含氮杂环类化合物、其制备方法及其应用与流程

本发明涉及含氮杂环类化合物、其制备方法及其应用。

背景技术：

1、自身免疫疾病是一系列慢性全身性炎症性疾病，其特征是免疫系统失调，最终导致对自身抗原的耐受性下降。尽管这些疾病的确切病因和发病机制仍不清楚，但先天和适应性免疫系统的异常过程已证明参与这些疾病的发生。研究表明toll样受体(toll-likereceptors,tlrs)在各种自身免疫性疾病中起着重要作用，包括干燥综合征，系统性红斑狼疮，多发性硬化症，类风湿性关节炎，系统性硬化症和牛皮癣等(liu y.,等人，clin revallergy immunol.,2014,47,136-147；thwaites r.,等人，front immunol.,2014,5)。

2、toll样受体(toll like receptors，tlr)是一类进化保守的跨膜先天免疫受体，它们参与保护人体健康的第一线防御，对于识别病原体相关分子模式(pamp)起重要作用(kawai,t.,等人，nature immunol.,2010,11,373-384)。tlr表达于各种免疫细胞，根据其表达部位的不同可分为两类：表达于细胞膜的tlr(tlr1/2/4/5/6)和表达于内体膜的tlr(tlr3/7/8/9)，分别识别pamp中的不同成分和分子。其中，tlr7/8/9主要在dc细胞和b细胞中高表达，tlr7/8主要识别ssrna，tlr9主要识别cpg-dna。tlr7/8/9结合其配体后被激活，在胞质中与接头蛋白myd88相结合，启动nf-κb和irf通路，活化dc细胞，产生i型干扰素和其它多种炎性细胞因子。在b细胞中，tlr7/8/9和核酸类物质相结合后，在b细胞产生抗核抗体的过程中起重要作用，并且dc细胞分泌的i型干扰素还会促进这种自身免疫性b细胞的进一步增殖和活化，从而引起一系列的炎症反应。

3、红斑狼疮是一种慢性且易反复发作的自身免疫性结缔组织疾病，除了对患者皮肤造成损害之外，还会累及患者的多种内脏器官和结缔组织。据美国狼疮基金会的统计数据显示，截至目前美国已有超150万人患有该疾病，而在全球范围至少有超500万名患者。

4、红斑狼疮可分为系统性红斑狼疮(sle)、盘状红斑狼疮、亚急性皮肤型红斑狼疮以及深部红斑狼疮等类型。其中，sle最为常见，约占所有患者的70％左右，同时也是红斑狼疮中最为严重的类型，临床表现包括疼痛、皮疹、疲劳、发热、关节肿胀等一系列症状，容易复发病变损伤各种器官，超一半的sle患者会出现永久性器官损伤，因此sle还有“不死癌症”之称。

5、针对系统性红斑狼疮，传统的治疗手段主要是使用免疫抑制剂、糖皮质激素以及抗疟药物等，但绝大多数都难以治愈且对患者造成很大伤害，目前仍然缺乏有效的根治手段。

6、因此，迫切需要改善更大比例的患者群体的新疗法，并且可以长期、安全使用。在系统性红斑狼疮(sle)患者的pbmc中发现了tlr7/9以及i型干扰素的表达被明显上调的现象(beverly d.lc等人,mol immunol.,2014,61:38-43)。据报道过度表达tlr7的小鼠可以加剧自身免疫疾病和自身炎症(santiago-raber ml,等人,j immunol.,2008,181:1556-1562)，功能性抑制tlr7/9可以缓解b6-fasl pr和bxsb等狼疮小鼠的病理表现(dwighth.kono,等人,pnas,2009,106(29):12061-12066)。此外，有报道tlr8与类风湿关节炎有关(enevold c.,等人,j rheumatol.,2010,37,905-910)。但令人惊讶的是，单独的tlr9基因敲除小鼠表现出疾病症状的恶化，导致一些关于tlr9信号传导与自身免疫性疾病的关系的问题。因此调节tlr7和/tlr8活性的化合物以及使用这些化合物的方法可为多种自身免疫性患者提供实质的治疗益处。

7、专利文献wo2018005586a1、wo2018026620a1、wo2018047081a1、wo2018049089a1、wo2019028301a1、wo2020086503a1、wo2021067326a1、wo2022022489a1公布报道了一系列tlr7/8抑制剂。作为潜在治疗自身免疫疾病靶点，有必要开发更多tlr7/8抑制剂。

技术实现思路

1、本发明所要解决的技术问题现有的tlr7/8抑制剂结构单一，为此，本发明提供了一种含氮杂环类化合物、其制备方法及其应用。该类化合物对tlr7/8具有较好的抑制活性。

2、本发明提供了一种如式ii所示的化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物：

3、

4、其中，r1为

5、ra独立地为c1～c6烷基或c3～c6环烷基；

6、x、y、z和w独立地为-c(ra1)(ra2)-、＝cra3-、-c(＝o)-、-nra4-、＝n-、-o-或-s-；

7、ra1、ra2、ra3和ra4独立地为氢、c1～c3烷基、卤素或被1个、2个或3个卤素取代的c1～c3烷基；

8、u独立地为n或ch；

9、为单键或者双键，相邻的两个不同时为双键；

10、环a为3～10元杂碳环或3～10元碳环；

11、l1为单键、c1～c6亚烷基或-(c＝o)-；

12、l2为单键、c1～c6亚烷基或-(c＝o)-；

13、r2为氢、羟基、氰基、c1～c6烷基、3～10元环烷基、3～10元杂环烷基、r24-s(＝o)2-、r25-s(＝o)2-(nh)-、5～6元杂芳基、(r27)(r27a)n-、被1个、2个或3个r21取代的3～10元杂环烷基、被1个、2个或3个r22取代的3～10元环烷基、被1个、2个或3个r23取代的c1～c6烷基或被1个、2个或3个r26取代的5～6元杂芳基；

14、r21、r22和r23独立地为羟基、氰基、氧代、卤素或c1～c6烷基；r24为c1～c6烷基或(r241)(r241a)n-，r241和r241a独立地为氢或c1～c6烷基；r25为c1～c6烷基；r26独立地为c1～c6烷基；r27和r27a独立地为氢、c1～c6烷基、c3～c6环烷基、r271-(c＝o)-或被1个、2个或3个卤素取代的c1～c6烷基，r271独立地为c1～c6烷基；

15、所述的3～10元杂碳环中，杂原子的数量为1个、2个或3个，杂原子选自n、o和s中的一种或多种；

16、所述的3～10元杂环烷基中，杂原子的数量独立地为1个、2个或3个，杂原子独立地选自n、o和s中的一种或多种；

17、所述的5～6元杂芳基中，杂原子的数量独立地为1个、2个、3个或4个，杂原子独立地选自n、o和s中的一种或多种；

18、r3为c1～c6烷基或c3～c6环烷基；

19、ra为氢或卤素；

20、v为c-r4或n，r4为氢、c1～c3烷基、c3～c6环烷基或卤素。

21、在某一方案中，所述如式ii所示的化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物：

22、

23、其中，r1为

24、ra独立地为c1～c6烷基或c3～c6环烷基；

25、x、y、z和w独立地为-c(ra1)(ra2)-、＝cra3-、-c(＝o)-、-nra4-、＝n-、-o-或-s-；

26、ra1、ra2、ra3和ra4独立地为氢、c1～c3烷基、卤素或被1个、2个或3个卤素取代的c1～c3烷基；

27、u独立地为n或ch；

28、为单键或者双键，相邻的两个不同时为双键；

29、环a为3～10元杂碳环；

30、l1为单键、c1～c6亚烷基或-(c＝o)-；

31、l2为单键、c1～c6亚烷基或-(c＝o)-；

32、r2为氢、羟基、氰基、c1～c6烷基、3～10元环烷基、3～10元杂环烷基、r24-s(＝o)2-、r25-s(＝o)2-(nh)-、5～6元杂芳基、(r27)(r27a)n-、被1个、2个或3个r21取代的3～10元杂环烷基、被1个、2个或3个r22取代的3～10元环烷基、被1个、2个或3个r23取代的c1～c6烷基或被1个、2个或3个r26取代的5～6元杂芳基；

33、r21、r22和r23独立地为羟基、氰基、氧代、卤素或c1～c6烷基；r24为c1～c6烷基或(r241)(r241a)n-，r241和r241a独立地为氢或c1～c6烷基；r25为c1～c6烷基；r26独立地为c1～c6烷基；r27和r27a独立地为氢、c1～c6烷基、c3～c6环烷基、r271-(c＝o)-或被1个、2个或3个卤素取代的c1～c6烷基，r271独立地为c1～c6烷基；

34、所述的3～10元杂碳环中，杂原子的数量为1个、2个或3个，杂原子选自n、o和s中的一种或多种；

35、所述的3～10元杂环烷基中，杂原子的数量独立地为1个、2个或3个，杂原子独立地选自n、o和s中的一种或多种；

36、所述的5～6元杂芳基中，杂原子的数量独立地为1个、2个、3个或4个，杂原子独立地选自n、o和s中的一种或多种；

37、r3为c1～c6烷基或c3～c6环烷基；

38、ra为氢或卤素；

39、v为c-r4或n，r4为氢、c1～c3烷基、c3～c6环烷基或卤素。

40、在某一方案中，所述的如式ii所示的化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物里，所述的如式ii所示的化合物中某些基团的定义如下所述，其余基团的定义如其他任一方案所述(以下简称“在某一方案中”)：

41、

42、其中，r1为

43、ra独立地为c1～c6烷基或c3～c6环烷基；

44、x、y、z和w独立地为-c(ra1)(ra2)-、＝cra3-、-c(＝o)-、-nra4-、＝n-、-o-或-s-；

45、ra1、ra2、ra3和ra4独立地为氢、c1～c3烷基、卤素或被1个、2个或3个卤素取代的c1～c3烷基；

46、u独立地为n或ch；

47、为单键或者双键，相邻的两个不同时为双键；

48、环a为3～10元杂碳环；

49、l1为单键、c1～c6亚烷基或-(c＝o)-；

50、l2为单键、c1～c6亚烷基或-(c＝o)-；

51、r2为氢、羟基、氰基、c1～c6烷基、3～10元环烷基、3～10元杂环烷基、r24-s(＝o)2-、r25-s(＝o)2-(nh)-、5～6元杂芳基、(r27)(r27a)n-、被1个、2个或3个r21取代的3～10元杂环烷基、被1个、2个或3个r22取代的3～10元环烷基、被1个、2个或3个r23取代的c1～c6烷基或被1个、2个或3个r26取代的5～6元杂芳基；

52、r21、r22和r23独立地为羟基、氰基、氧代、卤素或c1～c6烷基；r24为c1～c6烷基或(r241)(r241a)n-，r241和r241a独立地为氢或c1～c6烷基；r25为c1～c6烷基；r26独立地为c1～c6烷基；r27和r27a独立地为氢、c1～c6烷基、c3～c6环烷基或r271-(c＝o)-，r271独立地为c1～c6烷基；

53、所述的3～10元杂碳环中，杂原子的数量为1个、2个或3个，杂原子选自n、o和s中的一种或多种；

54、所述的3～10元杂环烷基中，杂原子的数量独立地为1个、2个或3个，杂原子独立地选自n、o和s中的一种或多种；

55、所述的5～6元杂芳基中，杂原子的数量独立地为1个、2个、3个或4个，杂原子独立地选自n、o和s中的一种或多种；

56、r3为c1～c6烷基或c3～c6环烷基；

57、r4为氢、c1～c3烷基、c3～c6环烷基或卤素。

58、在某一方案中，ra中，所述c1～c6烷基可独立地为c1～c3烷基；又可独立地为甲基、乙基、正丙基或异丙基，例如甲基。

59、在某一方案中，ra中，所述c3～c6环烷基可独立地为c3～c4环烷基；又可独立地为环丙基。

60、在某一方案中，ra1、ra2、ra3或ra4中，所述c1～c3烷基可独立地为甲基。

61、在某一方案中，ra1、ra2、ra3或ra4中，所述被1个、2个或3个卤素取代的c1～c3烷基中的c1～c3烷基可独立地为甲基。

62、在某一方案中，ra1、ra2、ra3或ra4中，所述卤素可独立地为氟。

63、在某一方案中，环a中，所述3～10元杂碳环可为6～8元杂碳环。

64、在某一方案中，环a中，所述3～10元杂碳环可为单环或双环；所述双环可为螺环或桥环，例如桥环。

65、在某一方案中，环a中，所述3～10元杂碳环中，杂原子的数量可为1个或2个。

66、在某一方案中，环a中，所述3～10元杂碳环中，所述杂原子可为n。

67、在某一方案中，环a中，所述3～10元杂碳环例如为

68、在某一方案中，环a中，所述3～10元碳环为3～6元碳环，例如环丙烷基环、环丁烷基环、环戊烷基环或环己烷基环，例如其中*标记碳原子表示当为手性碳原子时，为s构型、r构型或其混合物；#标记碳原子表示当为手性碳原子时，为s构型、r构型或其混合物，例如

69、在某一方案中，l1或l2中，所述c1～c6亚烷基可独立地为c1～c4亚烷基；又可独立地为亚甲基、亚乙基或所述q端与r2相连接。

70、在某一方案中，r2中，所述c1～c6烷基可为c1～c3烷基；又可为甲基、乙基、正丙基或异丙基。

71、在某一方案中，r2中，所述被1个、2个或3个r23取代的c1～c6烷基中的c1～c6烷基可为c1～c3烷基；又可为甲基、乙基、正丙基或异丙基。

72、在某一方案中，r2中，所述3～10元环烷基可为3～6元环烷基；又可为3～4元环烷基，例如环丙基或环丁基，又如环丙基。

73、在某一方案中，r2中，所述被1个、2个或3个r22取代的3～10元环烷基中的3～10元环烷基可为3～6元环烷基；又可为3～4元环烷基，例如环丙基或环丁基，又如环丙基。

74、在某一方案中，r2中，所述3～10元杂环烷基可为单环或双环；所述双环可为螺环或桥环，例如所述3～10元杂环烷基为单环。在某一方案中，r2中，所述3～10元杂环烷基中，杂原子的数量可为1个或2个。

75、在某一方案中，r2中，所述3～10元杂环烷基中，杂原子可独立地为n或o。

76、在某一方案中，r2中，所述3～10元杂环烷基可为3～6元杂环烷基；又可为4～6元杂环烷基；又可为

77、在某一方案中，r2中，所述被1个、2个或3个r21取代的3～10元杂环烷基中的3～10元杂环烷基可为单环或双环；所述双环可为螺环或桥环，例如所述3～10元杂环烷基为单环。

78、在某一方案中，r2中，所述被1个、2个或3个r21取代的3～10元杂环烷基中的3～10元杂环烷基中，杂原子的数量可为1个或2个。

79、在某一方案中，r2中，所述被1个、2个或3个r21取代的3～10元杂环烷基中的3～10元杂环烷基中，杂原子可独立地为n或s。

80、在某一方案中，r2中，所述被1个、2个或3个r21取代的3～10元杂环烷基中的3～10元杂环烷基可为3～6元杂环烷基；又可为4～6元杂环烷基；又可为

81、在某一方案中，r2中，所述3～10元杂环烷基和被1个、2个或3个r21取代的3～10元杂环烷基中的3～10元杂环烷基各自独立地为

82、在某一方案中，r2中，所述5～6元杂芳基，杂原子的数量可为2个。

83、在某一方案中，r2中，所述5～6元杂芳基可为

84、在某一方案中，r2中，所述被1个、2个或3个r26取代的5～6元杂芳基中的5～6元杂芳基中，杂原子的数量可为3个或4个。

85、在某一方案中，r2中，所述被1个、2个或3个r26取代的5～6元杂芳基中的5～6元杂芳基中，杂原子可为n。

86、在某一方案中，r2中，所述被1个、2个或3个r26取代的5～6元杂芳基中的5～6元杂芳基可为

87、在某一方案中，r2中，所述5～6元杂芳基和被1个、2个或3个r26取代的5～6元杂芳基中的5～6元杂芳基各自独立地为

88、在某一方案中，r21中，所述c1～c6烷基可独立地为c1～c3烷基；又可独立地为甲基、乙基、正丙基或异丙基，例如甲基。

89、在某一方案中，r23中，所述卤素可独立地为氟。

90、在某一方案中，r24中，所述c1～c6烷基可为c1～c3烷基；又可为甲基、乙基、正丙基或异丙基，例如甲基。

91、在某一方案中，r241或r241a中，所述c1～c6烷基可独立地为c1～c3烷基；又可独立地为甲基、乙基、正丙基或异丙基。

92、在某一方案中，r25中，所述c1～c6烷基可为c1～c3烷基；又可为甲基、乙基、正丙基或异丙基，例如甲基。

93、在某一方案中，r26中，所述c1～c6烷基可独立地为c1～c3烷基；又可独立地为甲基、乙基、正丙基或异丙基，例如甲基。

94、在某一方案中，r27或r27a中，所述c1～c6烷基可独立地为c1～c3烷基；又可独立地为甲基、乙基、正丙基或异丙基，例如甲基。

95、在某一方案中，r27或r27a中，所述c3～c6环烷基可独立地为c3～c4环烷基；又可独立地为环丙基。

96、在某一方案中，r27或r27a中，所述卤素可为f。

97、在某一方案中，r27或r27a中，所述被1个、2个或3个卤素取代的c1～c6烷基中c1～c6烷基可独立地为c1～c3烷基；又可独立地为乙基。

98、在某一方案中，r271中，所述c1～c6烷基可独立地为c1～c3烷基；又可独立地为甲基、乙基、正丙基或异丙基，例如甲基。

99、在某一方案中，r3中，所述c1～c6烷基可为c1～c3烷基；又可为甲基、乙基、正丙基或异丙基，例如异丙基。

100、在某一方案中，r3中，所述c3～c6环烷基可为c3～c4环烷基；又可为环丙基。

101、在某一方案中，ra中，所述卤素可为氟、氯或溴，又可为氟。

102、在某一方案中，r4中，所述c1～c3烷基可为甲基、乙基、正丙基或异丙基。

103、在某一方案中，r4中，所述c3～c6环烷基可为c3～c4环烷基；又可为环丙基。

104、在某一方案中，r4中，所述卤素可为氟。

105、在某一方案中，r1为

106、其中，ra独立地为c1～c6烷基或c3-6环烷基；

107、x、y、z和w独立地为-c(ra1)(ra2)-、＝cra3-、-c(＝o)-、-nra4-、＝n-、-o-或-s-；

108、ra1、ra2、ra3和ra4独立地为氢、c1～c3烷基、卤素或被1个、2个或3个卤素取代的c1～c3烷基；

109、u独立地为n或ch；

110、为单键或者双键，相邻的两个不同时为双键。

111、在某一方案中，r1为例如

112、在某一方案中，环a为3～10元杂碳环。

113、在某一方案中，环a为3～10元碳环。

114、在某一方案中，l1为单键、c1～c6亚烷基或-(c＝o)-。

115、在某一方案中，l2为单键、c1～c6亚烷基或-(c＝o)-。

116、在某一方案中，r2为氢、羟基、氰基、c1～c6烷基、3～10元环烷基、3～10元杂环烷基、r24-s(＝o)2-、r25-s(＝o)2-(nh)-、5～6元杂芳基、(r27)(r27a)n-、被1个、2个或3个r21取代的3～10元杂环烷基、被1个、2个或3个r22取代的3～10元环烷基、被1个、2个或3个r23取代的c1～c6烷基或被1个、2个或3个r26取代的5～6元杂芳基；

117、其中，r21、r22和r23独立地为羟基、氰基、氧代、卤素或c1～c6烷基；r24为c1～c6烷基或(r241)(r241a)n-，r241和r241a独立地为氢或c1～c6烷基；r25为c1～c6烷基；r26独立地为c1～c6烷基；r27和r27a独立地为氢、c1～c6烷基、c3～c6环烷基或r271-(c＝o)-，r271独立地为c1～c6烷基。在某一方案中，r3为c1～c6烷基或c3-6环烷基。

118、在某一方案中，r4为氢、c1～c3烷基、c3-6环烷基或卤素。

119、在某一方案中，ra为氢或卤素。

120、在某一方案中，ra为卤素。

121、在某一方案中，r4为氢或卤素。

122、在某一方案中，r4为氢。

123、在某一方案中，r1为

124、ra为c1～c6烷基；

125、x、y和z独立地为-c(ra1)(ra2)-、＝cra3-、-nra4-、-o-、-s-或＝n-；

126、ra1、ra2、ra3和ra4独立地为氢或c1～c3烷基；

127、u独立地为n或ch；

128、为单键或者双键，相邻的两个不同时为双键；

129、环a为3～10元杂碳环或3～10元碳环；

130、l1为单键、c1～c6亚烷基或-(c＝o)-；

131、l2为单键、c1～c6亚烷基或-(c＝o)-；

132、r2为氢、羟基、氰基、3～10元杂环烷基、r24-s(＝o)2-、r25-s(＝o)2-(nh)-、5～6元杂芳基、(r27)(r27a)n-、被1个、2个或3个r22取代的3～10元环烷基、被1个、2个或3个r26取代的5～6元杂芳基或被1个、2个或3个r21取代的3～10元杂环烷基；

133、r21和r22独立地为羟基、氧代、氰基、卤素或c1～c6烷基；r24为c1～c6烷基或(r241)(r241a)n-，r241和r241a独立地为氢；r25为c1～c6烷基；r26独立地为c1～c6烷基；r27和r27a独立地为氢、c3～c6环烷基、c1～c6烷基、被1个、2个或3个卤素取代的c1～c6烷基或r271-(c＝o)-，r271独立地为c1～c6烷基；

134、所述的3～10元杂碳环中，杂原子的数量为1个或2个，杂原子为n；

135、所述的3～10元杂环烷基中，杂原子的数量独立地为1个或2个，杂原子独立地选自n、o和s中的一种或多种；

136、所述的5～6元杂芳基中，杂原子的数量为2个至4个，杂原子独立地选自n、o和s中的一种或多种；

137、v为c-r4或n；

138、ra为氢或卤素；

139、r3为c1～c6烷基；

140、r4为氢。

141、在某一方案中，r1为

142、ra为甲基；

143、x、y和z独立地为-c(ra1)(ra2)-、＝cra3-、-nra4-、-o-、-s-、＝n-、或-c(＝o)-；

144、ra1、ra2、ra3和ra4独立地为氢或c1～c3烷基；

145、u独立地为n或ch；

146、为单键或者双键，相邻的两个不同时为双键；

147、环a为3～10元杂碳环；

148、l1为单键、c1～c6亚烷基或-(c＝o)-；

149、l2为单键、c1～c6亚烷基或-(c＝o)-；

150、r2为氢、羟基、氰基、3～10元杂环烷基、r24-s(＝o)2-、r25-s(＝o)2-(nh)-、5～6元杂芳基、(r27)(r27a)n-、被1个、2个或3个r22取代的3～10元环烷基、被1个、2个或3个r26取代的5～6元杂芳基或被1个、2个或3个r21取代的3～10元杂环烷基；

151、r21和r22独立地为羟基、氧代、氰基、卤素或c1～c6烷基；r24为c1～c6烷基或(r241)(r241a)n-，r241和r241a独立地为氢；r25为c1～c6烷基；r26独立地为c1～c6烷基；r27和r27a独立地为氢、c3～c6环烷基、c1～c6烷基、被1个、2个或3个卤素取代的c1～c6烷基或r271-(c＝o)-，r271独立地为c1～c6烷基；

152、所述的3～10元杂碳环中，杂原子的数量为1个或2个，杂原子为n；

153、所述的3～10元杂环烷基中，杂原子的数量独立地为1个或2个，杂原子独立地选自n、o和s中的一种或多种；

154、所述的5～6元杂芳基中，杂原子的数量为2个，杂原子独立地选自n、o和s中的一种或多种；

155、v为c-r4或n；

156、ra为氢或卤素；

157、r3为c1～c6烷基；

158、r4为氢。

159、在某一方案中，r1为

160、ra为c1～c6烷基；

161、x、y和z独立地为-c(ra1)(ra2)-、＝cra3-、-nra4-或-o-；

162、ra1、ra2、ra3和ra4独立地为氢或c1～c3烷基；

163、u独立地为n或ch；

164、为单键或者双键，相邻的两个不同时为双键；

165、环a为3～10元杂碳环；

166、l1为单键、c1～c6亚烷基或-(c＝o)-；

167、l2为单键、c1～c6亚烷基或-(c＝o)-；

168、r2为氢、羟基、氰基、3～10元杂环烷基、r24-s(＝o)2-、r25-s(＝o)2-(nh)-、5～6元杂芳基、(r27)(r27a)n-、被1个、2个或3个r22取代的3～10元环烷基、被1个、2个或3个r26取代的5～6元杂芳基或被1个、2个或3个r21取代的3～10元杂环烷基；

169、r21和r22独立地为氧代、氰基、卤素或c1～c6烷基；r24为c1～c6烷基或(r241)(r241a)n-，r241和r241a独立地为氢；r25为c1～c6烷基；r26独立地为c1～c6烷基；r27和r27a独立地为氢、c3～c6环烷基、c1～c6烷基或r271-(c＝o)-，r271独立地为c1～c6烷基；

170、所述的3～10元杂碳环中，杂原子的数量为1个，杂原子为n；

171、所述的3～10元杂环烷基中，杂原子的数量独立地为1个或2个，杂原子独立地选自n、o和s中的一种或多种；

172、所述的5～6元杂芳基中，杂原子的数量为2个，杂原子独立地选自n、o和s中的一种或多种；

173、r3为c1～c6烷基；

174、r4为氢。

175、在某一方案中，r1为例如，r1为

176、又如，r1为

177、在某一方案中，ra为c1～c6烷基，例如甲基。

178、在某一方案中，x、y和z独立地为-c(ra1)(ra2)-、＝cra3-、-nra4-、-o-、-s-或＝n-；

179、例如，x、y和z独立地为-c(ra1)(ra2)-、＝cra3-、-nra4-、-o-、-s-、＝n-或-c(＝o)-；

180、又如，x、y和z独立地为-c(ra1)(ra2)-、＝cra3-、-nra4-或-o-。

181、在某一方案中，ra1、ra2、ra3和ra4独立地为氢或c1～c3烷基。

182、在某一方案中，r2为氢、羟基、氰基、3～10元杂环烷基、r24-s(＝o)2-、r25-s(＝o)2-(nh)-、5～6元杂芳基、(r27)(r27a)n-、被1个、2个或3个r22取代的3～10元环烷基、被1个、2个或3个r26取代的5～6元杂芳基或被1个、2个或3个r21取代的3～10元杂环烷基。

183、在某一方案中，r21和r22独立地为羟基、氧代、氰基、卤素或c1～c6烷基；r24为c1～c6烷基或(r241)(r241a)n-，r241和r241a独立地为氢；r25为c1～c6烷基；r26独立地为c1～c6烷基；r27和r27a独立地为氢、c3～c6环烷基、c1～c6烷基、被1个、2个或3个卤素取代的c1～c6烷基或r271-(c＝o)-，r271独立地为c1～c6烷基；

184、例如，r21和r22独立地为氧代、氰基、卤素或c1～c6烷基；r24为c1～c6烷基或(r241)(r241a)n-，r241和r241a独立地为氢；r25为c1～c6烷基；r26独立地为c1～c6烷基；r27和r27a独立地为氢、c3～c6环烷基、c1～c6烷基或r271-(c＝o)-，r271独立地为c1～c6烷基。

185、在某一方案中，所述的5～6元杂芳基中，杂原子的数量为2、3或4个，杂原子独立地选自n、o和s中的一种或多种。

186、在某一方案中，v为c-r4，又如为n。

187、在某一方案中，ra例如为氢，又如为卤素。

188、在某一方案中，r3为c1～c6烷基。

189、在某一方案中，r4为h。

190、在某一方案中，r1中，中，ra可为c1～c6烷基或c3-6环烷基；x、y和z可独立地为-c(ra1)(ra2)-、＝cra3-、-c(＝o)-、-nra4-、＝n-、-o-或-s-；ra1和ra2可独立地为氢或卤素；ra3可为氢或卤素；ra4可为氢、c1～c3烷基或三氟甲基。

191、在某一方案中，r1中，中，ra可为c1～c3烷基或c3-6环烷基；x、y和z可独立地为-c(ra1)(ra2)-、＝cra3-、-c(＝o)-、-nra4-、＝n-或-o-；ra1和ra2可独立地为氢或氟；ra3可为氢或氟；ra4可为氢、甲基或三氟甲基。

192、在某一方案中，r1中，中，ra可为甲基、异丙基或环丙基；x、y和z可独立地为-c(ra1)(ra2)-、＝cra3-、-c(＝o)-、-nra4-、＝n-或-o-；ra1和ra2可独立地为氢或氟；ra3可为氢或氟；ra4可为氢、甲基或三氟甲基。

193、在某一方案中，r1中，所述可为

194、

195、在某一方案中，r1中，中，x、y和z可独立地为-c(ra1)(ra2)-、＝n-、-o-或-s-；ra1和ra2可独立地为氢。

196、在某一方案中，r1中，中，x、y和z可独立地为-c(ra1)(ra2)-、-o-或-s-；ra1和ra2可独立地为氢。

197、在某一方案中，r1中，可为

198、在某一方案中，r1中，中，x、y和z可独立地为＝cra3-或-nra4-；ra3和ra4可独立地为氢、c1～c3烷基、三氟甲基或卤素。

199、在某一方案中，r1中，可为

200、在某一方案中，r1中，中，x、y和z可独立地为-c(ra1)(ra2)-或＝cra3-；ra1、ra2和ra3可独立地为氢、c1～c3烷基、三氟甲基或卤素。

201、在某一方案中，r1中，可为

202、在某一方案中，r1中，中，x、y和z可独立地为＝cra3-或-nra4-；ra3和ra4可独立地为氢、c1～c3烷基、三氟甲基或卤素。

203、在某一方案中，r1中，可为

204、在某一方案中，r1中，中，x、y和z可独立地为-c(ra1)(ra2)-、＝cra3-、-c(＝o)-、-nra4-、＝n-、-o-或-s-；ra1和ra2可独立地为氢或卤素；ra3可为氢；ra4可为氢、c1～c3烷基或三氟甲基。

205、在某一方案中，r1中，中，x、y和z可独立地为-c(ra1)(ra2)-、＝cra3-、-c(＝o)-、-nra4-、＝n-、-o-或-s-；ra1和ra2可独立地为氢或氟；ra3可为氢；ra4可为氢、甲基或三氟甲基。

206、在某一方案中，r1中，可为

207、

208、在某一方案中，r1中，中，x、y、z和w可独立地为-c(ra1)(ra2)-、＝n-、-o-或-s-；ra1和ra2可独立地为氢；ra可为c1～c3烷基。

209、在某一方案中，r1中，中，x、y、z和w可独立地为-c(ra1)(ra2)-、＝n-、-o-或-s-；ra1和ra2可独立地为氢；ra可为甲基。

210、在某一方案中，r1中，可为

211、在某一方案中，r1可为

212、

213、在某一方案中，r1可为

214、在某一方案中，r1可为

215、在某一方案中，r1中，可为

216、在某一方案中，r1中，ra可为c1～c3烷基，又可为甲基、乙基、正丙基或异丙基，还可为甲基。

217、在某一方案中，r1中，可为

218、在某一方案中，l1可为c1～c6亚烷基或-(c＝o)-。

219、在某一方案中，l1可为单键。

220、在某一方案中，l1为单键、亚甲基、亚乙基、-(c＝o)-或所述q端与r2相连接；

221、在某一方案中，l2可为c1～c6亚烷基或-(c＝o)-。

222、在某一方案中，l2可为单键。

223、在某一方案中，l2为单键、亚甲基、亚乙基、-(c＝o)-或所述q端与r2相连接；

224、在某一方案中，l1和l2不同时为c1～c6亚烷基，且l1和l2不同时为-(c＝o)-。

225、在某一方案中，环a可为6～8元杂碳环。

226、在某一方案中，环a中杂原子的数量可为1个或2个，杂原子可为n。

227、在某一方案中，环a可为6～8元杂碳环，其中杂原子的数量可独立地为1个或2个，杂原子可为n。

228、在某一方案中，环a可为其中s端与l1相连接。

229、在某一方案中，环a可为其中s端与l1相连接。

230、在某一方案中，r2可为氢、3～10元杂环烷基、被1个、2个或3个r21取代的3～10元杂环烷基、被1个、2个或3个r22取代的3～10元环烷基或被1个、2个或3个r23取代的c1～c6烷基；r21可为氧代，r22可为氰基，r23可为卤素。

231、在某一方案中，r2可为氢、3～6元杂环烷基、被1个、2个或3个r21取代的3～6元杂环烷基、被1个、2个或3个r22取代的3～4元环烷基或被1个、2个或3个r23取代的c1～c6烷基；r21可为氧代，r22可为氰基，r23可为卤素。

232、在某一方案中，r2可为氢、4～6元杂环烷基、被1个、2个或3个r21取代的4～6元杂环烷基、被1个、2个或3个r22取代的4元环烷基或被1个、2个或3个r23取代的c1～c3烷基；r21可为氧代，r22可为氰基，r23可为卤素。

233、在某一方案中，r2可为氢、

234、在某一方案中，r2可为羟基、被1个、2个或3个r21取代的3～10元杂环烷基、被1个、2个或3个r22取代的3～10元环烷基、r24-s(＝o)2-、r25-s(＝o)2-(nh)-、5～6元杂芳基或被1个、2个或3个r26取代的5～6元杂芳基；r21可为c1～c6烷基或氧代；r22可为氰基；r24可为c1～c6烷基、(r241)(r241a)n-，r241和r241a可独立地为氢或c1～c6烷基；r25可为c1～c6烷基；r26可为c1～c6烷基。

235、在某一方案中，r2可为羟基、被1个、2个或3个r21取代的3～6元杂环烷基、被1个、2个或3个r22取代的3～6元环烷基、r24-s(＝o)2-、r25-s(＝o)2-(nh)-、5～6元杂芳基或被1个、2个或3个r26取代的5～6元杂芳基；r21可为c1～c3烷基或氧代；r22可为氰基；r24可为c1～c3烷基、(r241)(r241a)n-，r241和r241a可独立地为氢或c1～c3烷基；r25可为c1～c3烷基；r26可为c1～c3烷基。

236、在某一方案中，r2可为羟基、被1个、2个或3个r21取代的5～6元杂环烷基、被1个、2个或3个r22取代的3元环烷基、r24-s(＝o)2-、r25-s(＝o)2-(nh)-、5元杂芳基或被1个、2个或3个r26取代的5元杂芳基；r21可为c1～c3烷基或氧代；r22可为氰基；r24可为c1～c3烷基、(r241)(r241a)n-，r241和r241a可独立地为氢或c1～c3烷基；r25可为c1～c3烷基；r26可为c1～c3烷基。

237、在某一方案中，r2可为羟基、被1个、2个或3个r21取代的5～6元杂环烷基、被1个、2个或3个r22取代的3元环烷基、r24-s(＝o)2-、r25-s(＝o)2-(nh)-、5元杂芳基或被1个、2个或3个r26取代的5元杂芳基；r21可为甲基或氧代；r22可为氰基；r24可为甲基、(r241)(r241a)n-，r241和r241a可独立地为氢或甲基；r25可为甲基；r26可为甲基。

238、在某一方案中，r2可为羟基、

239、在某一方案中，r2可为氰基、三氟甲基、3～10元杂环烷基、被1个、2个或3个r21取代的3～10元杂环烷基、r24-s(＝o)2-、r25-s(＝o)2-(nh)-、被1个、2个或3个r26取代的5～6元杂芳基或(r27)(r27a)n-；r21可为羟基、氧代或卤素；r24可为c1～c6烷基；r25可为c1～c6烷基；r26可为c1～c6烷基；r27和r27a可独立地为氢、c1～c6烷基、c3～c6环烷基或r271-(c＝o)-，r271可为c1～c6烷基。

240、在某一方案中，r2可为氰基、三氟甲基、3～6元杂环烷基、被1个、2个或3个r21取代的3～6元杂环烷基、r24-s(＝o)2-、r25-s(＝o)2-(nh)-、被1个、2个或3个r26取代的5～6元杂芳基或(r27)(r27a)n-；r21可为羟基、氧代或卤素；r24可为c1～c3烷基；r25可为c1～c3烷基；r26可为c1～c3烷基；r27和r27a可独立地为氢、c1～c3烷基、c3～c6环烷基或r271-(c＝o)-，r271可为c1～c3烷基。

241、在某一方案中，r2可为氰基、三氟甲基、4～6元杂环烷基、被1个、2个或3个r21取代的4～6元杂环烷基、r24-s(＝o)2-、r25-s(＝o)2-(nh)-、被1个、2个或3个r26取代的5元杂芳基或(r27)(r27a)n-；r21可为羟基、氧代或卤素；r24可为c1～c3烷基；r25可为c1～c3烷基；r26可为c1～c3烷基；r27和r27a可独立地为氢、c1～c3烷基、c3～c6环烷基或r271-(c＝o)-，r271可为c1～c3烷基。

242、在某一方案中，r2可为氰基、三氟甲基、4～6元杂环烷基、被1个、2个或3个r21取代的4～6元杂环烷基、r24-s(＝o)2-、r25-s(＝o)2-(nh)-、被1个、2个或3个r26取代的5元杂芳基或(r27)(r27a)n-；r21可为羟基、氧代或卤素；r24可为甲基；r25可为甲基；r26可为甲基；r27和r27a可独立地为氢、甲基、异丙基、环丙基或r271-(c＝o)-，r271可为甲基。

243、在某一方案中，r2可为氰基、三氟甲基、

244、在某一方案中，r2可为氰基、三氟甲基、

245、在某一方案中，r2可为氢、羟基、氰基、三氟甲基、

246、在某一方案中，r2可为氢、羟基、氰基、三氟甲基、

247、

248、在某一方案中，r2为氢、羟基、氰基、

249、在某一方案中，l1可为单键；l2可为单键；r2可为氢、3～10元杂环烷基、被1个、2个或3个r21取代的3～10元杂环烷基、被1个、2个或3个r22取代的3～10元环烷基或被1个、2个或3个r23取代的c1～c6烷基；r21可为氧代，r22可为氰基，r23可为卤素。

250、在某一方案中，l1可为单键；l2可为单键；r2可为氢、3～6元杂环烷基、被1个、2个或3个r21取代的3～6元杂环烷基、被1个、2个或3个r22取代的3～4元环烷基或被1个、2个或3个r23取代的c1～c6烷基；r21可为氧代，r22可为氰基，r23可为卤素。

251、在某一方案中，l1可为单键；l2可为单键；r2可为氢、4～6元杂环烷基、被1个、2个或3个r21取代的4～6元杂环烷基、被1个、2个或3个r22取代的4元环烷基或被1个、2个或3个r23取代的c1～c3烷基；r21可为氧代，r22可为氰基，r23可为卤素。

252、在某一方案中，l1可为单键；l2可为单键；r2可为氢、

253、在某一方案中，l1可为单键；l2可为c1～c6亚烷基或-(c＝o)-；r2可为羟基、被1个、2个或3个r21取代的3～10元杂环烷基、被1个、2个或3个r22取代的3～10元环烷基、r24-s(＝o)2-、r25-s(＝o)2-(nh)-、5～6元杂芳基或被1个、2个或3个r26取代的5～6元杂芳基；r21可为c1～c6烷基或氧代；r22可为氰基；r24可为c1～c6烷基、(r241)(r241a)n-，r241和r241a可独立地为氢或c1～c6烷基；r25可为c1～c6烷基；r26可为c1～c6烷基。

254、在某一方案中，l1可为单键；l2可为c1～c6亚烷基或-(c＝o)-；r2可为羟基、被1个、2个或3个r21取代的3～6元杂环烷基、被1个、2个或3个r22取代的3～6元环烷基、r24-s(＝o)2-、r25-s(＝o)2-(nh)-、5～6元杂芳基或被1个、2个或3个r26取代的5～6元杂芳基；r21可为c1～c3烷基或氧代；r22可为氰基；r24可为c1～c3烷基、(r241)(r241a)n-，r241和r241a可独立地为氢或c1～c3烷基；r25可为c1～c3烷基；r26可为c1～c3烷基。

255、在某一方案中，l1可为单键；l2可为c1～c6亚烷基或-(c＝o)-；r2可为羟基、被1个、2个或3个r21取代的5～6元杂环烷基、被1个、2个或3个r22取代的3元环烷基、r24-s(＝o)2-、r25-s(＝o)2-(nh)-、5元杂芳基或被1个、2个或3个r26取代的5元杂芳基；r21可为c1～c3烷基或氧代；r22可为氰基；r24可为c1～c3烷基、(r241)(r241a)n-，r241和r241a可独立地为氢或c1～c3烷基；r25可为c1～c3烷基；r26可为c1～c3烷基。

256、在某一方案中，l1可为单键；l2可为c1～c6亚烷基或-(c＝o)-；r2可为羟基、被1个、2个或3个r21取代的5～6元杂环烷基、被1个、2个或3个r22取代的3元环烷基、r24-s(＝o)2-、r25-s(＝o)2-(nh)-、5元杂芳基或被1个、2个或3个r26取代的5元杂芳基；r21可为甲基或氧代；r22可为氰基；r24可为甲基、(r241)(r241a)n-，r241和r241a可独立地为氢或甲基；r25可为甲基；r26可为甲基。

257、在某一方案中，l1可为单键；l2可为c1～c6亚烷基或-(c＝o)-；r2可为羟基、

258、在某一方案中，l1可为c1～c6亚烷基或-(c＝o)-；l2可为c1～c6亚烷基或-(c＝o)-，其中，l1和l2不同时为c1～c6亚烷基，且l1和l2不同时为-(c＝o)-；r2可为氰基、三氟甲基、3～10元杂环烷基、被1个、2个或3个r21取代的3～10元杂环烷基、r24-s(＝o)2-、r25-s(＝o)2-(nh)-、被1个、2个或3个r26取代的5～6元杂芳基或(r27)(r27a)n-；r21可为羟基、氧代或卤素；r24可为c1～c6烷基；r25可为c1～c6烷基；r26可为c1～c6烷基；r27和r27a可独立地为氢、c1～c6烷基、c3～c6环烷基或r271-(c＝o)-，r271可为c1～c6烷基。

259、在某一方案中，l1可为c1～c6亚烷基或-(c＝o)-；l2可为c1～c6亚烷基或-(c＝o)-，其中，l1和l2不同时为c1～c6亚烷基，且l1和l2不同时为-(c＝o)-；r2可为氰基、三氟甲基、3～6元杂环烷基、被1个、2个或3个r21取代的3～6元杂环烷基、r24-s(＝o)2-、r25-s(＝o)2-(nh)-、被1个、2个或3个r26取代的5～6元杂芳基或(r27)(r27a)n-；r21可为羟基、氧代或卤素；r24可为c1～c3烷基；r25可为c1～c3烷基；r26可为c1～c3烷基；r27和r27a可独立地为氢、c1～c3烷基、c3～c6环烷基或r271-(c＝o)-，r271可为c1～c3烷基。

260、在某一方案中，l1可为c1～c6亚烷基或-(c＝o)-；l2可为c1～c6亚烷基或-(c＝o)-，其中，l1和l2不同时为c1～c6亚烷基，且l1和l2不同时为-(c＝o)-；r2可为氰基、三氟甲基、4～6元杂环烷基、被1个、2个或3个r21取代的4～6元杂环烷基、r24-s(＝o)2-、r25-s(＝o)2-(nh)-、被1个、2个或3个r26取代的5元杂芳基或(r27)(r27a)n-；r21可为羟基、氧代或卤素；r24可为c1～c3烷基；r25可为c1～c3烷基；r26可为c1～c3烷基；r27和r27a可独立地为氢、c1～c3烷基、c3～c6环烷基或r271-(c＝o)-，r271可为c1～c3烷基。

261、在某一方案中，l1可为c1～c6亚烷基或-(c＝o)-；l2可为c1～c6亚烷基或-(c＝o)-，其中，l1和l2不同时为c1～c6亚烷基，且l1和l2不同时为-(c＝o)-；r2可为氰基、三氟甲基、4～6元杂环烷基、被1个、2个或3个r21取代的4～6元杂环烷基、r24-s(＝o)2-、r25-s(＝o)2-(nh)-、被1个、2个或3个r26取代的5元杂芳基或(r27)(r27a)n-；r21可为羟基、氧代或卤素；r24可为甲基；r25可为甲基；r26可为甲基；r27和r27a可独立地为氢、甲基、异丙基、环丙基或r271-(c＝o)-，r271可为甲基。

262、在某一方案中，l1可为c1～c6亚烷基或-(c＝o)-；l2可为c1～c6亚烷基或-(c＝o)-，其中，l1和l2不同时为c1～c6亚烷基，且l1和l2不同时为-(c＝o)-；r2可为氰基、三氟甲基、

263、在某一方案中，l1为单键、亚甲基、亚乙基或-(c＝o)-或所述q端与l2相连接。

264、在某一方案中，l1单键、亚甲基、亚乙基或-(c＝o)-或所述q端与r2相连接。

265、在某一方案中，可为下述结构中的任意一种

266、

267、

268、在某一方案中，可为下述结构中的任意一种

269、

270、在某一方案中，可为下述结构中的任意一种

271、

272、在某一方案中，为h、

273、

274、在某一方案中，r2可为氢、羟基、3～10元杂环烷基、5～6元杂芳基、被1个、2个或3个r21取代的3～10元杂环烷基、r24-s(＝o)2-或(r27)(r27a)n-；r21可为c1～c6烷基、氧代或卤素；r24可为c1～c6烷基或(r241)(r241a)n-，r241和r241a可独立地为氢或c1～c6烷基；r27和r27a可独立地为氢或c1～c6烷基。

275、在某一方案中，r2可为氢或3～10元杂环烷基。

276、在某一方案中，r2可为氢或3～6元杂环烷基。

277、在某一方案中，r2可为氢或4～6元杂环烷基。

278、在某一方案中，r2可为氢或

279、在某一方案中，r2可为羟基、5～6元杂芳基、被1个、2个或3个r21取代的3～10元杂环烷基或r24-s(＝o)2-；r21可为c1～c6烷基；r24可为c1～c6烷基或(r241)(r241a)n-，r241和r241a可独立地为氢或c1～c6烷基。

280、在某一方案中，r2可为羟基、5～6元杂芳基、被1个、2个或3个r21取代的3～6元杂环烷基或r24-s(＝o)2-；r21可为c1～c3烷基；r24可为c1～c3烷基或(r241)(r241a)n-，r241和r241a可独立地为氢或c1～c3烷基。

281、在某一方案中，r2可为羟基、5元杂芳基、被1个、2个或3个r21取代的5～6元杂环烷基或r24-s(＝o)2-；r21可为甲基；r24可为甲基或(r241)(r241a)n-，r241和r241a可独立地为氢或甲基。

282、在某一方案中，r2可为羟基、

283、在某一方案中，r2可为3～10元杂环烷基、被1个、2个或3个r21取代的3～10元杂环烷基或(r27)(r27a)n-；r21可为氧代或卤素；r27和r27a可独立地为氢或c1～c6烷基。

284、在某一方案中，r2可为3～6元杂环烷基、被1个、2个或3个r21取代的3～6元杂环烷基或(r27)(r27a)n-；r21可为氧代或卤素；r27和r27a可独立地为氢或c1～c3烷基。

285、在某一方案中，r2可为4～6元杂环烷基、被1个、2个或3个r21取代的4～6元杂环烷基或(r27)(r27a)n-；r21可为氧代或卤素；r27和r27a可独立地为氢或甲基。

286、在某一方案中，r2可为

287、在某一方案中，r2可为氢、羟基、

288、在某一方案中，l1可为单键；l2可为单键；r2可为氢或3～10元杂环烷基。

289、在某一方案中，l1可为单键；l2可为单键；r2可为氢或3～6元杂环烷基。

290、在某一方案中，l1可为单键；l2可为单键；r2可为氢或4～6元杂环烷基。

291、在某一方案中，l1可为单键；l2可为单键；r2可为氢或

292、在某一方案中，l1可为单键；l2可为c1～c6亚烷基或-(c＝o)-；r2可为羟基、5～6元杂芳基、被1个、2个或3个r21取代的3～10元杂环烷基或r24-s(＝o)2-；r21可为c1～c6烷基；r24可为c1～c6烷基或(r241)(r241a)n-，r241和r241a可独立地为氢或c1～c6烷基。

293、在某一方案中，l1可为单键；l2可为c1～c6亚烷基或-(c＝o)-；r2可为羟基、5～6元杂芳基、被1个、2个或3个r21取代的3～6元杂环烷基或r24-s(＝o)2-；r21可为c1～c3烷基；r24可为c1～c3烷基或(r241)(r241a)n-，r241和r241a可独立地为氢或c1～c3烷基。

294、在某一方案中，l1可为单键；l2可为c1～c6亚烷基或-(c＝o)-；r2可为羟基、5元杂芳基、被1个、2个或3个r21取代的5～6元杂环烷基或r24-s(＝o)2-；r21可为甲基；r24可为甲基或(r241)(r241a)n-，r241和r241a可独立地为氢或甲基。

295、在某一方案中，l1可为单键；l2可为c1～c6亚烷基或-(c＝o)-；r2可为羟基、

296、在某一方案中，l1可为c1～c6亚烷基或-(c＝o)-；l2可为c1～c6亚烷基或-(c＝o)-，其中，l1和l2不同时为c1～c6亚烷基，且l1和l2不同时为-(c＝o)-；r2可为3～10元杂环烷基、被1个、2个或3个r21取代的3～10元杂环烷基或(r27)(r27a)n-；r21可为氧代或卤素；r27和r27a可独立地为氢或c1～c6烷基。

297、在某一方案中，l1可为c1～c6亚烷基或-(c＝o)-；l2可为c1～c6亚烷基或-(c＝o)-，其中，l1和l2不同时为c1～c6亚烷基，且l1和l2不同时为-(c＝o)-；r2可为3～6元杂环烷基、被1个、2个或3个r21取代的3～6元杂环烷基或(r27)(r27a)n-；r21可为氧代或卤素；r27和r27a可独立地为氢或c1～c3烷基。

298、在某一方案中，l1可为c1～c6亚烷基或-(c＝o)-；l2可为c1～c6亚烷基或-(c＝o)-，其中，l1和l2不同时为c1～c6亚烷基，且l1和l2不同时为-(c＝o)-；r2可为4～6元杂环烷基、被1个、2个或3个r21取代的4～6元杂环烷基或(r27)(r27a)n-；r21可为氧代或卤素；r27和r27a可独立地为氢或甲基。

299、在某一方案中，l1可为c1～c6亚烷基或-(c＝o)-；l2可为c1～c6亚烷基或-(c＝o)-，其中，l1和l2不同时为c1～c6亚烷基，且l1和l2不同时为-(c＝o)-；r2可为

300、在某一方案中，r3可为c1～c3烷基或c3-6环烷基。

301、在某一方案中，r3可为异丙基或环丙基。

302、在某一方案中，r4可为氢或甲基。

303、在某一方案中，所述式ii所示的化合物可为下述化合物中的任意一种：

304、

305、

306、

307、

308、

309、

310、

311、

312、

313、

314、

315、某一方案中，所述式ii所示的化合物为中在以下条件先出峰的一个立体异构体：色谱柱:ultimate xb-c18，流动相:含0.1v％甲酸的乙腈和水混合溶液；洗脱梯度为：0-3min内流动相中乙腈的体积百分比为10％，3-16min内，流动相中乙腈的体积百分比由25％上升至45％，16-20min内，流动相中乙腈的体积百分比为95％；较佳的，为在下述条件下保留时间为4.03min的一个立体异构体，所述条件为：色谱柱:ultimate xb-c18，21.2*250mm，10μm；流动相:含0.1v％甲酸的乙腈和水混合溶液；流动相:含0.1v％甲酸的乙腈和水混合溶液；洗脱梯度为：0-3min内流动相中乙腈的体积百分比为10％，3-16min内，流动相中乙腈的体积百分比由25％上升至45％，16-20min内，流动相中乙腈的体积百分比为95％；流速：20ml/min；柱温：30℃。

316、某一方案中，所述式ii所示的化合物为中在以下条件后出峰的一个立体异构体：色谱柱:ultimate xb-c18，流动相:含0.1v％甲酸的乙腈和水混合溶液；洗脱梯度为：0-3min内流动相中乙腈的体积百分比为10％，3-16min内，流动相中乙腈的体积百分比由25％上升至45％，16-20min内，流动相中乙腈的体积百分比为95％；较佳的，为在下述条件下保留时间为4.10min的一个立体异构体，所述条件为：色谱柱:ultimatexb-c18，21.2*250mm，10μm；流动相:含0.1v％甲酸的乙腈和水混合溶液；流动相:含0.1v％甲酸的乙腈和水混合溶液；洗脱梯度为：0-3min内流动相中乙腈的体积百分比为10％，3-16min内，流动相中乙腈的体积百分比由25％上升至45％，16-20min内，流动相中乙腈的体积百分比为95％；流速：20ml/min；柱温：30℃。

317、本发明还提供了一种药物组合物，其包括物质x和药用辅料；

318、所述的物质x为上述的如式ii所示的化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物。

319、本发明还提供了一种物质x在制备tlr7和/或tlr8抑制剂中的应用；

320、所述的物质x为上述的如式ii所示的化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物。

321、在某一方案中，相对于tlr9，所述的tlr7和/或tlr8抑制剂可具有选择性。

322、在某一方案中，所述的tlr7和/或tlr8抑制剂可在体外使用。

323、本发明还提供了一种物质x在制备药物中的应用；

324、所述的物质x为上述的如式ii所示的化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物；

325、所述的药物为用于治疗与tlr7和/或tlr8相关疾病的药物。

326、在某一方案中，所述的与tlr7和/或tlr8相关疾病可为自身免疫性疾病，又可为干燥综合征、红斑狼疮、多发性硬化症、类风湿性关节炎、系统性硬化症或牛皮癣。

327、在某一方案中，所述的红斑狼疮可为系统性红斑狼疮(sle)、盘状红斑狼疮或亚急性皮肤型红斑狼疮。

328、本发明还提供了一种物质x在制备用于治疗自身免疫性疾病的药物中的应用；

329、所述的物质x为上述的如式ii所示的化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物；

330、在某一方案中，所述的自身免疫性疾病可为干燥综合征、红斑狼疮、多发性硬化症、类风湿性关节炎、系统性硬化症或牛皮癣。

331、在某一方案中，所述的红斑狼疮可为系统性红斑狼疮(sle)、盘状红斑狼疮或亚急性皮肤型红斑狼疮。

332、定义

333、除非另有说明，本发明所用的下列术语旨在具有下列定义。一个特定的术语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不清楚的，而应该按照普通的含义去理解。

334、术语“药学上可接受的”，是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其他问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。

335、术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的盐，由本发明发现的具有特定取代基的化合物与相对无毒的酸或碱制备。当本发明的化合物中含有相对酸性的功能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的碱与这类化合物中的游离形式接触的方式获得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐包括钠、钾钙、铵、有机胺或镁盐或类似的盐。当本发明的化合物中含有相对碱性的官能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的酸与这类化合物中的游离形式接触的方式获得碱加成盐。药学上可接受的酸加成盐包括的实例包括无机酸盐，所述无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸、碳酸氢根、磷酸、磷酸一氢根、磷酸二氢根、硫酸、硫酸氢根、氢碘酸、亚磷酸等，以及有机酸盐，所述有机酸包括如乙酸、丙酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸和甲磺酸等类似的酸；还包括氨基酸(如精氨酸等)的盐，以及如葡糖醛酸等有机酸的盐。本发明的某些特定的化合物含有碱性和酸性的官能团，从而可以被转换为任一碱或酸加成盐。

336、本发明的药学上可接受的盐可由含有酸根或碱基的母体化合物通过常规的化学方法合成。一般情况下，这样的盐的制备方法是：在水或有机溶剂或两者的混合物中，经由游离酸或碱形式的这些化合物与化学计量的适当的碱或酸反应来制备。

337、是指基团通过该位点与化合物其他部分连接。

338、基团末端的“-”是指该基团通过该位点与分子其余部分相连。例如，ch3-c(＝o)-是指乙酰基。

339、环上原子的数目通常被定义为环的元数，例如，“3-7元环”是指环绕排列3-7个原子的“环”。

340、术语“卤素”是指氟、氯、溴和碘。

341、术语“烷基”是指具有指定碳原子数(例如，c1-c6)的、直链或支链的、饱和的一价烃基。烷基包括但不限于：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基等。

342、术语“亚烷基”为二价基团，其通过两个单键与分子其余部分相连，其余定义同术语“烷基”。

343、术语“环烷基”是指具有指定碳原子数(例如，c3-c10)的、环状的、饱和的一价烃基，其为其为单环体系或双环体系，所述双环可为螺环或桥环，所述螺环是指单环之间共用一个碳原子，所述桥环是指单环之间共用两个以上碳原子。环烷基包括但不限于：等。

344、术语“碳环”满足下述任一条件，其余定义同术语“环烷基”：1、通过两个以上的单键与分子其余部分相连；2、与分子其余部分共用两个原子和一根键；术语“碳环”为饱和的环。

345、术语“杂环烷基”是指具有指定环原子数(例如，3-10元)的、指定杂原子数(例如，1个、2个或3个)的、指定杂原子种类(n、o和s中的一种或多种)的、环状的、饱和的一价基团，其为单环体系或双环体系，所述双环可为螺环或桥环，所述螺环是指单环之间共用一个碳原子，所述桥环是指单环之间共用两个以上碳原子。杂环烷基通过碳原子或杂原子与分子其余部分相连。杂环烷基包括但不限于：

346、等。

347、术语“杂碳环”通过两个以上的单键与分子其余部分相连，其余定义同术语“杂环烷基”。术语“杂碳环”为饱和的环。

348、术语“5-6元杂芳基”本身或者与其他术语联合分别表示由5至6个环原子组成的具有共轭π电子体系的环状基团，其1、2、3或4个环原子为独立选自o、s和n的杂原子，其余为碳原子。5-6元杂芳基可通过杂原子或碳原子连接到分子的其余部分，所述5-6元杂芳基包括5元和6元杂芳基等。所述5-6元杂芳基的实例包括但不限于吡咯基(包括n-吡咯基、2-吡咯基和3-吡咯基等)、吡唑基(包括2-吡唑基和3-吡唑基等)、咪唑基(包括n-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基和5-咪唑基等)、噁唑基(包括2-噁唑基、4-噁唑基和5-噁唑基等)、三唑基(1h-1,2,3-三唑基、2h-1,2,3-三唑基、1h-1,2,4-三唑基和4h-1,2,4-三唑基)、四唑基、异噁唑基(包括3-异噁唑基、4-异噁唑基和5-异噁唑基等)、噻唑基(包括2-噻唑基、4-噻唑基和5-噻唑基等)、呋喃基(包括2-呋喃基和3-呋喃基等)、噻吩基(包括2-噻吩基和3-噻吩基等)、吡啶基(包括2-吡啶基、3-吡啶基和4吡啶基等)、吡嗪基、嘧啶基(包括2-嘧啶基和4-嘧啶基等)等。

349、术语“治疗”指给患有疾病或者具有所述疾病的症状的个体施用一种或多种药物物质、特别是本发明所述的式(i)化合物和或其药学上可接受的盐，用以治愈、缓解、减轻、改变、医治、改善、改进或影响所述疾病或者所述疾病的症状。

350、当涉及化学反应时，术语“处理”、“接触”和“反应”指在适当的条件下加入或混合两种或更多种试剂，以产生所示的和或所需的产物应当理解的是，产生所示的和/或所需的产物的反应可能不一定直接来自最初加入的两种试剂的组合，即，在混合物中可能存在生成的一个或多个中间体，这些中间体最终导致了所示的和或所需的产物的形成。

351、如本发明所用，“患者”定义为任何温血动物，例如不限于小鼠、豚鼠、狗、马或人，所述患者最好是人。

352、本发明所用的未具体定义的技术和科学术语具有本发明所属领域的技术人员通常理解的含义。

353、在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。

354、本发明所用试剂和原料均市售可得。

355、本发明的积极进步效果在于：该类化合物对tlr7/8具有较好的抑制活性。