一种盐酸丙胺卡因中间体的制备方法与流程

本发明涉及化学药品制备，具体涉及一种盐酸丙胺卡因中间体的制备方法。

背景技术：

1、盐酸丙胺卡因系酰胺类局麻药，麻醉强度和速度与利多卡因相似，但持续时间较长，对血管扩张作用较弱，毒性较利多卡因为低，临床用于局麻，尤其适用于忌用肾上腺素的患者。

2、专利cn104529812b记载了丙胺卡因的工艺路线，路线中，关键中间体(2-甲基苯基)-2-氯丙酰胺，采用二氯亚砜或三氯氧磷这样的对操作环境不友好的酸性氯代物去活化羧酸来制备酰胺，生产设备需做防酸处理，尾气吸收装置需加碱液吸收装置，对操作人员的眼睛及呼吸道伤害较大，cn104529812b记载的制备方法没能解决这些问题。

技术实现思路

1、(一)解决的技术问题

2、本发明的目的在于提供一种盐酸丙胺卡因中间体的制备方法，以解决上述背景技术中提出的问题。

3、(二)技术方案

4、为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：一种盐酸丙胺卡因中间体的制备方法，包括以下步骤：邻甲苯胺与2-氯丙酸按比例在甲苯溶剂中，催化量的硼酸加入，回流进行酰化反应，反应结束后经水洗、浓缩、结晶得丙胺卡因中间体(2-甲基苯基)-2-氯丙酰胺。

5、进一步，所述邻甲苯胺与2-氯丙酸的摩尔投料比为1.0:1.0～1.0:2.0，优选1.2:1.0。

6、进一步，所述反应溶剂为甲苯，其质量数与邻甲苯胺的质量数的比值为4:1～10:1，优选5:1。

7、进一步，所述反应温度为100～150℃，优选110～120℃。

8、进一步，详细步骤为：于3l四口瓶中，加入1000g甲苯，开启搅拌，将200.00g，1.87mol邻甲苯胺加入其中，再加入243.07g，2.24mol2-氯丙酸和2.00g硼酸，开始升温，升温至110～120℃，反应16h，tlc检测(pe:ea/1:1)，邻甲苯胺反应完毕，冷却至20℃，加入1l水洗后转移至5l分液漏斗中，分液，再1l水洗，60℃减压浓缩至固体析出，0～5℃析晶2h，过滤(母液保留待回收)、50～60℃鼓风干燥得中间体(2-甲基苯基)-2-氯丙酰胺303.78g。

9、根据本发明实施例的另一方面，还提供了一种盐酸丙胺卡因的制备方法，包括以下步骤：在正丙胺的无水乙醇溶液中加入(2-甲基苯基)-2-氯丙酰胺，反应完毕加入浓盐酸调ph＝1～2,析出白色固体，过滤、乙醇热溶、降温析晶、干燥得盐酸丙胺卡因。

10、进一步，详细步骤为：在100.00g，1.69mol正丙胺的200ml无水乙醇溶液中加入100g(2-甲基苯基)-2-氯丙酰胺，开启搅拌，加热回流6h，tlc检测(pe：ea/1:1)，(2-甲基苯基)-2-氯丙酰胺反应完毕，降温，加入浓盐酸调ph＝1～2,析出白色固体，过滤，滤液弃去，所得盐酸丙胺卡因粗品，230g95％乙醇热溶，降温至0℃析晶2h，过滤，50～60℃鼓风干燥，得盐酸丙胺卡因123.41g。

11、(三)有益效果

12、与现有技术相比，本发明提供了一种盐酸丙胺卡因中间体的制备方法，具备以下有益效果：

13、本发明提供的一种盐酸丙胺卡因中间体的制备方法，解决了技术问题，使得后处理操作简单且安全，该法收率高、避开二氯亚砜或三氯氧磷这样的氯化试剂，且无需额外加入碱做反应敷酸剂，提高了原子利用率。设备管道无需防酸处理，且操作人员也无需特殊保护，湿热天气亦能开展生产，更不会导致整个生产车间酸雾弥漫，对生产环境的改善及其有利，反应所用的2-氯丙酸和硼酸，均溶于水，可通过水洗便能有效去除。

14、上述说明仅是本发明技术方案的概述，为了能够更清楚了解本发明的技术手段，并可依照说明书的内容予以实施，以下以本发明的较佳实施例并配合附图详细说明如后。本发明的具体实施方式由以下实施例及其附图详细给出。

技术特征：

1.一种盐酸丙胺卡因中间体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：邻甲苯胺与2-氯丙酸按比例在甲苯溶剂中，催化量的硼酸加入，回流进行酰化反应，反应结束后经水洗、浓缩、结晶得丙胺卡因中间体(2-甲基苯基)-2-氯丙酰胺。

2.根据权利要求1所述的盐酸丙胺卡因中间体的制备方法，其特征在于，所述邻甲苯胺与2-氯丙酸的摩尔投料比为1.0:1.0～1.0:2.0。

3.根据权利要求1所述的盐酸丙胺卡因中间体的制备方法，其特征在于，所述反应溶剂为甲苯，其质量数与邻甲苯胺的质量数的比值为4:1～10:1。

4.根据权利要求1所述的盐酸丙胺卡因中间体的制备方法，其特征在于，催化剂硼酸的加入量与邻甲苯胺的质量比为0.5％～10％。

5.根据权利要求1所述的盐酸丙胺卡因中间体的制备方法，其特征在于，所述反应温度为100～150℃。

6.根据权利要求1所述的盐酸丙胺卡因中间体的制备方法，其特征在于，详细步骤为：于3l四口瓶中，加入1000g甲苯，开启搅拌，将200.00g，1.87mol邻甲苯胺加入其中，再加入243.07g，2.24mol2-氯丙酸和2.00g硼酸，开始升温，升温至110～120℃，反应16h，tlc检测(pe:ea/1:1)，邻甲苯胺反应完毕，冷却至20℃，加入1l水洗后转移至5l分液漏斗中，分液，再1l水洗，60℃减压浓缩至固体析出，0～5℃析晶2h，过滤(母液保留待回收)、50～60℃鼓风干燥得中间体(2-甲基苯基)-2-氯丙酰胺303.78g。

7.一种盐酸丙胺卡因的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：在正丙胺的无水乙醇溶液中加入(2-甲基苯基)-2-氯丙酰胺，反应完毕加入浓盐酸调ph＝1～2,析出白色固体，过滤、乙醇热溶、降温析晶、干燥得盐酸丙胺卡因。

8.根据权利要求7所述的盐酸丙胺卡因的制备方法，其特征在于，详细步骤为：在100.00g，1.69mol正丙胺的200ml无水乙醇溶液中加入100g(2-甲基苯基)-2-氯丙酰胺，开启搅拌，加热回流6h，tlc检测(pe：ea/1:1)，(2-甲基苯基)-2-氯丙酰胺反应完毕，降温，加入浓盐酸调ph＝1～2,析出白色固体，过滤，滤液弃去，所得盐酸丙胺卡因粗品，230g 95％乙醇热溶，降温至0℃析晶2h，过滤，50～60℃鼓风干燥，得盐酸丙胺卡因123.41g。

技术总结
本发明涉及化学药品制备技术领域，尤其涉及一种盐酸丙胺卡因中间体的制备方法，该方法的主要创新点和方案内容包括：摒弃酰化反应通过先氯代制备酰氯来活化，反应完毕后，萃取、稍微浓缩降温后便可析出丙胺卡因关键中间体(2‑甲基苯基)‑2‑氯丙酰胺，该法收率高、抛弃敷酸剂碱的加入，提高化学反应原子利用率，避开二氯亚砜或三氯氧磷这样的氯化试剂，且无需额外加入碱做反应敷酸剂，提高了原子利用率，设备管道无需防酸处理，且操作人员也无需特殊保护，湿热天气亦能开展生产，更不会导致整个生产车间酸雾弥漫，对生产环境的改善及其有利，反应所用的2‑氯丙酸和硼酸，均溶于水，可通过水洗便能有效去除。

技术研发人员：张文建,梁书秀,隋雪,孙静,冯帅帅
受保护的技术使用者：济南康桥医药科技有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/2/8