二氯二甲巯咪唑合钴及其制备方法和应用

本发明属于药物合成，具体而言，涉及二氯二甲巯咪唑合钴及其制备方法和应用。

背景技术：

1、

2、甲巯咪唑(mmi)是一种治疗甲状腺的药物，其结构如附图1所示。从中可以看出，氮原子和硫原子可以与金属离子结合，生成配位化合物。经过在剑桥晶体数据库检索查询，甲巯咪唑与钴的配位化合物未见报道。

3、mmi在医学临床上是治疗甲状腺功能亢进的重要药品，其与钴的配合物在抗菌方面的应用也未见报道。由于致病细菌对现有抗生素产生耐药性，导致现有抗生素的疗效大打折扣，甚至失效，因此急需合成制备新的抗菌药物。

技术实现思路

1、为了解决现有技术的不足，本发明提供二氯二甲巯咪唑合钴的制备方法，以抗菌应用为目标，设计合成了[co(mmi)2cl2]新型配位化合物，利用xrd单晶衍射、红外反射光谱和热重分析测试对配合物进行结构表征，测定了最小抑菌浓度(mic)和最小杀菌浓度(mbc)，通过抑菌圈实验、平板实验等手段证明了[co(mmi)2cl2]对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌均有较强的抗菌活性，显示[co(mmi)2cl2]具备成为广谱抗菌剂的潜力。

2、为实现上述目的，本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：

3、二氯二甲巯咪唑合钴配合物，以六水合氯化钴和甲巯咪唑为原料制备成单晶或粉末形态，化学分子式为[co(mmi)2cl2]，其中co代表金属钴离子，mmi代表甲巯咪唑，cl代表氯离子。

4、上述任一方案中优选的是，[co(mmi)2cl2]的xrd在2θ＝9.25°、13.24°、14.80°、17.48°、18.56°、20.60°、21.87°、23.66°24.85°、26.52°、27.35°、29.43°处的衍射峰为主要特征峰。

5、上述任一方案中优选的是，[co(mmi)2cl2]傅里叶红外光谱测试，在840cm-1、732cm-1、836cm-1、1460cm-1、1568cm-1等处有特征峰。

6、一种二氯二甲巯咪唑合钴的制备方法，以六水合氯化钴和甲巯咪唑为原料，其单晶采用水热合成法、界面扩散法或乙醚扩散法中的任意一种方法制备，所述水热合成法包括以下步骤：

7、(1)取适量六水合氯化钴溶解于第一溶剂中，超声充分溶解得溶液a，再取适量甲巯咪唑溶解于第二溶剂中，超声充分溶解得溶液b；

8、(2)在磁力搅拌下均匀快速地将溶液b滴入溶液a中，搅拌均匀后取适量混合溶液放入反应釜中，重复多次；

9、(3)将反应釜放入高温烘箱中，均匀升温后，保温，再以均匀速度降温至室温，结束后在显微镜下挑取青蓝色晶体[co(mmi)2cl2]。

10、优选的是，所述步骤(1)中取0.4g-0.8g六水合氯化钴溶解于40-60ml溶剂中，超声5min充分溶解得溶液a，再取0.2-0.6g甲巯咪唑溶解于20-40ml溶剂中，超声5min充分溶解得溶液b。

11、上述任一方案中优选的是，所述步骤(1)中取0.4g六水合氯化钴溶解于40ml溶剂中，超声5min充分溶解得溶液a，再取0.2g甲巯咪唑溶解于20ml溶剂中，超声5min充分溶解得溶液b。

12、上述任一方案中优选的是，所述步骤(1)中取0.6g六水合氯化钴溶解于50ml溶剂中，超声5min充分溶解得溶液a，再取0.4g甲巯咪唑溶解于30ml溶剂中，超声5min充分溶解得溶液b。

13、上述任一方案中优选的是，所述步骤(1)中取0.8g六水合氯化钴溶解于60ml溶剂中，超声5min充分溶解得溶液a，再取0.6g甲巯咪唑溶解于40ml溶剂中，超声5min充分溶解得溶液b。

14、上述任一方案中优选的是，所述第一溶剂和第二溶剂均为无水乙醇。

15、上述任一方案中优选的是，所述步骤(2)搅拌均匀后取8ml混合溶液放入15ml反应釜中，重复8次。

16、上述任一方案中优选的是，所述步骤(3)中将反应釜放入高温烘箱中以4-6min/℃升温，在76-82℃保温2880min，再以4-6min/℃降温至室温。

17、上述任一方案中优选的是，所述步骤(3)中将反应釜放入高温烘箱中以4min/℃升温，在76℃保温2880min，再以4min/℃降温至室温。

18、上述任一方案中优选的是，所述步骤(3)中将反应釜放入高温烘箱中以5min/℃升温，在80℃保温2880min，再以5min/℃降温至室温。

19、上述任一方案中优选的是，所述步骤(3)中将反应釜放入高温烘箱中以6min/℃升温，在82℃保温2880min，再以6min/℃降温至室温。

20、上述任一方案中优选的是，所述界面扩散法包括以下步骤：

21、(1)取适量六水合氯化钴溶解于第一溶剂中，超声充分溶解得溶液a，取适量甲巯咪唑溶解于第二溶剂中，超声充分溶解得溶液b，取适量无水乙醇与丙酮溶液混合得溶液c；

22、(2)依次取适量溶液a、溶液c、溶液b缓慢滴入试管内，溶液a、溶液c、溶液b按照顺序先后滴入试管内，溶液a为第一层，溶液c为第二层，溶液b为第三层；

23、(3)将试管封口，并在封口处扎多个孔，在试管架上静置，结束后可在试管中部挑出青蓝色晶体[co(mmi)2cl2]。

24、上述任一方案中优选的是，所述步骤(1)中第一溶剂为无水乙醇，第二溶剂为丙酮。

25、上述任一方案中优选的是，所述步骤(1)中将0.2-0.4g六水合氯化钴溶解于20-30ml无水乙醇溶剂中，超声3min充分溶解得溶液a，取0.1-0.3g甲巯咪唑溶解于10-20ml丙酮溶剂中，超声5min充分溶解得溶液b，取30-40ml无水乙醇与30-40ml丙酮溶液混合得溶液c。

26、上述任一方案中优选的是，所述步骤(1)中将0.2六水合氯化钴溶解于20ml无水乙醇溶剂中，超声3min充分溶解得溶液a，取0.1g甲巯咪唑溶解于10ml丙酮溶剂中，超声5min充分溶解得溶液b，取30ml无水乙醇与30ml丙酮溶液混合得溶液c。

27、上述任一方案中优选的是，所述步骤(1)中将0.3g六水合氯化钴溶解于25ml无水乙醇溶剂中，超声3min充分溶解得溶液a，取0.2g甲巯咪唑溶解于15ml丙酮溶剂中，超声5min充分溶解得溶液b，取35ml无水乙醇与35ml丙酮溶液混合得溶液c。

28、上述任一方案中优选的是，所述步骤(1)中将0.4g六水合氯化钴溶解于30ml无水乙醇溶剂中，超声3min充分溶解得溶液a，取0.3g甲巯咪唑溶解于20ml丙酮溶剂中，超声5min充分溶解得溶液b，取40ml无水乙醇与40ml丙酮溶液混合得溶液c。

29、上述任一方案中优选的是，所述步骤(2)中先取1.5ml溶液a缓慢滴入试管内，为第一层；再取6ml溶液c沿试管壁缓慢滴入试管，以密度差始终保持与溶液a分层，为第二层；然后取2ml溶液b沿试管壁缓慢滴入试管，为第三层。

30、上述任一方案中优选的是，所述步骤(2)中先取2ml溶液a缓慢滴入试管内，为第一层；再取8ml溶液c沿试管壁缓慢滴入试管，以密度差始终保持与溶液a分层，为第二层；然后取3ml溶液b沿试管壁缓慢滴入试管，为第三层。

31、上述任一方案中优选的是，所述步骤(2)中先取3ml溶液a缓慢滴入试管内，为第一层；再取10ml溶液c沿试管壁缓慢滴入试管，以密度差始终保持与溶液a分层，为第二层；然后取4ml溶液b沿试管壁缓慢滴入试管，为第三层。

32、上述任一方案中优选的是，所述步骤(2)中用保鲜膜将试管封口，并用针头在封口处扎3～6个孔，重复8次后在试管架上静置7～14日，结束后可在试管中部挑出青蓝色晶体[co(mmi)2cl2]。

33、上述任一方案中优选的是，所述乙醚扩散法包括以下步骤：

34、(1)取适量六水合氯化钴溶解于溶剂中，超声充分溶解得溶液a，再取适量甲巯咪唑溶解于溶剂中，超声充分溶解得溶液b；

35、(2)取适量溶液a与溶液b在试管中摇匀混合，并封口，在封口处扎多个孔，重复备用；

36、(3)在集气瓶中倒入适量乙醚后，将备用的试管放入，并将集气瓶封口，于干燥阴暗处保存后取出，在试管内壁出挑取青蓝色晶体[co(mmi)2cl2]。

37、上述任一方案中优选的是，所述步骤(1)中取0.2-0.4g六水合氯化钴溶解于40-60ml无水乙醇溶剂中，超声5min充分溶解得溶液a，再取0.1-0.3g甲巯咪唑溶解于20-40ml无水乙醇溶剂中，超声5min充分溶解得溶液b。

38、上述任一方案中优选的是，所述步骤(1)中取0.2g六水合氯化钴溶解于40ml无水乙醇溶剂中，超声5min充分溶解得溶液a，再取0.1g甲巯咪唑溶解于20ml无水乙醇溶剂中，超声5min充分溶解得溶液b。

39、上述任一方案中优选的是，所述步骤(1)中取0.3g六水合氯化钴溶解于50ml无水乙醇溶剂中，超声5min充分溶解得溶液a，再取0.2g甲巯咪唑溶解于30ml无水乙醇溶剂中，超声5min充分溶解得溶液b。

40、上述任一方案中优选的是，所述步骤(1)中取0.4g六水合氯化钴溶解于60ml无水乙醇溶剂中，超声5min充分溶解得溶液a，再取0.3g甲巯咪唑溶解于40ml无水乙醇溶剂中，超声5min充分溶解得溶液b。

41、上述任一方案中优选的是，所述步骤(2)中取8-12ml溶液a与4-8ml溶液b在试管中摇匀混合，并用保鲜膜封口，在封口处扎3～6个孔，重复四次备用。

42、上述任一方案中优选的是，所述步骤(2)中取8ml溶液a与4ml溶液b在试管中摇匀混合，并用保鲜膜封口，在封口处扎3～6个孔，重复四次备用。

43、上述任一方案中优选的是，所述步骤(2)中取10ml溶液a与6ml溶液b在试管中摇匀混合，并用保鲜膜封口，在封口处扎3～6个孔，重复四次备用。

44、上述任一方案中优选的是，所述步骤(2)中取12ml溶液a与8ml溶液b在试管中摇匀混合，并用保鲜膜封口，在封口处扎3～6个孔，重复四次备用。

45、上述任一方案中优选的是，所述步骤(3)中在干净得集气瓶中倒入18-22ml乙醚，再将备用的试管放入，再用保鲜膜将集气瓶封口，于干燥阴暗处保存10～14日取出，在试管内壁出挑取青蓝色晶体[co(mmi)2cl2]。

46、上述任一方案中优选的是，所述步骤(3)中在干净得集气瓶中倒入18ml乙醚，再将备用的试管放入，再用保鲜膜将集气瓶封口，于干燥阴暗处保存10～14日取出，在试管内壁出挑取青蓝色晶体[co(mmi)2cl2]。

47、上述任一方案中优选的是，所述步骤(3)中在干净得集气瓶中倒入20ml乙醚，再将备用的试管放入，再用保鲜膜将集气瓶封口，于干燥阴暗处保存10～14日取出，在试管内壁出挑取青蓝色晶体[co(mmi)2cl2]。

48、上述任一方案中优选的是，所述步骤(3)中在干净得集气瓶中倒入22ml乙醚，再将备用的试管放入，再用保鲜膜将集气瓶封口，于干燥阴暗处保存10～14日取出，在试管内壁出挑取青蓝色晶体[co(mmi)2cl2]。

49、本发明还提供一种二氯二甲巯咪唑合钴的制备方法，二氯二甲巯咪唑合钴为粉末时，制备方法包括以下步骤：

50、(1)、取适量六水合氯化钴溶解于第一溶剂中，超声充分溶解得溶液a，再取适量甲巯咪唑溶解于第二溶剂中，超声充分溶解得溶液b；

51、(2)在磁力搅拌下均匀快速地将溶液b滴入溶液a中，持续搅拌后静置；

52、(3)反应结束后通过离心机离心沉淀，并用溶剂清洗，烘干，收集得到青色粉末固体[co(mmi)2cl2]。

53、上述任一方案中优选的是，所述步骤(1)中取2-3g六水合氯化钴溶解于70-80ml无水乙醇溶剂中，超声充分溶解得溶液a，再取5-5.5g甲巯咪唑溶解于70-80ml无水乙醇溶剂中，超声充分溶解得溶液b。

54、上述任一方案中优选的是，所述步骤(1)中取2g六水合氯化钴溶解于70ml无水乙醇溶剂中，超声充分溶解得溶液a，再取5g甲巯咪唑溶解于70ml无水乙醇溶剂中，超声充分溶解得溶液b。

55、上述任一方案中优选的是，所述步骤(1)中取2.37g六水合氯化钴溶解于75ml无水乙醇溶剂中，超声5min充分溶解得溶液a，再取4.56g甲巯咪唑溶解于75ml无水乙醇溶剂中，超声3min充分溶解得溶液b。

56、上述任一方案中优选的是，所述步骤(1)中取3g六水合氯化钴溶解于80ml无水乙醇溶剂中，超声充分溶解得溶液a，再取5.5g甲巯咪唑溶解于80ml无水乙醇溶剂中，超声充分溶解得溶液b。

57、上述任一方案中优选的是，所述步骤(2)中在磁力搅拌下均匀快速地将溶液b滴入溶液a中，并持续搅拌1h，取出搅拌子静置24h。

58、上述任一方案中优选的是，所述步骤(3)中反应结束后通过4000rpm离心机离心10min分离沉淀，并用无水乙醇清洗三次，70℃烘干，收集得到青色粉末固体[co(mmi)2cl2]。

59、本技术采用水热合成法和溶剂扩散法合成了二氯二甲巯咪唑合钴(ii)[co(mmi)2cl2]配位化合物的单晶，通过x射线单晶衍射法测定了其单晶结构，并通过xrd、ft-ir、tg等手段对其进行了表征。通过常量稀释法、打孔法和平板实验法测试了两种配位物对大肠杆菌和枯草芽孢杆菌的抗菌活性。结果表明，[co(mmi)2cl2]对大肠杆菌和枯草芽孢杆菌均具有抗菌能力。

60、本发明还公开了根据上述的制备方法制备获得的二氯二甲巯咪唑合钴在灭菌或制备抗菌消炎药物方面的应用。

61、与现有技术相比，本发明的有益效果为:

62、本发明设计合成了一种结构新颖的配位化合物二氯二甲巯咪唑合钴，其x射线单晶衍射数据如表1所示，对应的分子结构如图2所示，对应的x射线粉末衍射如图3所示，对应的红外光谱如图4所示，对应的热重分析如图5所示。在表征了结构的基础上，通过抗菌实验证明，[co(mmi)2cl2]具有抗菌能力。