一种聚乙二醇化磷酸前药及其制备与应用的制作方法

本发明属于抗病毒药物研发，具体是涉及一种聚乙二醇化磷酸前药及其制备与应用。

背景技术：

1、remdesivir(瑞德西韦)是一种经fda批准的抗病毒药物，用于治疗严重急性呼吸综合征冠状病毒2(sarscov-2)感染。该药物是一种利用protide核苷酸前药技术递送瑞德西韦核苷(rvn)候选分子的芳基磷酰胺三酯前药。给药后，瑞德西韦释放rvn单磷酸，这是活性rvn三磷酸的前体，可有效抑制迄今为止测试的每种冠状病毒(包括sars cov-2)聚合酶的酶活性。然而，由于瑞德西韦在血浆中的不稳定性，它必须静脉注射。目前研究人员正在研究各种前药方法，以改善其口服生物利用度、血浆不稳定性、肺输送不足和肝毒性。

技术实现思路

1、本文提供了瑞德西韦核苷单磷酸的聚乙二醇化磷酸前药，其可用于治疗或预防人或动物的病毒感染的药物组合物中。

2、一方面，本发明提供了一种式i的化合物：

3、

4、或药学上可接受的盐，其中：

5、每个r1和r2分别独立的选自h，或c1-c6烷基，3-8元环烷基或6-20元芳基，或其可选的取代基团；所述烷基、环烷基、芳基可以进一步被一个或多个相互独立的取代基团取代；

6、m是一个大于1的整数；n是一个大于等于0的整数。

7、作为一种实施方案，m为1,2,3,4,5,6,7,8。

8、作为一种实施方案，n为0,1,2,3,4,5,6,7,8。

9、所述取代基团可以是多种基团，比如可以烷基(优选c1～c6的烷基)、烷氧基(优选c1～c6烷氧基)、羧基、酯基(优选含有1～6个碳原子)、羟基、醛基等。例如，苯基的任选取代基可以是苯基、单烷基取代的苯基、多烷基取代的苯基，含氧基团(如甲氧基、羧基、酯基、羟基、醛基等)取代的苯基、多种基团单取代或多取代的苯基等。在另一方面，本技术提供了一种药物制剂，包括药学上有效量的式i化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体或辅料。

10、在另一方面，本技术提供了式i化合物或其药学上可接受的盐的用途，用于治疗或预防人或动物中的病毒感染。

11、在另一方面，本技术提供了一种治疗或预防人的病毒感染的方法，其中所述方法包括将式i的化合物或其药学上可接受的盐施用于所述人。

12、在另一方面，本技术提供了制备和生产以使用式i的化合物或其药学上可接受的盐为特征的药物成分的方法。

13、上述摘要仅是说明性的，并不打算以任何方式加以限制。除了上面描述的说明性方面、实施例和特征之外，通过参考附图和下面的详细描述，将展示更多方面、实施例和特征。

14、本公开涉及聚乙二醇化磷酸盐前药，其药物组合物可用于治疗或预防人或动物的病毒感染。

15、定义

16、除非另有说明，本协议中使用的下列术语和短语旨在具有以下含义：

17、如本文所用，“本公开的化合物”或“式i的化合物”是指式i的化合物或其药学上可接受的盐。类似地，短语“式(数)的化合物”是指该式所示的化合物及其药学上可接受的盐。

18、本文所用的“盐”是指含有等量的阴离子和阳离子的固体。盐可以是“单组分”固体。盐也可以是包含一种或多种附加物质的“多组分”固体，如非离子分子、共晶分子和/或溶剂分子。

19、“烷基”是指无支链或有支链的饱和烃链。例如，烷基可具有1至6个碳原子(即c1-c6烷基)。合适的烷基的例子包括但不限于，甲基(me,ch3)，乙基(et,-ch2ch3)，1-丙基(n-pr,n-propyl,-ch2ch2ch3)，2-丙基(i-pr，i-propyl,-ch(ch3)2)，1-丁基(n-bu,n-butyl,-ch2ch2ch2ch3)，2-甲基-1-丙基(i-bu,i-butyl,-ch2ch(ch3)2)，2-丁基(s-bu,s-butyl,-ch(ch3)ch2ch3),2-甲基-2-丙基(t-bu,t-butyl,-c(ch3)3)，1-戊基(n-pentyl,-ch2ch2ch2ch2ch3)，2-戊基(ch(ch3)ch2ch2ch3)，3-戊基(-ch(ch2ch3)2)，2-甲基-2-丁基(-c(ch3)2ch2ch3)，3-甲基-2-丁基(-ch(ch3)ch(ch3)2)，3-甲基-1-丁基(-ch2ch2ch(ch3)2)，2-甲基-1-丁基(-ch2ch(ch3)ch2ch3)，1-己基(-ch2ch2ch2ch2ch2ch3)，2-己基(-ch(ch3)ch2ch2ch2ch3),3-己基(-ch(ch2ch3)(ch2ch2ch3))，2-甲基-2-戊基(-c(ch3)2ch2ch2ch3)，3-甲基-2-戊基(-ch(ch3)ch(ch3)ch2ch3)，4-甲基-2-戊基(-ch(ch3)ch2ch(ch3)2)，3-甲基-3-戊基(-c(ch3)(ch2ch3)2)，2-甲基-3-戊基(-ch(ch2ch3)ch(ch3)2)，2,3-二甲基-2-丁基(-c(ch3)2ch(ch3)2)和3,3-二甲基-2-丁基(-ch(ch3)c(ch3)3)。

20、“环烷基”一般指包含3-8个碳原子的环烷基，包括环丙基(-c3h7)、环丁基(-c4h9)、环戊基(-c5h11)、环己基(-c6h11)或它们的“任选取代基”。

21、“芳基”是指通过从母体芳环体系的单个碳原子中去除一个氢原子而衍生的芳烃自由基。例如，芳基可以有6到20个碳原子、6到14个碳原子或6到10个碳原子。典型的芳基包括但不限于源自苯(例如苯基)的自由基，以及苯基、萘基、蒽基、联苯基等。

22、术语“任选取代基(团)”在提及式i化合物的特定部分(例如任选取代的苯基)时是指其中所有取代基都是氢或其中该部分的一个或多个氢可以被所列取代基取代的部分。

23、某些常用的替代化学名称可能使用，也可能不使用。例如，一个二价基团，诸如二价“烷基”基团、二价“芳基”基团、二价“环烷基”基团等，也可以称为“亚烷基”基团或“烷烯基”基团或烷基；“亚芳基”基团或“芳烯基”基团或芳基；“亚环烷基”或“环烷基烯基”或环烷基。

24、如本文所使用的术语“治疗”，除非另有说明，是指逆转、减轻、抑制或预防该术语所适用的病症或病症的进展，或该病症或病症的一种或多种症状。如本文所使用的术语“处理”是指治疗的行为，“治疗”在上文有明确的定义。

25、如本文所使用的术语“治疗有效量”(或“药学上有效量”)是本文所述组合物中存在的式i化合物的量，当通过所选的给药途径施用此类组合物时，需要在气道和肺部的分泌物和组织中提供所需水平的药物，或者在待治疗的受试者的血液中提供所需水平的药物以给予预期的生理反应或所需的生物效应。精确的量将取决于许多因素，例如式i的特定化合物、组合物的特定活性、所采用的递送装置、组合物的物理特性、其预期用途以及诸如疾病状态的严重程度、患者配合等患者考虑，并且可以由本领域技术人员基于本文提供的信息快速确定。

26、化合物

27、这里提供的是式i的化合物：

28、

29、或药学上可接受的盐，其中：

30、每个r1和r2都是独立的h，或c1-c6烷基，3-8元环烷基或芳基，或其任选取代基团；

31、m是一个大于1的整数；n是一个大于等于0的整数。

32、在一些实施例中，其中r1和m的定义如式i，r2＝h，n＝0；即式i的化合物为具有式ia的化合物：

33、

34、在一些实施例中，其中式i中r1＝ch3,m＝2,r2＝h,n＝0，即式i的化合物具有如下结构：

35、

36、在一些实施例中，式i中r1＝ch3，m＝4,r2＝h,n＝0；即式i的化合物结构如下：

37、

38、在一些实施例中，式i中，r1＝r2，m＝n；式i的化合物是具有式ib的化合物：

39、

40、在一些实施例中，式i中r1＝r2＝ch3，m＝n＝2，即式i具有如下结构：

41、

42、一种包含上述任一项技术方案所述的药学有效量的化合物或其药学上可接受的盐的药物制剂。在一些实施例中，其中药物制剂用于皮下给药、静脉给药、口服给药或吸入给药。

43、在另外一些实施例中，所述药物制剂为颗粒剂、胶囊剂、片剂、丸剂、注射制剂、混悬制剂、溶液制剂、吸入剂如气雾剂、粉雾剂、喷雾剂等。

44、一种上述任一项技术方案所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗或预防病毒感染的人或动物的药物中的应用。

45、其中化合物通过口服、静脉注射、皮下或吸入给药给人或动物。

46、其中所述病毒感染是冠状病毒感染。

47、进一步，所述病毒感染为猫传染性腹膜炎病毒(fipv)感染。本发明的化合物可以可有效抑制猫传染性腹膜炎病毒(fipv)感染，治疗猫传染性腹膜炎。

48、一种制备上述任一项技术方案所述的化合物的方法，其中，包括：

49、(一)制备如下结构的中间体int-1：

50、

51、(二)合成具有如下结构的聚乙二醇化磷酸或其对应的盐：

52、

53、(三)中间体与聚乙二醇化磷酸或其对应盐的反应，得如下化合物：

54、

55、(四)移除保护基，得如下化合物：

56、

57、以聚乙二醇化磷酸为例，反应方程式如下：

58、

59、一些实施例中，化合物int-1的制备方法，如下式所示：

60、

61、包括如下步骤：

62、(1)化合物1与2,2-二甲氧基丙烷和tsoh在有机溶剂i(比如可以选择丙酮)混合，搅拌20～60分钟，缓慢加入醋酸异丙酯；所得混合液经过过滤，用2:1庚烷/醋酸异丙酯洗；(30～50℃)真空干燥得到化合物2；

63、(2)将化合物2与k2co3溶液和有机溶剂ii(比如乙酸乙酯)混合，分层；有机层水洗后浓缩至设定体积；重新加入醋酸异丙酯，浓缩；再将烧瓶重新充入醋酸异丙酯，浓缩；在粘稠的混合液中慢慢加入庚烷；所得混合液经过过滤，用2:1庚烷/醋酸异丙酯洗涤；(30～50℃)真空干燥得到化合物3；化合物3被命名为化合物int-1。

64、进一步，合成上述结构的聚乙二醇化磷酸前药化合物(单取代，n＝0)的方法，如下式所示：

65、

66、无水mecn中，加入pocl3；氮气置换，在0℃条件下，将化合物101-1滴入；将反应混合物升高到室温，搅拌反应结束；在溶液中加入水，在50～60℃下加热，同时用n2保护，反应1.5～3h；高真空中干燥纯化得到化合物101-2；

67、在化合物101-2的无水吡啶(9.5ml)溶液中加入化合物int-1、dcc和dmap；将反应混合物在室温下搅拌10～20小时，后处理得到化合物101-3；

68、在化合物101-3的thf溶液中加入hcl；将反应混合物在室温下搅拌1～3小时，后处理得到化合物jwy-101。

69、进一步，合成上述结构的聚乙二醇化磷酸前药化合物(双取代，m≠0，n≠0)的方法，如下式所示：

70、

71、包括如下步骤：

72、在-5～5℃条件下，将化合物102-1加入含有nah的thf溶液中；在0℃下，加入含有pocl3的thf溶液，室温搅拌20～60min；然后将反应混合物在室温下搅拌10～20小时，后处理，得到化合物102-2；

73、将dmap和化合物102-2的溶液，在0℃下加入到int-1的dcm溶液中；反应混合物在室温下搅拌10～20小时，后处理得到化合物102-3；

74、在-5～5℃条件下，在化合物102-3的thf(0.8ml)溶液中加入hcl；将反应混合物在室温下搅拌1～3小时，后处理得到jwy-102。

75、本技术的实施例不限于任何组合物和方法，其可以变化并且被技术人员理解。为了更容易理解本公开，首先定义某些术语。除非另有定义，否则本文使用的所有技术和科学术语具有与本公开的实施例所涉及的本领域普通技术人员通常理解的相同含义。许多与本文描述的类似、修改或等效的方法和材料可以在本公开的实施例的实践中使用，而无需进行多余的实验。本文描述了优选的材料和方法。在描述和要求本公开的实施例时，将根据下面列出的定义使用以下术语。

76、与现有技术相比，本发明的有益效果体现在：

77、本发明创新性合成了新的聚乙二醇化磷酸前药化合物分子，且合成路线原料易得，反应条件温和，操作简便，成本较低，适合后续研究与生产。本发明的创新化合物及其组合物可用于治疗或预防人或动物的病毒感染。使用该化合物及其组合物，可有效抑制猫传染性腹膜炎病毒(fipv)感染，治疗猫传染性腹膜炎。