一种医疗器械用环状烯烃开环聚合物氢化物及其制备方法与流程

本发明属于有机新材料领域，涉及一种医疗器械用环状烯烃开环聚合物氢化物及其制备方法。

背景技术：

1、近年来，环烯烃聚合物加氢产物作为玻璃替代品上取得了较大进展，总的来说，其作为玻璃替代品具有轻质高强度、良好的透明性、耐化学性、加工性能和可回收性等优势，在多个领域中也是一种具有潜力的替代材料。

2、医疗包装材料通常需要具备优异的物理性能和化学稳定性，以保证医疗产品在运输、贮存和使用过程中的安全性和可靠性。目前，市场上常用的医疗包装材料包括聚合物材料和玻璃材料等，其中聚合物材料由于具备较好的可加工性和成型性，因此得到了广泛应用。然而，传统的聚合物材料在医疗包装领域存在着一些局限性，例如耐温性和气体透过性以及与药物的相互作用等方面需要进一步改进。

3、作为安瓿瓶、管形瓶、预充式注射器等医疗用包装容器所要求的特性，透明性、机械强度是必须的，除此之外，还需要具备耐受高温灭菌处理的耐高温性、用于耐受高温灭菌处理和/或辐射线灭菌处理的耐灭菌处理性、用于防止水分逸散的水蒸气阻隔性、用于防止以蛋白质为代表的药液的氧化的氧气阻隔性、用于防止以蛋白质为代表的药液的吸附的低药液吸附性、成型性等。

4、wo2008075639a1的树脂在耐沸腾杀菌性、水蒸气阻隔性、氧阻隔性、蛋白质吸附性低等方面得到改善,但需要进一步改善。

5、jp2004298220a的预充式注射器不具备充分的耐灭菌处理性、低药液吸附性、水蒸气阻隔性、氧气阻隔性。

6、jp2003138074a那样的聚烯烃系树脂材料制的容器虽然水蒸气阻隔性优异，但存在由于氧气阻隔性不充分而导致药液氧化、因药液吸附性而导致特定的药液的成分变得稀薄的问题。

7、jp1996127641a的医疗用容器虽然氧气阻隔性得以改善，但与由聚烯烃系树脂制成的容器相比存在水蒸气阻隔性差、药液的水分挥发的不足。

8、jp2004229750a的预充式注射器虽然氧气阻隔性得以改善，但药液吸附性的改善尚不充分。

9、cn103857430b在水蒸气阻隔性、氧气阻隔性优异、药液吸附性低等方面得到改善,但需要进一步改善。

10、因此，能否提供一种性能更加优异的医疗包装材料成为本领域亟待解决的问题之一。

技术实现思路

1、本发明为填补现有技术的空白，提供了一种医疗器械用环状烯烃开环聚合物氢化物及其制备方法，采用通式(i)的单体a、通式(ii)的单体b、以及具有芳香性质的单体c开环共聚物氢化得到，该材料具备低温和高温下优异的机械强度、水蒸气阻隔性优良、氧气透过率低、药液吸附能力低的优点，可以用于医疗用包装容器。

2、现有技术中虽然也出现过多组分体系进行制备的先例，但是其主要应用于光学材料制备中，而光学材料与医疗用包装材料无论是用途还是性能要求上均具有较大的差异，因此无法从中获得相应的技术启示。

3、发明人通过大量的实验和尝试，最终发现由单体c组成的具有特定排序结构单元的环烯烃树脂制成的医疗用包装容器会发挥特别优异的性能，从而完成了本发明；本发明在获得特定排序的单体c的结构单元时采用严格控温、严格控制投料方式以及控制加入催化剂速率来获得。

4、所述的单体c可列举如下：7,8-苯并三环[4.3.0.12,5]癸-3-烯(惯用名：桥亚甲基四氢芴；也称为1,4-桥亚甲基-1,4,4a,9a-四氢芴)、1,4-桥亚甲基-8-甲基-1,2,4a,9a-四氢芴、1,4-桥亚甲基-8-氯-1,4,4a,9a-四氢芴、1,4-桥亚甲基-8-溴-1,4,4a,9a-四氢芴或其他四氢芴类化合物中的一种；

5、具体的，医疗器械用环状烯烃开环聚合物氢化物原料组成按重量份计为：通式(i)的单体a10-50份、通式(ii)的单体b 30-65份、以及具有芳香性质的单体c10-25份；上述单体混合物经过开环共聚氢化可获得本技术的目标产品。

6、在最终的环状烯烃开环聚合物氢化物中单体c在聚合物氢化物中的连续单元(-c’-c’-)的存在比例在整体结构中占比为10％以下，加氢率98％及以上。

7、最终获得的环状烯烃开环聚合物氢化物用聚苯乙烯换算的重均分子量为20000-150000，优选为20000-100000。

8、与现有技术相比，本技术最大的创新点就在于通过控制含有芳香环的特殊结构单元序列，特别是控制了单体c的用量，最终控制其开环形成的-c’-c’-结构单元在整个聚合物中的比例在10％以内，从而实现了良好的性能,医疗器具用环状烯烃共聚物在低温和高温下都具有优异的机械强度，优良的水蒸气阻隔性，并且氧气透过率和药物吸收能力均低于现有发明。

9、其中通式(i)为：

10、

11、通式(ii)为：

12、

13、其中r1-r8分别独立地为氢原子、氟原子以外的卤原子或可以被氟原子以外的卤原子取代的碳原子数1-20的烃基，m为1、2或3；且r5与r6、r7和r8可互相键合形成单环或多环。

14、具有1至20个碳原子的烃基的实例各自独立地包括具有1至20个碳原子的烷基、具有3至15个碳原子的环烷基和芳族烃基；可列举出甲基、乙基、正丙基、正丁基、叔丁基、正戊基、正己基、正癸基等烷基；环戊基、环己基等环烷基；甲叉基、乙叉基等烷叉基；乙烯基、丙烯基等烯基；环己烯基、环戊烯基等环烯基；乙炔基、丙炔基等炔基；苯基等芳基等。

15、更具体的，单体a优选为甲基二环戊二烯、二甲基二环戊二烯、乙基二环戊二烯、乙烯基二环戊二烯、丙烯基二环戊二烯、二环戊二烯等。

16、更具体的，单体b可列举为：四环[4.4.0.12,5.17,10]-3-十二碳烯(四环十二碳烯)、8-甲基四环[4.4.0.12,5.17,10]-3-十二碳烯(8-甲基四环十二碳烯)、8-乙基四环[4.4.0.12,5.17,10]-3-十二碳烯、8-乙叉四环

17、[4.4.0.12,5.17,10]-3-十二碳烯、8,9-二甲基四环[4.4.0.12,5.17,10]-3-十二碳烯、8-乙基-9-甲基四环[4.4.0.12,5.17,10]-3-十二碳烯、8-乙叉-9-甲基四环[4.4.0.12,5.17,10]-3-十二碳烯、8-甲基-8-羧甲基四环

18、[4.4.0.12,5.17,10]-3-十二碳烯等。

19、在开环共聚反应中，可以在没有溶剂的情况下进行,但优选在合适的溶剂中进行。所使用的有机溶剂只要是在规定条件下溶解或分散聚合物和氢化聚合物、不影响聚合、氢化反应的溶剂即可,没有特别限定,优选为工业上常用的溶剂；可以举出戊烷、己烷、庚烷等脂肪族烃；环癸烷、六氢茚环己烷、环辛烷等脂环族烃；苯、甲苯、二甲苯等芳香族烃；二氯甲烷、氯仿、1,2-卤代脂肪族烃等。二氯乙烷；卤代芳烃如二氯苯；含氮烃如硝基甲烷、硝基苯和乙腈；醚类如乙醚和四氢呋喃。这些有机溶剂可以单独使用或两种以上组合使用。其中,优选工业上广泛使用的芳香族烃、脂肪族烃、脂环族烃。

20、在开环聚合中,可以在反应体系中添加分子量调节剂。通过添加分子量调节剂,可以调整得到的含有脂环式结构的开环聚合物的分子量；对所使用的分子量调节剂没有特别限制,可以使用以往公知的。例如：1-丁烯、1-戊烯、1-己烯、1-辛烯等α-烯烃；苯乙烯、乙烯基甲苯等苯乙烯；含卤素的乙烯基化合物；1,4-戊二烯、2,5-二甲基-1,5-己二烯、1,3-丁二烯等非共轭二烯、2-甲基-1,3-丁二烯、2,3-二甲基-1,3-可以使用丁二烯、1,3-戊二烯、1,3-己二烯等共轭二烯。其中,优选α-烯烃,因为它们易于控制分子量。

21、分子量调节剂的添加量只要是足以获得具有所需分子量的聚合物的量即可，(分子量调节剂):(总单体)的质量比通常为1:50-1:1000000；优选1:50至1:3000，更优选1:50至1:1000。

22、开环易位聚合催化剂主要由过渡金属化合物催化剂组分和金属化合物助催化剂组分组成。其中过渡金属化合物催化剂成分是元素周期表第3-11族的过渡金属化合物。例如,这些过渡金属卤化物、卤氧化物、烷氧基卤化物、醇盐、羧酸盐、(氧基)乙酰丙酮化物、羰基络合物、乙腈络合物、氢化物络合物、它们的衍生物、它们的衍生物或它们的衍生物与络合剂的络合产物。

23、具体例子包括：ticl4、tibr4、vocl3、wbr3、wcl6、wocl4、mocl5、moocl4、wo2、h2wo4等等，从聚合活性等观点出发,优选w、mo、ti、v的化合物,特别优选w。这些金属的卤化物、卤氧化物或烷氧基卤化物也是优选的。特别优选w的卤化物，因为它们具有优异的反应效率并且所使用的含有脂环结构的单体几乎完全进行聚合反应,从而容易获得所设计的树脂。

24、金属化合物助催化剂成分是元素周期表第1-2族和第12-14族的金属化合物,具有至少1个金属元素-碳键或金属元素-氢键。包括含有al、sn、li、na、mg、zn、cd、b等的有机化合物。这些助催化剂可以单独使用或两种以上组合使用。

25、具体的可举出三甲基铝、三异丁基铝、一氯化二乙基铝、倍半氯化甲基铝、二氯化乙基铝等有机铝化合物；四甲基锡、二乙基二甲基锡、四丁基锡、四苯基锡等有机锡化合物；正丁基锂等有机锂化合物；正戊基钠等有机钠化合物；有机镁化合物,例如甲基碘化镁；有机锌化合物,例如二乙基锌；有机镉化合物,例如二乙基镉；有机硼化合物等。其中,优选第13族金属的化合物,特别优选al的有机化合物。

26、除了组分过渡金属催化剂和金属助催化剂外,可以添加第三组分以增强复分解聚合活性。所用的第三种成分包括脂肪族叔胺、芳香族叔胺、分子氧、醇、醚、过氧化物、羧酸、酸酐、酰氯、酯、酮、含氮化合物、含卤素化合物等路易斯酸，其中优选醇类。第三组分可以单独使用或两种以上组合使用。

27、过渡金属催化剂和金属助催化剂质量比通常为1:0.1至1:100,优选1:0.1至1:10。过渡金属催化剂与第三组分的质量比通常为1:0.05至1:50,优选1:0.05至1:10。

28、另外，所使用的聚合催化剂的比例(以聚合中的过渡金属的质量比计),通常(催化剂):(总单体)为1:100-1:2000000,优选为1:500-1:20000,更优选为1:500-1:10000。

29、通过混合单体和聚合催化剂来引发开环聚合，进行开环聚合的温度需要严格控制，通常在-20-+100℃、优选20-80℃、更优选30-50℃下进行聚合。如果温度太低,反应速率会降低,如果太高,可能会发生副反应,使分子量分布变宽，并且需要分阶段控制温度。

30、聚合时间为1分钟至100小时,优选1-10小时。

31、聚合时需要加压条件下进行聚合，通常为2mpa以下，优选0.5-1mpa。

32、开环聚合可以在惰性气体如氮气或氩气的气氛中进行,以防止所得聚合物由于氧化而劣化和着色。

33、开环聚合过程中每5min取样进行dsc测试，观察是否出现双峰。

34、反应完成后,通过正常的后处理操作即可分离出目标含脂环结构的开环聚合物。

35、本发明的环状烯烃开环聚合物(氢化前)的重均分子量为10000～150000，优选为20000～100000，更优选为20000～80000。

36、在开环聚合反应结束后,添加加氢催化剂进行加氢反应。氢化催化剂只要通常用于烯烃化合物和芳香族化合物的氢化即可,没有特别限制。

37、氢化催化剂可以为均相催化剂，也可以为非均相催化剂；均相催化剂因为在氢化反应液中易于分散所以能够抑制催化剂的添加量。此外，因为即使不在高温高压下也具有充分的活性，所以不易引起环状烯烃开环聚合物、其氢化物的分解、凝胶化。因此，从费用方面、生成物的品质的观点出发，优选使用均相催化剂。

38、作为均相催化剂，可举出：威尔金森配位化合物[三(三苯基膦)氯化铑(i)]；乙酸钴/三乙基铝、乙酰丙酮镍/三异丁基铝、二氯二茂钛/正丁基铝、二氯二茂锆/仲丁基锂、四丁氧基钛酸酯/二甲基镁等组合等的由过渡金属化合物和烷基金属化合物的组合形成的催化剂等。

39、另一方面，非均相催化剂因为在高温高压下显示出特别优异的活性，所以能够在短时间内将环状烯烃开环聚合物氢化。

40、作为非均相催化剂，可举出使镍(ni)、钯(pd)、铂(pt)、钌(ru)、铑(rh)等金属负载在载体的非均相催化剂。特别在使得到的氢化物中的杂质量降低的情况下，作为载体，优选使用氧化铝、硅藻土等吸附剂。

41、上述氢化反应通常在有机溶剂中进行。作为有机溶剂，只要是在氢化反应中没有活性的有机溶剂则没有特别限制。作为有机溶剂，从易于溶解生成的氢化物的观点出发，通常使用烃系溶剂。作为烃系溶剂，可举出：苯、甲苯、二甲苯等芳香族烃系溶剂；正戊烷、正己烷、正庚烷等脂肪族烃系溶剂；环己烷、甲基环己烷、十氢化萘、双环壬烷等脂环族烃系溶剂等。

42、这些有机溶剂能够单独使用1种或组合使用2种以上。此外，通常用于开环聚合反应的溶剂也适合作为氢化反应的溶剂，因此能够在开环聚合反应液中添加氢化催化剂后，将其供给氢化反应。

43、氢化反应条件只要根据使用的氢化催化剂的种类适宜选择即可。反应温度通常为-20～+250℃，优选50～+220℃，更优选100～200℃。

44、氢压通常为0.01～10.0mpa，优选为0.05～8.0mpa，更优选为0.1～5.0mpa。

45、为了控制氢化率可适宜选择氢化反应的时间，通常为0.1～50小时。

46、氢化反应终止后，通过进行离心分离、过滤等处理，从而能够除去催化剂残渣。此外，根据需要也可以利用水、醇等催化剂非活化剂、添加活性土、氧化铝等吸附剂。

47、最终获得的开环聚合物氢化物的氢化度由使用氘代氯仿作为溶剂的h-nmr光谱测量。优选氢化度98％以上，更优选氢化度98.5％以上。

48、本发明的环状烯烃开环聚合物氢化物的重均分子量为20000～150000，优选为20000～100000。当重均分子量过低时，得到的树脂成型体的机械强度容易变差。此外，当重均分子量过高时，熔融时的流动性不充分，成型性容易变差。

49、本发明的环状烯烃开环聚合物氢化物具有比较高的玻璃化转变温度且熔融时的流动性及机械强度优异。将本发明的环状烯烃开环聚合物氢化物成型而得到的树脂成型体的玻璃化转变温度为120～160℃，优选为130～165℃，更优选为135～160℃。

50、树脂成型体基于astmd12138在温度280℃、负荷21.18n(负荷2.16kgf)的条件下测定的熔体流动速率为15g/10分钟以上，优选为18g/10分钟以上，更优选为20g/10分钟以上。该熔体流动速率的上限值没有特别限定，通常为80g/10分钟以下。

51、该熔体流动速率能够根据用于制造环状烯烃开环聚合物氢化物的降冰片烯系单体的种类、量进行调节。例如，使用作为来自四环十二碳烯以外的降冰片烯系单体的重复单元包含来自桥亚甲基四氢芴的重复单元多的环状烯烃开环聚合物氢化物的树脂成型体的熔体流动速率有变高的倾向。

52、此外，通常合成树脂能够通过降低其重均分子量而提高熔体流动速率，在本发明中也能够利用该性质。但是，当像上述那样使重均分子量过低时，得到的树脂成型体的机械强度差，因此在本发明中，优选避免非必要地低分子量化，调节四环十二碳烯以外的降冰片烯系单体的种类、使用量而提高熔体流动速率。

53、树脂成型体分别在高温和低温下基于gb/t 9341-2000以试验速度2mm/分钟进行的弯曲试验中测定的弯曲强度为60mpa以上，优选为63mpa以上，更优选为65mpa以上。该弯曲强度的上限值没有特别限定，通常为150mpa以下。

54、树脂组合物添加剂(根据需要添加)含量相对于100重量份的环状烯烃开环聚合物氢化物优选为0.01～5重量份，更优选为0.1～2重量份，进一步优选为0.2～1重量份。对应的添加剂种类并没有特别限定,可以根据需要添加抗氧化剂、紫外线吸收剂、光稳定剂、近红外线吸收剂、增塑剂、抗静电剂以及其他添加剂，发明人不再赘述。

55、树脂成型体的水蒸气阻隔性可以用透湿系数来表示。此处，透湿系数如下算出：将利用熔融挤出成型而制造的200μm厚的薄膜作为测定用试样，通过下述式子由在40℃、90％rh的条件下测定得到的透湿度来算出。

56、透湿系数(g·mm/m2/天)＝透湿度(g/m2/天)×厚度(mm)

57、本发明所使用的树脂成型体的透湿系数没有特别限定，优选为1g·mm/m2/天以下、更优选为0.7g·mm/m2/天以下、进一步优选为0.5g·mm/m2/天以下。树脂成型体的透湿系数在上述范围内时，可以进一步抑制药液中的水分的蒸腾量，医疗用包装容器的药液的长期保存性进一步提高。

58、树脂成型体jis k7126 b方法使用透氧性测量装置测量以确定透氧系数：透氧系数如下算出：将利用熔融挤出成型而得到的200μm厚的薄膜作为测定用试样，通过下述式子由在23℃、65％rh的条件下测定而得到的透氧度来算出。

59、透氧系数(cc·mm/m2/天/atm)＝透氧度(cc/m2/天/atm)×厚度(mm)

60、透氧系数优选为9cc·mm/m2/天/atm以下、更优选为4cc·mm/m2/天/atm以下、进一步优选为1.5cc·mm/m2/天/atm以下、特别优选为1.2cc·mm/m2/天/atm以下。树脂成型体透氧系数在上述范围内，能够进一步抑制药液的氧化劣化，所得到的医疗用包装容器的药液的长期保存性进一步提高。

61、树脂成型体通过蛋白质吸附试验来确定低药物吸收性：

62、将利用熔融挤出成型而得到的100μm厚的薄膜在23℃、50％rh下在蛋白质水溶液中浸渍8天，将浸渍后的薄膜用纯水清洗5次后，根据利用氮元素分析而定量的薄膜的氮浓度以及预先测定的填充蛋白质水溶液前的薄膜的氮浓度、通过下述式子来算出：氮浓度的增加量(ppm)＝浸渍后的薄膜的氮浓度(ppm)-浸渍前的薄膜的氮浓度(ppm)，蛋白质水溶液，使用白蛋白的1wt％水溶液。

63、对氮浓度的增加量没有特别限定，为5ppm以下、优选为3ppm以下、进一步优选为2ppm以下。通过使聚酯树脂的氮浓度的增加量在上述范围内，能够进一步防止药液的吸附，所得到的医疗用包装容器的药液的长期保存性进一步提高。

64、本发明可以通过将聚烯烃树脂等树脂利用注射成型、挤出成型、压缩成型(片材成型、吹塑成型)等成型手段成型为期望的容器形状而制造获得医疗用包装容器。对包装容器的形状没有特别限定，例如可列举出管形瓶、安瓿瓶、预充式注射器。

65、本发明的医疗用包装容器中，管形瓶与通常的管形瓶没有任何区别，其由瓶体、胶塞、瓶盖构成，是通过将药液填充至瓶体后，盖上胶塞，进而在其上拧紧瓶盖，从而进行密闭的医疗用包装容器。

66、对管形瓶的瓶体部分的成型方法没有特别限定，例如通过注射吹塑成型、挤出吹塑成型进行制造。

67、本发明中安瓿瓶与通常的安瓿瓶没有任何区别，为颈部缩窄的小容器，是在其填充有药液后将颈部的前端熔封而进行密闭的医疗用包装容器。对安瓿瓶的成型方法没有特别限定，例如有注射吹塑成型、挤出吹塑成型。

68、本发明中预充式注射器与通常的预充式注射器没有任何区别，其是由用于填充至少药液的注射筒、在注射筒的一端用于接合注射针的接合部、以及用于在使用时挤出药液的柱塞构成的医疗用容器。

69、对本发明中医疗用包装容器的填充物没有特别限定，从本发明的效果的观点出发，例如优选为脂溶性的化合物，从该化合物的有用性的方面出发，可优选地列举出萜烯类、蛋白质等。更具体而言，作为萜烯类，可优选地列举出维生素a、维生素d、维生素e、维生素k等脂溶性维生素；苎烯、薄荷醇、月桂烯、罗勒烯、波斯菊萜(cosmene)等单萜烯；法呢醇、橙花叔醇、β-甜橙醛、丁子香烯等倍半萜烯；二萜烯、二倍半萜烯(sesterterpene)、三萜烯、四萜烯等。作为蛋白质，可列举出卵白蛋白、血清白蛋白、乳白蛋白等白蛋白等。用具有肽键的化合物进行了修饰的萜烯类作为填充物也是优选的，可列举出紫杉醇等。

70、本发明中医疗用包装容器在填充有这些化合物的情况下，这些化合物的吸附量变少，另外能够抑制由氧化导致的变质、作为溶剂的水分的蒸腾。

71、另外，在填充这些被保存物的前后，可以以适合于被保存物的形式实施医疗用包装容器、被保存物的杀菌。作为杀菌方法，可列举出100℃以下的热水处理、100℃以上的加压热水处理、121℃以上的高温加热处理等的加热杀菌；紫外线、微波、伽马射线等的电磁波杀菌：环氧乙烷等的气体处理；过氧化氢、次氯酸等的药剂杀菌等。

72、综上所述，本技术提供了一种医疗器械用环状烯烃开环聚合物氢化物及其制备方法。采用通式(i)的单体a、通式(ii)的单体b、以及具有芳香性质的单体c开环共聚物氢化得到，该材料具备低温和高温下优异的机械强度、水蒸气阻隔性优良、氧气透过率低、药液吸附能力低的优点，可以用于医疗用包装容器。