一种氨甲环酸杂质的制备方法与流程

本发明提供了一种氨甲环酸杂质的制备方法，属于化学合成。

背景技术：

1、氨甲环酸，英文名称为：tranexamic acid，化学名称为：对氨甲基环己烷甲酸，或者反-4-氨甲基环己烷甲酸。氨甲环酸主要用于急性或慢性、局限性或全身性纤维蛋白溶解亢进所致的各种出血。

2、中国专利文献cn108752226a公开了一种氨甲环酸的制备方法，它是由对氨甲基苯甲酸经催化氢化、转化得到；催化氢化与转化均是碱性条件下进行的；碱性条件为仅在催化氢化阶段加入不超过对氨甲基苯甲酸2倍摩尔的氢氧化钠或者氢氧化钾；催化氢化压力为2.5mpa～3.0mpa；催化氢化温度为100～120℃；催化氢化采用的催化剂为雷尼镍、钌碳催化剂或者钯碳催化剂；转化的压力为1.5～2.0mpa，转化的温度为190～210℃；转化之后还包括对甲苯磺酸成盐和树脂交换精制。

3、氨甲环酸的质量标准在我国药典中有所记载，现有技术中，已经公开了多种氨甲环酸质量控制的检测方法，以检测包括氨甲环酸在内的多种杂质的含量。合成氨甲环酸的起始原料一般为氨甲苯酸，氨甲苯酸中含有溶剂乙醇，氨甲环酸在氢化反应过程中会生成杂质氨甲环酸酯，为了更好的研究杂质氨甲环酸酯，亟需开发一种合成氨甲环酸酯杂质的方法。

技术实现思路

1、本发明要解决的技术问题是，提供一种合成路线简洁高效，产物收率高，易易于控制的氨甲环酸杂质的制备方法。

2、本发明为解决上述技术问题提出的一种技术方案是：一种氨甲环酸杂质的制备方法，包括以下步骤：

3、步骤一、氨甲环酸与一元醇混合后，降温至0～10℃，滴加酰氯试剂，滴加过程中控制温度在10～15℃，滴加结束后，升温至回流，进行回流反应得到具有如式ⅰ所示结构的氨甲环酸氯化物；

4、步骤二、氨甲环酸与所述步骤一中得到的氨甲环酸氯化物溶解在有机溶剂中，升温至50～60℃进行反应，反应结束后得到如式ii所示结构的氨甲环酸酯，反应式为：

5、

6、优选的，上述酰氯试剂为氯化亚砜、三氯氧磷或草酰氯。

7、优选的，上述一元醇为乙醇、甲醇或异丙醇。

8、优选的，上述有机溶剂是n,n-二甲基甲酰胺。

9、优选的，上述步骤一的回流反应时间为4～6h。

10、优选的，上述步骤二的反应时间为3～4h。

11、优选的，上述步骤一中氨甲环酸与酰氯试剂的摩尔比为1∶1.2至1∶1。

12、优选的，上述步骤二中氨甲环酸与氨甲环酸氯化物的摩尔比为1∶1至1∶0.8。

13、优选的，上述步骤二是先将氨甲环酸氯化物溶解在有机溶剂中制成氨甲环酸氯化物溶液，然后在反应容器中加入有机溶剂和氨甲环酸，搅拌均匀后，滴加氨甲环酸氯化物溶液。

14、优选的，上述步骤一中的氨甲环酸氯化物是反应结束后浓缩反应液，再通过柱层析得到的；所述步骤二中的氨甲环酸酯是反应结束后减压浓缩至干，再通过柱层析得到的。

15、本发明具有积极的效果：本发明的氨甲环酸杂质的制备方法先用氨甲环酸与酰氯化试剂反应生成酰氯，然后再与乙醇酯化得到该产物，避免了氨甲环酸与乙醇直接酯化反应条件比较苛刻。本发明的氨甲环酸杂质的制备方法合成路线简洁，合成效率高，收率高，步骤少，易于控制。

技术特征：

1.一种氨甲环酸杂质的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

2.根据权利要求1所述的一种氨甲环酸杂质的制备方法，其特征在于，所述酰氯试剂为氯化亚砜、三氯氧磷或草酰氯。

3.根据权利要求1所述的一种氨甲环酸杂质的制备方法，其特征在于，所述一元醇为乙醇、甲醇或异丙醇。

4.根据权利要求1所述的一种氨甲环酸杂质的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂是n,n-二甲基甲酰胺。

5.根据权利要求1中所述的一种氨甲环酸杂质的制备方法，其特征在于，所述步骤一的回流反应时间为4～6h。

6.根据权利要求1中所述的一种氨甲环酸杂质的制备方法，其特征在于，所述步骤二的反应时间为3～4h。

7.根据权利要求1中所述的一种氨甲环酸杂质的制备方法，其特征在于，所述步骤一中氨甲环酸与酰氯试剂的摩尔比为1∶1.2至1∶1。

8.根据权利要求1中所述的一种氨甲环酸杂质的制备方法，其特征在于，所述步骤二中氨甲环酸与氨甲环酸氯化物的摩尔比为1∶1至1∶0.8。

9.根据权利要求1中所述的一种氨甲环酸杂质的制备方法，其特征在于，所述步骤二是先将氨甲环酸氯化物溶解在有机溶剂中制成氨甲环酸氯化物溶液，然后在反应容器中加入有机溶剂和氨甲环酸，搅拌均匀后，滴加氨甲环酸氯化物溶液。

10.根据权利要求1中所述的一种氨甲环酸杂质的制备方法，其特征在于，所述步骤一中的氨甲环酸氯化物是反应结束后浓缩反应液，再通过柱层析得到的；所述步骤二中的氨甲环酸酯是反应结束后减压浓缩至干，再通过柱层析得到的。

技术总结
本发明公开了一种氨甲环酸杂质的制备方法，氨甲环酸与一元醇混合后，降温至0～10℃，滴加酰氯试剂，滴加过程中控制温度在10～15℃，滴加结束后，升温至回流，进行回流反应得到具有如式Ⅰ所示结构的氨甲环酸氯化物；氨甲环酸与所述步骤一中得到的氨甲环酸氯化物溶解在有机溶剂中，升温至50～60℃进行反应，反应结束后得到如式Ⅱ所示结构的氨甲环酸酯。本发明的氨甲环酸杂质的制备方法合成路线简洁高效，产物收率高，易于控制。

技术研发人员：韩加齐,焦丹丹,陶鑫
受保护的技术使用者：常州寅盛药业有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/2/29