一种双肼屈嗪杂质的制备方法与流程

本发明涉及医药和化学，尤其涉及一种双肼屈嗪杂质的制备方法。

背景技术：

1、双肼屈嗪，主要用于用于ⅰ、ⅱ期高血压症及不宜手术治疗的肾血管性、肾性高血压患者。

2、在双肼屈嗪制备及储存过程中容易生成杂质1-氨基-4-肼基-酞嗪，该杂质的生成会影响双肼曲嗪质量，欧洲药典将该杂质1-氨基-4-肼基-酞嗪定入硫酸双肼屈嗪质量标准，从严控制药品的质量，确保硫酸双肼屈嗪质量的安全性，上述杂质1-氨基-4-肼基-酞嗪需要定入药品质量标准；

3、从国内外多渠道市场获悉，硫酸双肼屈嗪杂质1-氨基-4-肼基-酞嗪基本无供应商，很难获得现成的1-氨基-4-肼基-酞嗪，对双肼屈嗪质量研究造成了极大阻碍，因此我们提出了一种双肼屈嗪杂质的制备方法用于解决上述问题。

技术实现思路

1、本发明的目的是为了解决现有技术中存在的缺点，而提出的一种双肼屈嗪杂质的制备方法。

2、为了实现上述目的，本发明采用了如下技术方案：

3、一种双肼屈嗪杂质的制备方法，包括以下步骤：

4、s1：邻苯二腈(化合物1)加入反应瓶中，再加入溶剂和强碱，升温回流搅拌反应，反应结束后，用酸溶剂调节反应体系ph，之后析晶、过滤、干燥得到化合物2；

5、s2：将化合物2和溶剂加入到反应瓶中，加入水合肼，反应结束后，减压浓缩掉一部分溶剂，析晶、过滤、干燥得到化合物3；

6、s3：将化合物3加至反应瓶中，加入氯代试剂，加热回流反应至结束，浓缩除去溶剂，加入水合肼，上述体系室温反应至结束，过滤、干燥得化合物4，双肼屈嗪杂质。

7、具体的，所述s1中的溶剂为极性溶剂甲醇、乙醇、n,n-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜及水，其中优选醇类及水。

8、具体的，所述s1中的强碱为碱金属氢氧化物，如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化铷及碳酸钾、碳酸钠及氢化钠，其中优选碱金属氢氧化物。

9、具体的，所述s1中的后处理调节ph酸性溶剂为盐酸、、乙酸、甲酸、酒石酸。

10、具体的，所述s2中的溶剂为醇类、醚类、酮类中的一种，且醇类如甲醇、乙醇、正丁醇、异丙醇；醚类如四氢呋喃、甲基叔丁基醚；酮类如丙酮，其中优先醇类。

11、具体的，所述s2中的水合肼与化合物2摩尔比例为：水合肼：化合物2＝2:1。

12、具体的，所述s3中的氯代试剂为五氯化磷、三氯氧磷。

13、具体的，所述s3中的化合物3与氯代试剂摩尔比为1:2-1:15。

14、具体的，所述s3中的化合物3与水合肼摩尔比为1:10。

15、本发明的有益效果：

16、(1)提供了双肼屈嗪杂质1-氨基-4-肼基-酞嗪制备工艺，1-氨基-4-肼基-酞嗪合成路线，以邻苯二腈为起始物料，经过水解反应、关环反应、氯代及肼解反应制备1-氨基-4-肼基-酞嗪；

17、(2)工艺过程简单，反应条件温和，实验室可自行制备。

技术特征：

1.一种双肼屈嗪杂质的制备方法，其特征在于：它包括以下步骤：

2.根据权利要求1所述的一种双肼屈嗪杂质制备方法，其特征在于：所述s1中的溶剂为极性溶剂甲醇、乙醇、n,n-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜及水。

3.根据权利要求1所述的一种双肼屈嗪杂质制备方法，其特征在于：所述s1中的强碱为碱金属氢氧化物，如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化铷及碳酸钾、碳酸钠及氢化钠。

4.根据权利要求1所述一种双肼屈嗪杂质制备方法，其特征在于：所述s1中的后处理调节ph酸性溶剂为盐酸、、乙酸、甲酸、酒石酸中的一种或多种。

5.根据权利要求1所述的一种双肼屈嗪杂质制备方法，其特征在于：所述s1中后处理溶液ph调节终点值为7。

6.根据权利要求1所述的一种双肼屈嗪杂质制备方法，其特征在于：所述s2中的溶剂为醇类、醚类、酮类中的一种，且醇类如甲醇、乙醇、正丁醇、异丙醇；醚类如四氢呋喃、甲基叔丁基醚；酮类如丙酮。

7.根据权利要求1所述一种双肼屈嗪杂质制备方法，其特征在于：所述s2中的水合肼与化合物2摩尔比例为：水合肼：化合物2＝2:1。

8.根据权利要求1所述的一种双肼屈嗪杂质制备方法，其特征在于：所述s3中的氯代试剂为五氯化磷、三氯氧磷。

9.根据权利要求1所述的一种双肼屈嗪杂质制备方法，其特征在于：所述s3中的化合物3与氯代试剂摩尔比为1:2-1:15。

10.根据权利要求1所述的一种双肼屈嗪杂质制备方法，其特征在于：所述s3中的化合物3与水合肼摩尔比为1:10。

技术总结
本发明属于医药和化学领域，尤其是一种双肼屈嗪杂质的制备方法，S1：邻苯二腈(化合物1)加入反应瓶中，再加入溶剂和强碱，升温回流搅拌反应，反应结束后，用酸溶剂调节反应体系pH，之后析晶、过滤、干燥得到化合物2，S2：将化合物2和溶剂加入到反应瓶中，加入水合肼，反应结束后，减压浓缩掉一部分溶剂，析晶、过滤、干燥得到化合物3，S3：将化合物3加至反应瓶中，加入氯代试剂，加热回流反应至结束，浓缩除去溶剂后加入水合肼。本方法提供了双肼屈嗪杂质1‑氨基‑4‑肼基‑酞嗪制备工艺，且工艺过程简单，反应条件温和，实验室可自行制备。

技术研发人员：韩新峰
受保护的技术使用者：绪必迪药业（沧州）有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/1/15