萘莫司他甲磺酸盐A晶型及其制备方法和用途与流程

本发明涉及一种新的甲磺酸萘莫司他晶型，特别是涉及一种a晶型、含有a晶型的甲磺酸萘莫司他及其制备方法和用途。

背景技术：

1、固体药物存在多种形式，比如无定形、玻璃态、晶型、溶剂化物和水合物，其中晶型药物是最常见的形式。同一种药物通常会有不同的晶型结构，药物的多晶现象直接影响药品的理化性质(如熔点、溶解度、溶出度和稳定性等)及临床疗效。发现不同的晶型寻找理化性质优良的药用晶型也是新药研发的重要内容。

2、甲磺酸萘莫司他是一种丝氨酸蛋白酶抑制剂，能够抑制胰蛋白酶(一种消化系统蛋白酶；ki＝15nm)、类胰蛋白酶(一种肥大细胞蛋白酶；ki＝95.3pm)和凝血级联中的其他蛋白酶，包括凝血酶(ki＝0.84μm)。最早是在1986年由日本岛居(朝日啤酒)公司首次上市，用于治疗胰腺炎，1987年又提出本品具有抗dic作用和在血液透析中有抗凝作用，本品已在多国申请专利，如us4454338,jps5753454,ep0048433等。临床使用的萘莫司他是以甲磺酸盐形式，目前文献中的萘莫司他甲磺酸盐暂无晶型报道，有关熔点报道分别有217℃～220℃、246℃、260℃(分解)。

3、本专利发明人通过长期对萘莫司他甲磺酸盐晶型进行研究发现了一种晶型，将该新晶型命名为晶型a。该新晶型a的制备方法简单，在工业生产中条件更容易控制。

技术实现思路

1、本发明的目的在于提供一种a晶型、含有a晶型的萘莫司他甲磺酸盐及其制备方法和用途，该含有a晶型的萘莫司他甲磺酸盐制备方法简单，在工业生产中条件更容易控制。

2、为实现上述目的，本发明提供：第一方面，一种萘莫司他甲磺酸盐a晶型，所述萘莫司他甲磺酸盐a晶型在a射线衍射上在8.960°～8.965°、14.495°～14.505°、15.130°～15.145°、18.550°～18.565°范围内的衍射角2θ角显示衍射峰。

3、第二方面，本发明提供结晶形式的含有如上述所述的a晶型的萘莫司他甲磺酸盐，所述萘莫司他甲磺酸盐具有如下x-射线衍射模型：

4、

5、优选地，所述结晶形式的含有a晶型的萘莫司他甲磺酸盐的熔点为：256℃～257℃，起始点为：253℃～254℃。

6、更优选地，所述结晶形式的含有a晶型的萘莫司他甲磺酸盐的熔点为：256.3℃，起始点为：253.7℃

7、第三方面，本发明提供一种制备如上述所述的结晶形式的含有a晶型的萘莫司他甲磺酸盐的方法，其特征在于，包括以下步骤：

8、(1)向反应器加入萘莫司他、水和乙腈溶液，搅拌，然后在15-30℃时缓慢滴加甲磺酸；

9、(2)待甲磺酸滴加完成后进行反应，反应温度不超过30℃，保温反应1-3小时，得到白色乳浊液；

10、(3)将所述白色乳浊液进行抽滤，获得滤饼，将所述滤饼采用乙腈溶液润洗多次，置于真空环境中进行干燥，制备获得萘莫司他甲磺酸盐。

11、优选地，在步骤(1)中，所述萘莫司他的重量与所述水和乙腈溶液的体积比为g：ml：ml＝(10-15)：(20-60)：(50-200)。

12、优选地，在步骤(1)中，所述甲磺酸与所述萘莫司他的重量比为(5-15)：(10-15)。

13、优选地，在步骤(1)中，向反应器中加入所述萘莫司他和所述水/乙腈溶液的同时加入含有a晶型的萘莫司他甲磺酸盐，所述含有a晶型的萘莫司他甲磺酸盐与所述萘莫司他的重量比为(1-3)：(50-75)。a晶型的萘莫司他甲磺酸盐作为晶种，加入含有a晶型的萘莫司他甲磺酸盐更有利于诱导a晶型的生成。

14、第四方面，本发明提供一种含有a晶型的萘莫司他甲磺酸盐的制备方法，包括以下步骤，将如上述所述的结晶形式的含有a晶型的萘莫司他甲磺酸盐置于真空干燥箱中进行减压干燥直至恒重，制备获得含有a晶型的萘莫司他甲磺酸盐。

15、优选地，所述真空干燥箱的温度为40～120℃。

16、第五方面，本发明提供一种如上述所述的结晶形式的含有a晶型的萘莫司他甲磺酸盐在用于制备治疗胰腺炎以及在血液透析中有抗凝作用药物的用途。

17、如上所述，本发明的一种a晶型、含有a晶型的萘莫司他甲磺酸盐及其制备方法和用途，具有以下有益效果：

18、通过长期对萘莫司他甲磺酸盐晶型的研究发现，重结晶溶剂的选择对萘莫司他甲磺酸盐晶型的生成有显著的影响，通过对溶剂选择的控制可以有效的控制不同晶型的生成。通过长期对萘莫司他甲磺酸盐晶型进行研究发现一种新的晶型，本发明将该新晶型命名为a晶型。该含有a晶型的萘莫司他甲磺酸盐的制备方法简单，在工业生产中条件更容易控制。

技术特征：

1.一种萘莫司他甲磺酸盐a晶型，其特征在于，所述萘莫司他甲磺酸盐a晶型在x衍射上在8.960°～8.965°、14.495°～14.505°、15.130°～15.145°、18.550°～18.565°范围内的衍射角2θ角显示衍射峰。

2.结晶形式的含有如权利要求1所述的a晶型的萘莫司他甲磺酸盐，其特征在于，所述萘莫司他甲磺酸盐具有如下x-射线衍射模型：

3.根据权利要求2所述的结晶形式的含有a晶型的萘莫司他甲磺酸盐，其特征在于，所述结晶形式的含有a晶型的萘莫司他甲磺酸盐的熔点为：253℃～257℃。

4.一种制备如权利要求2至3任一所述的结晶形式的含有a晶型的萘莫司他甲磺酸盐的方法，其特征在于，包括以下步骤：

5.如权利要求4所述的结晶形式的含有a晶型的萘莫司他甲磺酸盐的制备方法，其特征在于，在步骤1)中，所述萘莫司他的重量与所述水和乙腈溶液的体积比为g：ml：ml＝(10-15)：(20-60)：(50-200)；和/或，在步骤1)中，所述甲磺酸与所述萘莫司他的重量比为(5-15)：(10-15)；和/或，在步骤1)中，向反应器中加入所述萘莫司他和所述水/乙腈溶液的同时加入含有a晶型的萘莫司他甲磺酸盐，所述含有a晶型的萘莫司他甲磺酸盐与所述萘莫司他的重量比为(1-3)：(50-75)。

6.一种含有a晶型的萘莫司他甲磺酸盐的制备方法，其特征在于，包括以下步骤，将如权利要求2至3任一所述的结晶形式的含有a晶型的萘莫司他甲磺酸盐置于真空干燥箱中进行减压干燥直至恒重，制备获得含有a晶型的萘莫司他甲磺酸盐。

7.根据权利要求6所述的含有a晶型的萘莫司他甲磺酸盐的制备方法，其特征在于，所述真空干燥箱的温度为40℃～120℃。

8.一种如权利要求2至3任一所述的结晶形式的含有a晶型的萘莫司他甲磺酸盐在用于制备治疗胰腺炎以及在血液透析中有抗凝作用药物的用途。

技术总结
本发明提供A晶型、含有A晶型的萘莫司他甲磺酸盐及其制备方法和用途，A晶型在X衍射上在8.960°～8.965°、14.495°～14.505°、15.130°～15.145°、18.550°～18.565°范围内的衍射角2θ角显示衍射峰，A晶型为萘莫司他甲磺酸盐的一种新晶型。本发明中含晶型A的萘莫司他甲磺酸盐的制备方法简单，在工业生产中条件容易控制，可广泛应用于制备治疗胰腺炎以及在血液透析中有抗凝作用的药物。

技术研发人员：孟宪科,王亚丽,冯新光,张瑜,刘华,蒋有伟
受保护的技术使用者：华仁药业（日照）有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/1/15