本发明涉及γ-胺基醇类化合物的制备领域,具体涉及一种γ-胺基醇类化合物的合成方法。
背景技术:
1、γ-胺基醇类化合物是一类具有很大潜力的化合物,在农用化学品和药品等领域中具有广泛应用,是合成许多药物和生物活性分子的中间体。可用于合成抗精神病药物、抗高血压药物、抗抑郁药物等,还可用于抗hiv病毒的研究,故γ-胺基醇类化合物受到越来越多的关注,其合成方法也倍受药物研究学者的重视。因此,如何发展出简单、快速合成出结构新颖、具有生物活性的γ-胺基醇类化合物的方法将成为有机合成领域研究的热门课题。
2、传统的合成过程是以γ-胺基酮为原料,通过氢化还原得到。因此需要用到大量的还原剂,过量的还原剂既需要大量的有机类溶剂,生产成本高,同时又造成环境的严重污染。为此,现通过引入催化剂的方式来合成γ-胺基醇类化合物,以减少反应体系中还原剂的使用,但大多数催化剂含有多为贵金属钌,价格较高,导致γ-胺基醇类化合物的生产成本依旧居高不下。
3、为了进一步降低生产成本,减少对环境的影响,现可采用过渡金属来对反应进行催化,如:(1)通过串联氧化/1,4-共轭加成/1,2-还原串联能够有效生成γ-胺基醇。比如nakamura课题组开发贵金属配合物作为催化剂,当ruclh(co)(pph3)的负载量为2mol%,吡啶二胺2.2mol%为配体,kotbu 3mol%组成催化剂体系,能够实现烯丙醇的反马尔科夫尼科夫氢胺化反应(参照chem.commun,2015,51,7459-7462页)。(2)通过脱氢作用、共轭加成、不对称反应的这种借氢策略合成了高选择性的γ-仲胺基醇。如王超课题组发现烯丙醇可以在fe-pnp配合物,nahbet3,k3po4组成的催化体系下,经历脱氢,michael加成和还原得到反马尔可夫尼科夫产物的γ-氨基醇(参照j.am.chem.soc,2019,141,13506-13515页)。
4、上述两种合成方法主要采用了过渡金属催化的方式,生成γ-胺基醇类化合物,过渡金属催化剂需要通过外加碱来促进烯丙醇氧化成为α,β-不饱和酮,再与胺加成,最后羰基被还原。采用过渡金属催化存在的缺陷为,1、首先需要经多步反应合成配体,再合成过渡金属配合物,导致过渡金属催化剂合成步骤多且复杂,生产效率低下;2、其次需要外加碱组成催化剂体系,才能催化该类反应对设备的要求提高,反应成本提高。
技术实现思路
1、本发明的目的在于提供一种γ-胺基醇类化合物的合成方法,以解决现有技术中合成成本较高且步骤繁琐的技术问题。
2、为解决上述技术问题,本发明具体提供下述技术方案:
3、本发明提供了一种γ-胺基醇类化合物的合成方法,包括:
4、将烯丙基伯醇或烯丙基仲醇与不同类型的伯胺或仲胺溶解在有机溶剂中,并在催化剂的催化作用下发生反马氏氢胺化反应,得到目标产物;
5、其中,所述氢胺化反应的反应式如图1所示,r'、r”、r”'、r””能够表示氢原子、吸电子取代基、给电子取代基、芳基、烃基;
6、所述r”’和所述r””能够首尾相接成环状;
7、yc3表示所述催化剂,yc3为y(ch2sime3)3(thf)2。
8、作为本发明的一种优选方案,所述r'、所述r”、所述r”'以及所述r””各自独立。
9、作为本发明的一种优选方案,在所述r”’为苯环时,所述苯环上的取代基优先次序为对、间、邻位。
10、作为本发明的一种优选方案,所述目标产物的合成包括如下步骤:
11、取催化剂y(ch2sime3)3(thf)2、如图2中式(ⅱ)所示结构的化合物a、如图2中式(ⅲ)所示结构的化合物b以及有机溶剂;
12、将所述化合物a、所述化合物b、所述有机溶剂依次加入至所述催化剂中,所述所述化合物a、所述化合物b能够在所述溶剂中完全溶解,进行亲核加成反应,得到如图2中式(ⅰ)所示结构的所述目标产物;
13、其中,在所述式(ⅰ)、所述式(ⅱ)以及所述式(ⅲ)中,r1至少包括-h、-ch3、-och3、-f、-cl、-br;
14、r2至少包括-h、-me;
15、r3至少包括-h、-ph、-et;
16、r4至少包括-h、-ch3、-br;
17、r5至少包括-h、-me;
18、r6至少包括-me、-et、-ph以及取代芳基;
19、r7至少包括-h、-ph。
20、作为本发明的一种优选方案,所述有机溶剂为正己烷、甲苯、四氢呋喃、乙酸乙酯中的任意一种。
21、作为本发明的一种优选方案,所述有机溶剂为甲苯。
22、作为本发明的一种优选方案,所述化合物a与所述化合物b的摩尔比为1:2-1:3。
23、作为本发明的一种优选方案,所述亲核加成反应的反应条件如下:
24、温度为70-90℃,反应时间为12-72h,所述催化剂负载量为10mol%。
25、作为本发明的一种优选方案,所述亲核加成反应的反应条件如下:
26、温度为80℃,反应时间为48h。
27、作为本发明的一种优选方案,还包括如下步骤:
28、在反应前,对化合物a、所述化合物b以及所述有机溶剂进行干燥,使得所述化合物a、所述化合物b以及所述有机溶剂的含水量均低于0.1%。
29、作为本发明的一种优选方案,还包括如下步骤:
30、取所述目标产物,用硅胶柱层析纯化所述目标产物,以得到高纯度产物;
31、其中,在所述纯化过程中,乙酸乙酯:石油醚=1:2-1:8。
32、本发明与现有技术相比较具有如下有益效果:
33、1、本发明采用通过氢胺化将烯丙基伯醇或烯丙基仲醇与不同类型的伯胺或仲胺亲核加成有效生成γ-胺基醇类化合物,主要使用了稀土金属催化剂,稀土金属由于4f电子被屏蔽,主要以正三价存在,不具备过渡金属的双电子的氧化还原反应,故稀土金属类催化剂在参与反应时能够简化反应步骤,γ-胺基醇类化合物的生产效率提高;
34、2、本发明在生产时采用稀土金属催化剂与烯丙醇发生烷基消除,再发生β-h消除,经历插入反应合成目标产物,稀土金属催化剂能够独自催化该反应,无需外加碱,能够降低对环境的污染。
35、3、本发明催化剂采用稀土金属催化剂y(ch2sime3)3(thf)2,稀土金属催化剂y(ch2sime3)3(thf)2为一种价格较为低廉,易取得的化合物,且性质稳定,能够有效降低γ-胺基醇类化合物在制备过程中的成本。
1.一种γ-胺基醇类化合物的合成方法,其特征在于,包括:
2.根据权利要求1所述的一种γ-胺基醇类化合物的合成方法,其特征在于,
3.根据权利要求1所述的一种γ-胺基醇类化合物的合成方法,其特征在于,
4.根据权利要求1-3任意一项所述的一种γ-胺基醇类化合物的合成方法,其特征在于,所述目标产物的合成包括如下步骤:
5.根据权利要求4所述的一种γ-胺基醇类化合物的合成方法,其特征在于,
6.根据权利要求4所述的一种γ-胺基醇类化合物的合成方法,其特征在于,
7.根据权利要求4所述的一种γ-胺基醇类化合物的合成方法,其特征在于,
8.根据权利要求7所述的一种γ-胺基醇类化合物的合成方法,其特征在于,
9.根据权利要求4所述的一种γ-胺基醇类化合物的合成方法,其特征在于,
10.根据权利要求4所述的一种γ-胺基醇类化合物的合成方法,其特征在于,