本发明涉及一种有机小分子化合物的同位素标记方法，具体涉及一种α-酮酸类化合物的羧基碳同位素标记方法，属于有机合成方法学领域。
背景技术：
：：1、α-酮酸(rcocooh)广泛分布于有机体中，是一类双羰基化合物，因其反应中心多而显示出比一般化合物更为重要和特殊的化学性质。α-酮酸是动植物新陈代谢的重要产物，也是重要的有机合成、药物合成及生物合成中间体，在医药、食品、化工等行业有着重要的应用前景，广泛用于治疗肿瘤、高血压、抑郁症、青光眼等药物及镇静剂、抑菌剂及植物发芽催进剂的合成。另外，α-酮酸在治疗慢性肾功能不全方面发挥着重要作用。慢性肾功能不全是危害人类健康的一大病症，也是引起死亡的重要原因，对其早期诊断治疗可以预防其进展为尿毒症终末期。对于慢性肾功能不全终末期患者的治疗主要依赖于血液透析及肾移植。但对不能进行血液透析及肾移植者，以低蛋白低磷饮食结合复方α-酮酸片治疗显得尤为重要。复方α-酮酸片是一种必需氨基酸和酮酸的混合制剂，临床上主要用于预防和治疗慢性肾功能不全时蛋白质代谢紊乱引起的损害，改善血清氨基酸组成，进一步改善蛋白质代谢，使蛋白质合成增加，从而改善慢性肾功能不全患者的营养状况。除了在医药上的重要应用外，在增强食品风味方面，α-酮酸(如2-羟基丁酸等)在食品中添加能保持和增强食品的原有风味；在功能性护肤化妆品中，α-酮酸能起到很好的保湿、防皱、防缩、抗老化和抗过敏的作用；在日用化工中，α-酮酸在涂料、印刷和气味除臭方面均有优良的用途。2、α-酮酸也是合成各种有用的有机化合物如α-酮酸酯、α-氨基酸、α-羟基酸、α-酮酰胺等的重要中间体。其中，由α-酮酸制备的芳基乙酮酸酯是合成多种生理活性物质的前体，而它本身也是蛋白质酪氨酸磷酶抑制剂。另外，芳基乙酮酸酯的羰基碳是前手性碳，在不对称合成中有广泛应用，由它可以合成许多重要的手性化合物。芳基乙酮酸直接不对称氨化还原可得到具有生物活性的手性α-氨基酸；芳基乙酮酸酯进行不对称还原可以得到手性的α-羟基酸，α-羟基酸是合成手性药物如布洛芬、萘普生等的重要中间体。除此之外，α-酮酰胺是许多天然产物和药物的关键结构和骨架，合成α-酮酰胺的传统方法就是在活化剂的存在下，利用α-酮酸与胺进行缩合。3、除了有机合成中的应用，含有碳同位素标记的α-酮酸类化合物对于药物开发和核医学具有十分重大的意义。稳定同位素示踪技术(stable isotopictracertechnique)现已广泛应用于分子生物学、医学、农业、工业、环境科学等领域。在代谢调控研究中，采用传统方法对代谢产物进行定量分析时，检测到的化合物是机体代谢的总和，无法区分来自哪条代谢通路，具体的代谢途径只能是推测。而采用稳定同位素示踪技术可对所研究的代谢通路中的前体物质进行针对性的标记(如13c-葡萄糖、15n-谷氨酰胺等)，通过示踪原子追踪标记化合物在机体内的活动规律，并依据中间代谢产物的同位素峰分布来判断其代谢途径，通过计算通量对整个代谢通路进行分析，从而为疾病机制的探究及药物作用机制的研究提供依据。例如，超极化13c标记的丙酮酸及其代谢产物乳酸，可用于对实体肿瘤实时代谢通量进行成像，评估肿瘤对化疗、放疗和靶向mtor药物的反应情况。因此，同位素标记分子的合成，特别是含有碳同位素标记的α-酮酸类化合物的合成在生物医学领域具有重要的应用价值。4、同位素标记分子的传统合成方法一般采用直接合成法，即通过核物理方法直接获得的碳同位素原料(如14co2)合成目标分子，但由于反应转化率和原子利用率都不能达到100％，这种方法往往需要极高的成本，并产生大量难以处理的放射性副产物。近年来，研究人员开发出一系列碳同位素后期标记的方法，该方法通过目标产物前体经过一步反应实现标记，或通过未标记的目标产物经由可逆地解构-重组策略实现标记，从而改善了传统方法的缺陷。基于羧酸分子的可逆脱羧-羧化反应，研究人员近期开发出一种在温和条件下，13c标记的二氧化碳(13co2)与羧酸分子脱羧后产生的co2直接进行交换的碳同位素标记策略，实现了一系列羧酸分子中羧基碳的高效13c标记。这些方法局限于c(sp3)-cooh羧酸化合物的羧基碳同位素标记，然而，本发明提供了一种c(sp2)-cooh的α-酮酸类化合物的羧基碳同位素标记方法。技术实现思路1、本发明的目的在于提供一种α-酮酸类化合物的羧基碳同位素标记方法，其操作简便，制备的目标产物收率高且同位素标记率较高，分离过程简单。2、本发明所述的一种α-酮酸类化合物的羧基碳同位素标记方法，其特征在于光催化过程如下：3、4、底物1中，r为苯基、卤代苯基、c1～c8烷基取代的苯基、c1～c8烷氧基取代的苯基、硝基取代的苯基、氰基取代的苯基、三氟甲基取代的苯基、2-萘基、2-吡啶基、2-噻吩基、2-吡嗪基、c1～c8烷基；x为s、o；pg为(ch2)n，n＝2-7；*c为碳同位素，包括11c、13c、14c。5、在n2氛围下，向反应瓶中加入底物1、碱、光催化剂和溶剂，用真空泵抽出n2，充入*co2气体，将反应瓶置于蓝光led灯下，室温搅拌反应，待反应结束后，停止光照。经酸碱萃取得到中间体2，计算产率。将中间体2溶于溶剂，加入脱保护催化剂(按与中间体2为5:1关系计算用量)，0℃搅拌反应，减压脱除溶剂，经硅胶柱层析分离得到目标产物同位素标记的α-酮酸3，计算产率，通过质谱计算同位素标记率。6、本发明所述的一种α-酮酸类化合物的羧基碳同位素标记方法，其用途如下：7、8、r为苯基、卤代苯基、c1～c8烷基取代的苯基、c1～c8烷氧基取代的苯基、硝基取代的苯基、氰基取代的苯基、三氟甲基取代的苯基、2-萘基、2-吡啶基、2-噻吩基、2-吡嗪基、c1～c8烷基；*c为碳同位素，包括11c、13c、14c。9、本发明所述的一种α-酮酸类化合物的羧基碳同位素标记方法，其α-酮羰基采用c1～c6醇/硫醇类、c2～c7二醇/二硫醇类化合物进行缩酮化保护。10、本发明所述的一种α-酮酸类化合物的羧基碳同位素标记方法，其碱为li2co3、na2co3、k2co3、cs2co3、lioh、naoh、koh中的一种或多种。11、本发明所述的一种α-酮酸类化合物的羧基碳同位素标记方法，其光催化剂结构如下：12、13、r1～r5分别为h、卤素、苄基、咔唑-9-基、3,6-二氯咔唑-9-基、3,6-二甲氧基咔唑-9-基、二苯胺-n-基、苯氧基、对甲苯硫基、邻苯二氧基中的一种或多种。14、本发明所述的一种α-酮酸类化合物的羧基碳同位素标记方法，其水解脱保护采用的催化剂为n-氯代丁二酰亚胺、硝酸银、盐酸、硫酸、hg2cl2、fecl3·6h2o、znbr2、四丁基溴化铵中的一种或多种。15、本发明所述的一种α-酮酸类化合物的羧基碳同位素标记方法，其溶剂为四氢呋喃、乙腈、甲苯、二氯甲烷、乙酸乙酯、dmso、dmf、dma或乙二醇二甲醚中的一种或多种。16、本发明所述的一种α-酮酸类化合物的羧基碳同位素标记方法，其光催化剂用量1～5mol％，底物浓度为0.01～1.0m，反应温度为0～50℃，*co2压力为0.1～10atm，灯距为2～10cm，反应时间为5～180min。17、本发明所述的一种α-酮酸类化合物的羧基碳同位素标记方法，其制备的目标产物收率高达100％，同位素标记率高达78％，提纯难度小，适合工业放大生产，也符合绿色化学要求。当前第1页12当前第1页12