光催化合成四氢苯-1-甲酰胺类化合物的方法

本发明属于有机合成，具体涉及一种光催化合成四氢苯-1-甲酰胺类化合物的方法。

背景技术：

1、四氢萘-1-甲酰胺是许多天然产物以及重要生物活性分子的核心结构，具有广泛的生理活性，如：镇静催眠药阿罗尼胺、c5ar拮抗剂w-54011、抗心律失常剂螺琥珀酰亚胺衍生物、hsfpps抑制剂鼠尾草酸衍生物、20s蛋白酶体抑制剂硼替佐米类似物以及抗卵菌化合物双酰胺等活性分子(org.lett.2018,20,4499-4503；j.biol.chem.2002,277,49403；j.med.chem.1981,24,47；j.med.chem.2019,62,10867；j.med.chem.2009,52,4192；bioorg.med.chem.2015,23,2129)。此外，在药物发现和设计过程中，四氢萘-1-甲酰胺骨架化合物是先导化合物合成中重要的中间体或合成砌块。其结构通式如下(iv)：

2、

3、四氢萘-1-甲酰胺的经典制备方法是依赖于四氢萘-1-羧酸和胺之间的酰胺键形成，而四氢萘-1-羧酸却需要通过多步化学合成才能获得。此外，亦有一些其他制备方法，例如：包括四氢萘-1-甲腈于h2o2-dmso体系中碱性水解，incl3介导的四氢萘-1-醇与对甲苯磺酰甲基异腈(tosmic)的c-c键偶联，四氢萘与异氰酸酯的电化学促进苄基c-h键氨基甲酰化以及四氢萘-1-乙烯酮与芳基磺酰胺的极性自由基交叉偶联(org.lett.2022,24,536；wo2014106238,2014；tetrahedron lett.2007,48,9048；org.lett.2022,24,2125；nat.commun.2022,13,3083)。然而，现有方法或多或少存在一些缺点(如：步骤繁琐、产率不高、反应条件苛刻、底物范围狭窄以及环境问题)，而且均是基于不易获得的非线性四氢萘衍生物制备的。因此，亟需开发一种通用、高效和绿色的方法，在温和、不含金属和添加剂的条件下以简单易得的线性底物为原料制备结构多样的四氢萘-1-甲酰胺类化合物。

技术实现思路

1、本发明目的是针对现有的四氢萘-1-甲酰胺类化合物制备方法存在的问题，提供一种操作简便、条件温和、反应高效、底物范围广以及官能团耐受性好，无金属和添加剂参与的四氢苯-1-甲酰胺类化合物合成方法。

2、本发明提供了一种光催化合成四氢苯-1-甲酰胺类化合物的方法，其包括以下步骤：将式i所示2-环a(环a为芳基或杂芳基)甲基-2-溴羰基类化合物、式ii所示n-环b(环b为芳基或杂芳基)基丙烯酰胺类化合物和光催化剂置于有机溶剂中，在可见光照射和惰性气体保护下进行环化反应，反应结束后，经后处理，得到式ⅲ所示四氢苯-1-甲酰胺类化合物；

3、

4、其中，

5、环a选自6～14元芳基、5～10元杂芳基；环a中，所述5～10元杂芳基含有1个杂原子，杂原子选自n、nh、nc(o)or6、s、o；r6选自c1～c8烷基；

6、环b选自芳基、杂芳基；

7、r3选自3～8元环烷基、c1～c10烷基、6～10元芳基；

8、r4选自氰基、-c(o)r18、-c(o)or19；r18、r19各自独立地选自c1～c10烷基；

9、r5选自氢、3～6元环烷基、c1～c4烷基。

10、本发明中，反应原理是光催化式i和式ii进行[4+2]环化反应，在该反应中，对环a上的r1取代基和环b上的r2取代基具有极大的兼容性。如本发明实施例可知，有机领域常见的简单取代基，例如烷基、烷氧基、羟基、芳基等等，均能兼容于本发明反应中；此外，羧基、酯基、醛基等，同样能够兼容于本发明反应；此外，本发明还可以用于直接环化合成结构复杂的活性分子，例如等。因此本发明中，环a上的r1取代基和环b上的r2取代基基本不影响反应进行，本领域技术人员可以根据需要进行选择适宜的r1和/或r2。

11、此外，环a具有四个反应位点，其选自如上所述6～14元芳基、5～10元杂芳基，最好采用6～14元芳基，以合成标准的四氢萘-1-甲酰胺类化合物；且r1作为环a上的取代基，其必须保证环a上与相连的邻位至少留有一个芳香或杂芳香结构的ch，这样才能进行环化反应，例如若为那吲哚2位必须为ch，又例如若为那苯环2或6位至少需要留有一个为ch。而环b距离反应位点较远，其对反应影响偏小，因此环b可适用的芳环和芳杂环种类较广，本领域技术人员可以根据需要选择适宜的环b。

12、其中，上述方法中，环a选自苯基、萘基、蒽基、菲基、吡咯基、吡啶基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基；环a中，所述吡咯基、吲哚基上的n与h相连，或与c(o)or6相连；r6选自c1～c6烷基。

13、优选的，上述方法中，环a选自苯基、萘基、蒽基、菲基、吡咯基、吡啶基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基；环a中，所述吡咯基、吲哚基上的n与h相连，或与c(o)or6相连；r6选自叔丁基。

14、其中，上述方法中，r3选自3～6元环烷基、c1～c6烷基、6～10元芳基；r4选自氰基、-c(o)r18、-c(o)or19；r18、r19各自独立地选自c1～c6烷基。

15、优选的，上述方法中，r3选自3～6元环烷基、甲基、乙基、苯基；r4选自氰基、甲氧羰基、乙氧羰基、乙酰基。

16、其中，上述方法中，r1表示所连接环a上的1～3个取代基，各个取代基彼此独立地选自氢、卤素、氰基、羟基、取代或未取代的c1～c10烷基、取代或未取代的c1～c10烷氧基、取代或未取代的c1～c10烷硫基、取代或未取代的c1～c10烷氧羰基、取代或未取代的3～8元环烷基、取代或未取代的3～8元环烷氧基、取代或未取代的3～8元环烷羰基、取代或未取代的6～10元芳基、取代或未取代的6～10元芳氧基、取代或未取代的6～10元芳羰基、-bpin、-nhc(o)or7、-c(o)r8、-c(o)nhr9、-so2nhr10、-oc(o)r11、或者任意相邻的两个取代基相接，并与连接所述两个取代基的环a上的碳原子一起形成5～6元的含或不含有杂原子的环状结构，杂原子为n、o或s，杂原子个数为1～3个；

17、r1中，所述取代的c1～c10烷基、取代的c1～c10烷氧基、取代的c1～c10烷硫基、取代的c1～c10烷氧羰基、取代的3～8元环烷基、取代的3～8元环烷氧基、取代的3～8元环烷羰基、取代的6～10元芳基、取代的6～10元芳氧基、取代的6～10元芳羰基的取代基，各自独立地选自卤素、6～10元芳基；

18、r7、r8、r9各自独立地选自c1～c6烷基；

19、r10选自c1～c6烷羰基、6～10元芳基、5～6元氮杂芳基；

20、r11选自c1～c6烷基、c1～c6烷羰氧基取代或未取代的6～10元芳基、5～6元氮杂芳基。

21、优选的，上述方法中，r1表示所连接环a上的1～2个取代基，各个取代基彼此独立地选自氢、卤素、氰基、羟基、取代或未取代的c1～c6烷基、取代或未取代的c1～c6烷氧基、取代或未取代的c1～c6烷硫基、取代或未取代的c1～c6烷氧羰基、取代或未取代的3～6元环烷基、取代或未取代的3～6元环烷氧基、取代或未取代的3～6元环烷羰基、取代或未取代的6～10元芳基、取代或未取代的6～10元芳氧基、取代或未取代的6～10元芳羰基、-bpin、-nhc(o)or7、-c(o)r8、-c(o)nhr9、-so2nhr10、-oc(o)r11、或者任意相邻的两个取代基相接，并与连接所述两个取代基的环a上的碳原子一起形成(其中，双虚线表示和环a的并环结构)；

22、r1中，所述取代的c1～c6烷基、取代的c1～c6烷氧基、取代的c1～c6烷硫基、取代的c1～c6烷氧羰基、取代的3～6元环烷基、取代的3～6元环烷氧基、取代的3～6元环烷羰基、取代的6～10元芳基、取代的6～10元芳氧基、取代的6～10元芳羰基的取代基，各自独立地选自氟、氯、溴、6～10元芳基；

23、r7、r8、r9各自独立地选自c1～c4烷基；

24、r10选自c1～c4烷羰基、6～10元芳基、5～6元氮杂芳基；

25、r11选自c1～c4烷基、c1～c4烷羰氧基取代或未取代的6～10元芳基、5～6元氮杂芳基。

26、更优选的，上述方法中，r1表示所连接环a上的1～2个取代基，各个取代基彼此独立地选自h、氟、氯、溴、氰基、羟基、甲基、叔丁基、三氟甲基、苯甲基、甲氧基、三氟甲氧基、甲硫基、乙氧羰基、苯基、苯氧基、苯羰基、-bpin、-nhboc、-so2nhac、或者任意相邻的两个取代基相接，并与连接所述两个取代基的环a上的碳原子一起形成(其中，双虚线表示和环a的并环结构)。

27、最优选的，上述方法中，所述式i选自：

28、

29、

30、其中，上述方法中，环b选自6～14元芳基、5～10元杂芳基；环b中，所述5～10元杂芳基含有1个杂原子，杂原子选自n、nh、nc(o)or12、s、o；r12选自c1～c8烷基。

31、优选的，上述方法中，环b选自苯基、萘基、蒽基、菲基、吡咯基、吡啶基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基；环b中，所述吡咯基、吲哚基上的n与h相连，或与c(o)or12相连；r12选自c1～c6烷基。

32、更优选的，上述方法中，环b选自苯基、萘基、蒽基、菲基、吡咯基、吡啶基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基；环b中，所述吡咯基、吲哚基上的n与h相连，或与c(o)or12相连；r12选自叔丁基。

33、其中，上述方法中，r5选自氢、3～6元环烷基、c1～c4烷基。

34、优选的，上述方法中，r5选自氢、甲基。

35、其中，上述方法中，r2表示所连接环b上的1～3个取代基，各个取代基彼此独立地选自氢、卤素、氰基、羟基、取代或未取代的c1～c10烷基、取代或未取代的c1～c10烷氧基、取代或未取代的c1～c10烷硫基、取代或未取代的c1～c10烷氧羰基、取代或未取代的3～8元环烷基、取代或未取代的3～8元环烷氧基、取代或未取代的3～8元环烷羰基、取代或未取代的6～10元芳基、取代或未取代的6～10元芳氧基、取代或未取代的6～10元芳羰基、-bpin、-nhc(o)or13、-c(o)r14、-c(o)nhr15、-so2nhr16、-oc(o)r17、或者任意相邻的两个取代基相接，并与连接所述两个取代基的环b上的碳原子一起形成5～6元的含或不含有杂原子的环状结构，杂原子为n、o或s，杂原子个数为1～3个；

36、r2中，所述取代的c1～c10烷基、取代的c1～c10烷氧基、取代的c1～c10烷硫基、取代的c1～c10烷氧羰基、取代的3～8元环烷基、取代的3～8元环烷氧基、取代的3～8元环烷羰基、取代的6～10元芳基、取代的6～10元芳氧基、取代的6～10元芳羰基的取代基，各自独立地选自卤素、6～10元芳基；

37、r13、r14、r15各自独立地选自c1～c6烷基；

38、r16选自c1～c6烷羰基、6～10元芳基、5～6元氮杂芳基；

39、r17选自c1～c6烷基、c1～c6烷羰基氧基取代或未取代的6～10元芳基、5～6元氮杂芳基。

40、优选的，上述方法中，r2表示所连接环b上的1～2个取代基，各个取代基彼此独立地选自氢、卤素、氰基、羟基、取代或未取代的c1～c6烷基、取代或未取代的c1～c6烷氧基、取代或未取代的c1～c6烷硫基、取代或未取代的c1～c6烷氧羰基、取代或未取代的3～6元环烷基、取代或未取代的3～6元环烷氧基、取代或未取代的3～6元环烷羰基、取代或未取代的6～10元芳基、取代或未取代的6～10元芳氧基、取代或未取代的6～10元芳羰基、-bpin、-nhc(o)or13、-c(o)r14、-c(o)nhr15、-so2nhr16、-oc(o)r17、或者任意相邻的两个取代基相接，并与连接所述两个取代基的环b上的碳原子一起形成(其中，双虚线表示和环b的并环结构)；

41、r2中，所述取代的c1～c6烷基、取代的c1～c6烷氧基、取代的c1～c6烷硫基、取代的c1～c6烷氧羰基、取代的3～6元环烷基、取代的3～6元环烷氧基、取代的3～6元环烷羰基、取代的6～10元芳基、取代的6～10元芳氧基、取代的6～10元芳羰基的取代基，各自独立地选自氟、氯、溴、6～10元芳基；

42、r13、r14、r15各自独立地选自c1～c4烷基；

43、r16选自c1～c4烷羰基、6～10元芳基、5～6元氮杂芳基；

44、r17选自c1～c4烷基、c1～c4烷羰基氧基取代或未取代的6～10元芳基、5～6元氮杂芳基。

45、更优选的，上述方法中，r2表示所连接环b上的1～2个取代基，各个取代基彼此独立地选自h、氟、氯、溴、氰基、羟基、甲基、叔丁基、三氟甲基、苯甲基、甲氧基、三氟甲氧基、甲硫基、乙氧羰基、苯基、苯氧基、苯甲酰基、-bpin、-nhboc、-so2nhac、或者任意相邻的两个取代基相接，并与连接所述两个取代基的环b上的碳原子一起形成(其中，双虚线表示和环b的并环结构)。

46、最优选的，上述方法中，所述式ii选自：

47、

48、

49、最优选的，上述方法中，所述式iii选自：

50、

51、

52、其中，上述方法中，所述2-苄基-2-溴羰基类化合物、n-芳基丙烯酰胺和光催化剂的摩尔比为1：1～2：0.01～0.05。

53、优选的，上述方法中，所述2-苄基-2-溴羰基类化合物、n-芳基丙烯酰胺和光催化剂的摩尔比为1：1.2～1.8：0.01～0.03。

54、其中，上述方法中，所述光催化剂选自3dpafipn、3dpa2fbn或4czipn。

55、优选的，上述方法中，所述光催化剂为3dpa2fbn。

56、其中，上述方法中，所述有机溶剂选自n,n-二甲基甲酰胺、1,4-二氧六环、乙醚、乙酸乙酯、甲醇、丙酮、乙二醇二甲醚、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、二甲基亚砜、乙腈中的至少一种。

57、优选的，上述方法中，所述有机溶剂为n,n-二甲基甲酰胺。

58、其中，上述方法中，所述有机溶剂的用量为5～30ml/mmol式i。

59、优选的，上述方法中，所述有机溶剂的用量为15～25ml/mmol式i。

60、其中，上述方法中，所述可见光照射采用的光源选自蓝光光源、绿光光源、紫外光光源或白光光源。

61、优选的，上述方法中，所述可见光照射采用的光源为蓝光光源。

62、其中，上述方法中，所述可见光照射采用的波长为455～465nm；

63、其中，上述方法中，所述环化反应的温度为0～80℃。

64、优选的，上述方法中，所述环化反应的温度为20～30℃。

65、其中，上述方法中，所述环化反应的时间为1～6小时。

66、优选的，上述方法中，所述环化反应的时间为1～2小时。

67、本发明中，反应结束后，后处理为本领域常规操作，即为：采用适量水淬灭反应并用适量的适当有机溶剂(如乙酸乙酯、二氯甲烷等)萃取，然后有机层经饱和盐水冲洗，并在na2so4中干燥，减压除去溶剂，所得残留物根据产物极性，选择适宜极性的有机溶剂进行柱层析分离，即可得到目标产物。

68、本发明的有益效果：本发明以2-(杂)芳甲基-2-溴羰基类化合物(如2-苄基-2-溴羰基类化合物)和n-(杂)芳基丙烯酰胺类化合物(如n-芳基丙烯酰胺)为原料，通过无金属和添加剂参与的可见光催化进行[4+2]环化反应，制备得到了一类结构新颖的四氢苯-1-甲酰胺类化合物，所得化合物经核磁共振波谱仪检测确证，突破了自然界中四氢萘-1-甲酰胺类化合物的结构限制，为四氢苯(萘)-1-甲酰胺类化合物的工业生产提供一条新途径；本发明方法操作简便，反应条件温和、工艺条件稳定、产品易纯化、底物范围广以及官能团耐受性好、生产成本低廉、适合大规模生产。