啶的锌、镁或铟试剂偶联制备阿比特龙。

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15、17-三氟甲烷磺酸酯或17-烯基碘与3-吡啶金属试剂偶联

16、但是其在整个合成过程中需要抽真空后在氩气条件下进行以及使用干燥的溶剂和两倍量的3-吡啶金属试剂，反应条件苛刻，操作繁琐，不利于工业化生产。

17、目前金属催化的s-m偶联反应用于醋酸阿比特龙的合成中大多使用价格昂贵的过渡金属钯催化剂，以及使用活泼的金属偶联试剂，如格氏试剂、有机镁试剂、有机锌试剂，这类金属试剂活性高，难保存，同时反应需要在低温条件下进行，反应条件苛刻。还有些合成方法还涉及羟基的保护与脱保护，合成路线长，操作繁琐，导致醋酸阿比特龙工业化生产成本高，增加了药用的消费价格。

技术实现思路

1、本发明旨在至少解决现有技术中存在的上述技术问题之一。为此，本发明的目的在于提供一种廉价且高效的镍基催化剂催化的偶联反应合成醋酸阿比特龙的方法。该方法中使用的镍基催化剂的价格比合成醋酸阿比特龙常用的钯催化剂的价格低(一般情况下，钯催化剂的价格比镍基催化剂的价格高30倍)；制备偶联前体3β-乙酰氧基雄甾-5,16-二烯-17-氯/溴/碘所使用的氯代、溴代或碘代的试剂都是廉价的大宗化工原料；整个反应路线中使用的溶剂和碱都是常规商品化的低毒性有机溶剂试剂。

2、为了实现上述目的，本发明所采取的技术方案是：

3、本发明提供了一种醋酸阿比特龙的合成方法，包括如下步骤：

4、s1：以去氢表雄酮(dhea，c19h28o2)为原料，与乙酰化试剂合成化合物i，所述化合物i为3β-乙酰氧雄甾-5,16-二烯-17酮；

5、s2：以s1所得化合物i为原料，与肼或水合肼缩合反应，合成化合物ii，所述化合物ii为3β-乙酰氧雄甾-5,16-二烯-17腙；

6、s3：以s2所得化合物ii为原料，与卤素或卤代试剂合成化合物iii，所述化合物iii为3β-乙酰氧基雄甾-5,16-二烯-17-x，其中x＝卤原子；

7、s4：将s3所得化合物iii与3-吡啶硼试剂在镍基催化剂作用下偶联反应，即得醋酸阿比特龙。

8、在本发明的一些实施方式中，s1所述乙酰化试剂选自乙酸、乙酸酐或乙酰氯中的一种或几种。

9、在本发明的一些实施方式中，s1所述去氢表雄酮与乙酰化试剂的摩尔比为1：1.05～3。

10、在本发明的一些实施方式中，s1所述合成中使用的溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷、1,4-二氧六环中的一种或几种。

11、在本发明的一些实施方式中，s1所述合成在碱的作用下进行，所述碱为吡啶或者三乙胺，所述去氢表雄酮与所述碱的摩尔比为1：0.2～2.5。

12、在本发明的一些实施方式中，s1所述合成的温度为室温25℃～30℃，时间为8h～36h。

13、在本发明的一些实施方式中，s1所述合成结束后还进行纯化，所述纯化包括：萃取收集有机层，洗涤，干燥，除去有机溶剂；优选地，所述纯化包括：二氯甲烷萃取，合并有机层，用饱和食盐盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去二氯甲烷。

14、在本发明的一些实施方式中，s2所述缩合反应中使用的溶剂为甲醇或乙醇。

15、在本发明的一些实施方式中，s2所述缩合反应还包括催化剂，所述催化剂为硫酸、硫酸肼、乙酸中的至少一种，所述催化剂的摩尔量是化合物i摩尔量的5％～20％。

16、在本发明的一些实施方式中，s2所述化合物i与肼或水合肼的摩尔比为1：1.2～3。

17、在本发明的一些实施方式中，s2所述缩合反应的温度为30℃～80℃，时间为12h～32h。

18、在本发明的一些实施方式中，s2还包括纯化，所述纯化包括：加入冰水，搅拌，过滤沉淀，干燥。

19、在本发明的一些实施方式中，s3所述化合物ii与卤代试剂的摩尔比为1：2～5。

20、在本发明的一些实施方式中，s3所述卤代试剂包括氯代、溴代、碘代试剂的任一种或几种。

21、在本发明的一些实施方式中，s3所述合成中使用的溶剂包括四氢呋喃、1,4-二氧六环或者二氯乙烷中的一种或几种。

22、在本发明的一些实施方式中，s3所述合成在碱的作用下进行，所述碱为无机碱或有机碱；所述无机碱选自碳酸钾或叔丁醇钾；所述有机碱选自三乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯中的一种；所述化合物ii与所述碱的摩尔比为1：1.2～3.5。

23、在本发明的一些实施方式中，s3所述合成的温度为0℃～80℃，时间为10min～40min。

24、在本发明的一些实施方式中，s3还包括纯化，所述纯化包括：萃取收集有机层，洗涤，干燥，过滤，除去有机溶剂；优选地，所述纯化包括：乙酸乙酯萃取，合并有机层，用饱和食盐盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋转蒸馏除去乙酸乙酯。

25、在本发明的一些实施方式中，s4所述镍基催化剂包括双齿膦配体螯合镍、双齿氮配体螯合镍、单齿膦配体螯合镍、单齿氮配体螯合镍、丙酮基螯合镍、不饱和键螯合镍、卤化镍及其水合物、无机盐镍及其水合物中的至少一种。

26、在本发明的一些实施方式中，所述镍基催化剂选自二三氟甲磺酸镍(ni(otf)2)、二乙酰丙酮镍(ni(acac)2、乙二醇二甲醚溴化镍(nibr2(dme))中的至少一种。

27、在本发明的一些实施方式中，s4所述镍基催化剂的摩尔量为化合物iii摩尔量的1％～20％。

28、在本发明的一些实施方式中，s4所述3-吡啶硼试剂的摩尔量为化合物iii摩尔量的1.5～3.5倍。

29、在本发明的一些实施方式中，s4所述偶联反应在惰性气体环境和碱的作用下进行，所述碱的摩尔量为化合物iii摩尔量的1.5～4倍。

30、在本发明的一些实施方式中，s4所述偶联反应的温度为60℃～100℃，时间为15h～36h。

31、在本发明的一些实施方式中，s4所述偶联反应的溶剂选自取代苯类、醚类、醇类中的一种或几种与水的混合溶液；所述取代苯类选自甲苯、氯苯、二甲苯；所述醚类选自1,4-二氧六环、四氢呋喃、叔丁基甲基醚；所述醇类选自叔丁醇、叔戊醇。

32、在本发明的一些优选的实施方式中，所述醋酸阿比特龙的合成方法还包括打浆分离纯化醋酸阿比特龙。

33、本发明的有益效果是：

34、本发明的镍基催化剂价格低廉，原料试剂易得，合成成本低，适合工业化生产；

35、本发明的合成路线简短，反应条件温和，操作安全简单，环境友好；

36、本发明的方法具有合成的产品产率高，副产物少，易于分离纯化等优点，整个反应路径可以以低耗-高效地合成醋酸阿比特龙，利于环境保护且有利于工业化规模生产。