一种可注射医用温敏水凝胶及其制备方法

本发明属于医用水凝胶的制备，具体涉及一种可注射医用温敏水凝胶及其制备方法。

背景技术：

1、水凝胶由于拥有制备方法多样性、组分可调性、生物相容性等特性，已经成为优秀的药物载体材料，广泛应用在医疗和美容领域。但是，水凝胶在应用时需要具有一定的力学性能，所以，目前广泛应用的水凝胶主要是固态水凝胶。患者在接受治疗时，负载生物因子或药物的固态水凝胶通过针管注射进入人体内部。一方面，固态水凝胶较大的粘度会严重影响生物因子或药物在水凝胶载体中分散的均匀性，另一方面，固态水凝胶较大的粘度导致其难以通过通常较细的针管注射进入人体内部，而只能选择较粗的针管注射固态水凝胶，这将导致给药过程中创伤面较大，加重患者的痛苦。

技术实现思路

1、本发明针对目前医用水凝胶存在可注射性差的问题，提供了一种可注射医用温敏水凝胶及其制备方法。本发明制得的水凝胶具有一定的力学性能、优异的生物相容性、温敏性和温敏可逆性，且响应速度快、无毒、可注射，主要用于医疗和美容领域，具有显著的经济价值与社会效益。

2、为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：

3、一种可注射医用温敏水凝胶，其是先以n-异丙基丙烯酰胺为单体，以偶氮二异丁脒盐酸盐为引发剂，通过自由基聚合制得聚n-异丙基丙烯酰胺，再经透析除杂后，与聚乙烯醇和没食子酸溶液混合，经低温搅拌制备而成。

4、具体制备步骤如下：

5、（1）在氮气保护下，将2.5~10 g n-异丙基丙烯酰胺加入到50~400 ml去离子水中，先于室温机械搅拌10~20 min，再以20~60滴/min的速度逐滴加入10~60 ml浓度为0.02 g/ml的偶氮二异丁脒盐酸盐溶液，于70~90 ℃继续机械搅拌30~60 min，经冷却、透析、冷冻干燥，制得聚n-异丙基丙烯酰胺；

6、（2）将0.5~2 g聚乙烯醇和0.2~1.2 g没食子酸加入到20~100 ml去离子水中，先于70~90 ℃机械搅拌1~2 h，再于-10~-20 ℃静置1~2 h，制得聚乙烯醇和没食子酸混合溶液；

7、（3）将2 g聚n-异丙基丙烯酰胺加入到30 ml去离子水中，于室温机械搅拌30 min，加入上述聚乙烯醇和没食子酸混合溶液，先于2~8 ℃继续机械搅拌10~30 min后，再于-10~-20 ℃静置10~30 min，制得所述可注射医用温敏水凝胶。

8、进一步地，步骤（1）所述透析温度为25~35 ℃，透析时间为3~5 d，截留分子量为10000da，透析液为去离子水。

9、进一步地，步骤（2）所述聚乙烯醇的相对分子质量为10000~100000。

10、与现有技术相比，本发明的有益效果在于：

11、（1）聚n-异丙基丙烯酰胺溶液在温度低于30 ℃时是透明液态水凝胶，在温度高于30 ℃时转变为乳白色液态水凝胶，凝胶强度很低，几乎不具备应用性。本发明采用聚乙烯醇为束缚剂，以没食子酸为交联剂和增强剂，通过机械搅拌，将聚n-异丙基丙烯酰胺、聚乙烯醇和没食子酸混合均匀。当温度低于12 ℃时，聚n-异丙基丙烯酰胺以酰胺基主导的亲水作用强于以异丙基主导的疏水作用，分子链段舒展，且三种物质之间存在强的氢键作用，导致上述混合物形成淡黄色透明液态水凝胶。当温度高于13 ℃时，聚n-异丙基丙烯酰胺以异丙基主导的疏水作用强于以酰胺基主导的亲水作用，分子链段发生卷曲，同时，由于三种物质之间强的氢键作用导致聚n-异丙基丙烯酰胺链段和聚乙烯醇链段产生较强的缠结结构，且没食子酸使得这种缠结结构更加紧密，此时，上述混合物形成乳白色固态水凝胶，完成凝胶相转变。当温度再次低于12 ℃时，聚n-异丙基丙烯酰胺以酰胺基主导的亲水作用再次强于以异丙基主导的疏水作用，上述混合物重新形成淡黄色透明液态水凝胶，因此，本发明制得的可注射医用温敏水凝胶具有优异的温敏可逆性。

12、（2）本发明利用没食子酸作为交联剂和增强剂，一方面没食子酸无毒，且生物相容性优秀，另一方面没食子酸分子由一个刚性苯环、三个酚羟基和一个羧基组成，分子结构简单。三个酚羟基和一个羧基能够与聚乙烯醇和聚n-异丙基丙烯酰胺之间产生强的氢键作用，氢键密度高，从而可以提高聚n-异丙基丙烯酰胺链段和聚乙烯醇链段缠结结构的紧密度。上述高紧密度的缠结结构和没食子酸分子的刚性苯环都有助于提高固态水凝胶的机械强度。同时，没食子酸分子可以增加聚n-异丙基丙烯酰胺链段和聚乙烯醇链段之间的距离，为自由水的扩散提供更大尺寸的空间，从而有助于提高水凝胶相转变的速度。另外，没食子酸的分子尺寸大小适中，本发明采用聚乙烯醇作为束缚剂，通过聚乙烯醇和聚n-异丙基丙烯酰胺与没食子酸之间的氢键作用，可以将没食子酸均匀稳定地束缚在固态水凝胶中，能够有效防止没食子酸在固态水凝胶中沉淀。

13、（3）本发明制得的水凝胶在低温下为淡黄色透明液态水凝胶，凝胶粘度低，生物因子或药物在凝胶中分散性好，用普通的注射针管就可以进行人体注射。当水凝胶接触人体后，在人体温度的作用下，发生凝胶相转变，由淡黄色透明液态水凝胶转变为乳白色固态水凝胶，这将显著减小给药过程中的创伤面积，极大地减轻患者的痛苦。

14、（4）本发明将制得的聚n-异丙基丙烯酰胺进行透析处理，除去其中低分子有毒物质，因此，本发明水凝胶各组分，如聚n-异丙基丙烯酰胺、聚乙烯醇和没食子酸，均无毒且具有优异的生物相容性，所以，本发明制得的水凝胶具有无毒、生物相容性优异的特点，可以用于医疗和美容领域。

15、（5）本发明制得的水凝胶具有一定的力学性能、优异的生物相容性、温敏相变性和温敏相变可逆性，相变温度为12~13 ℃，最大储能模量为198~200 pa，最大复合粘度为34~36pa·s，且响应速度快、无毒、可注射、制备方法简单，主要用于医疗和美容领域，具有显著的经济价值与社会效益。

技术特征：

1.一种可注射医用温敏水凝胶的制备方法，其特征在于：以n-异丙基丙烯酰胺为单体，以偶氮二异丁脒盐酸盐为引发剂，通过自由基聚合制得聚n-异丙基丙烯酰胺，经透析除杂后，与聚乙烯醇和没食子酸混合，经低温搅拌制得所述的可注射医用温敏水凝胶。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：包括以下步骤：

3. 根据权利要求2所述的方法，其特征在于：步骤（1）所述的透析温度为25~35 ℃，时间为3~5 d，截留分子量为10000da，透析液为去离子水。

4.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：步骤（2）所述的聚乙烯醇的相对分子质量为10000~100000。

5. 一种如权利要求1-4任一项所述的方法制得的可注射医用温敏水凝胶，其特征在于：相变温度为12~13 ℃，最大储能模量为198~200 pa，最大复合粘度为34~36 pa·s。

技术总结
本发明公开了一种可注射医用温敏水凝胶及其制备方法，属于医用水凝胶的制备技术领域。以N‑异丙基丙烯酰胺为单体，以偶氮二异丁脒盐酸盐为引发剂，通过自由基聚合制得聚N‑异丙基丙烯酰胺，经透析除杂后，与聚乙烯醇和没食子酸溶液混合，经低温搅拌制得可注射医用温敏水凝胶。本发明制得的水凝胶具有一定的力学性能、优异的生物相容性、温敏相变性和温敏相变可逆性，且响应速度快、无毒、可注射、制备方法简单，主要用于医疗和美容领域，具有显著的经济价值与社会效益。

技术研发人员：李宝铭,胡祖斌,吕海霞
受保护的技术使用者：福州大学
技术研发日：
技术公布日：2024/2/1