一种正电子发射断层扫描探针18F-BoMPI及其制备方法和应用与流程

本发明涉及核医学与医学影像，尤其涉及一种正电子发射断层扫描探针18f-bompi及其制备方法和应用。

背景技术：

1、以心肌灌注为代表的心脏核医学在心肌存活预测，心肌缺血诊断，血运重建后疗效评估等方面发挥着重要作用。201tl、99mtc-mibi spect显像与82rb、13n-氨水pet显像作为最常见的心肌灌注显像模式，存在各自的优势与限制。201tl注射后存在心肌再分布过程，仅需一次注射，通过静息-再分布两次显像，即可实现心肌灌注显像；但是201tl价格昂贵，在国内并未广泛使用。99mtc-mibi价格低廉，其优秀的分子特性如分子整体表现为带正电的脂溶性阳离子，使其可以被动扩散进入心肌细胞，并与细胞线粒体结合，心肌细胞99mtc-mibi摄取和线粒体保留表现为血流量依赖性；但是99mtc-mibi注射后不存在心肌再分布过程，因此在静息-负荷显像模式下需要对患者进行二次给药，且由于99mtc较长的半衰期，二次显像往往需要与前一次间隔较长时间甚至次日显像，加重患者负担。相较于spect显像，82rb、13n-氨水pet显像具有高灵敏度、高空间分辨率和绝对定量的优势；但是13n和82rb半衰期过短(13n t1/2＝9.97min,82rb(t1/2＝1.27min)，核素使用难度较高，限制了二者的临床应用。同时，相较于最常见的正电子核素18f，13n和82rb正电子湮没前允许路径过长，降低了二者pet显像的空间分辨率。

2、18f作为最常见的正电子核素，正电子衰变比例大于96％，正电子湮没前运行路径仅1mm。同时18f具有较为合理的半衰期(109.8min)，支持较短时间内二次药物注射。因此，本发明受99mtc-mibi分子特性所启发，拟构造一类自身具有荧光的18f标记正电子心肌灌注药物18f-bompi。

技术实现思路

1、本发明的目的是针对现有技术中的不足，提供一种正电子发射断层扫描探针18f-bompi及其制备方法和应用。

2、为实现上述目的，本发明采取的技术方案是：

3、本发明第一方面是提供一种正电子发射断层扫描探针18f-bompi，所述18f-bompi包括化学式(ⅰ)所示的化合物：

4、

5、其中，r1-r4均为氢原子；或r1和r2为用于扩大母体共轭范围的共轭结构，r3和r4为氢原子。

6、进一步地，所述r2的结构为：

7、

8、本发明第二方面是提供一种正电子发射断层扫描探针18f-bompi的制备方法，其中r1-r4均为氢原子，包括如下步骤：

9、步骤一，2,4-二甲基吡咯和对羟基苯甲醛在三氟乙酸的催化下发生亲电加成，在被2,3-二氯-5,6-二氰基苯醌氧化后与三氟化硼络合得到氟硼吡咯分子1；

10、步骤二，所述氟硼吡咯分子1与脂肪酸三苯基膦鎓离子发生酯化反应，得到19f-bompi-1；

11、步骤三，通过18f-19f元素交换，得到18f-bompi-1；

12、

13、进一步地，所述步骤三具体包括：完全无水的18f-和19f-bompi-1溶于无水乙腈中，在四氯化锡的催化下，在50-70℃下震荡孵育15-30分钟；冷却后通过c18固相萃取柱进行富集，生理盐水洗涤、乙醇洗脱后，即得纯净的18f-bompi-1乙醇溶液；氮气吹扫移除乙醇，加入生理盐水，获得直接用于注射的18f-bompi-1制剂。

14、本发明第三方面是提供一种正电子发射断层扫描探针18f-bompi的制备方法，包括如下步骤：

15、步骤一，2,4-二甲基吡咯和对羟基苯甲醛在三氟乙酸的催化下发生亲电加成，在被2,3-二氯-5,6-二氰基苯醌氧化后与三氟化硼络合得到氟硼吡咯分子1；

16、步骤二，所述氟硼吡咯分子1在三氯氧磷和n,n-二甲基甲酰胺作用下发生氧化甲酰胺化，得到衍生物分子1；

17、步骤三，所述衍生物分子1与2-氨基苯硫酚在过硫酸钠作用下氧化缩合，得到衍生物分子2；

18、步骤四，所述衍生物分子2与脂肪酸三苯基膦鎓离子发生酯化反应，得到19f-bompi-2；

19、步骤五，通过18f-19f元素交换，得到18f-bompi-2；

20、

21、进一步地，所述步骤二中采用的溶剂为二氯甲烷。

22、进一步地，所述步骤五具体包括：完全无水的18f-和19f-bompi-2溶于无水乙腈中，在四氯化锡的催化下，在50-70℃下震荡孵育15-30分钟；冷却后通过c18固相萃取柱进行富集，生理盐水洗涤、乙醇洗脱后，即得纯净的18f-bompi-2乙醇溶液；氮气吹扫移除乙醇，加入生理盐水，获得直接用于注射的18f-bompi-2制剂。

23、本发明第四方面是提供上述的正电子发射断层扫描探针18f-bompi在制备心肌灌注探针制剂中的应用。

24、本发明采用以上技术方案，与现有技术相比，具有如下技术效果：

25、本发明的心肌灌注pet-荧光双模探针18/19f-bompi，相较于常规的99mtc-mibispect显像、18/19f-bompipet显像具有更高的灵敏度、分辨率和定量准确性，且较短的半衰期可以支持对患者短时间内的二次给药与显像，降低患者等候时间，降低患者负担。而相较于82rb和13n-氨水pet显像，18/19f-bompi核素获取简单，对生产使用要求较低，有利于药物的普遍推广和使用。同时，18f相较于13n和82rb更高的正电子衰变比例和更少的湮没前运动距离，可以进一步提高灵敏度和空间分辨率，优化图像质量。相较于另一类正处于临床研究中的18f标记心肌灌注药物18f-flurpiridaz，18/19f-bompi可通过18f-19f元素交换完成简单且快速的生产，实现科室的自用自制。同时19f-bompi-2自身可发射近红外荧光，可实现心肌灌注的荧光-pet双模成像，通过高分辨率的近红外荧光成像为药物分子的心肌摄取行为和动力学研究提供可视化证据。

技术特征：

1.一种正电子发射断层扫描探针18f-bompi，其特征在于，所述18f-bompi包括化学式(ⅰ)所示的化合物：

2.根据权利要求1所述的正电子发射断层扫描探针18f-bompi，其特征在于，所述r2的结构为：

3.一种如权利要求1所述的正电子发射断层扫描探针18f-bompi的制备方法，其特征在于，其中r1-r4均为氢原子，包括如下步骤：

4.根据权利要求3所述的正电子发射断层扫描探针18f-bompi的制备方法，其特征在于，所述步骤三具体包括：完全无水的18f-和19f-bompi-1溶于无水乙腈中，在四氯化锡的催化下，在50-70℃下震荡孵育15-30分钟；冷却后通过c18固相萃取柱进行富集，生理盐水洗涤、乙醇洗脱后，即得纯净的18f-bompi-1乙醇溶液；氮气吹扫移除乙醇，加入生理盐水，获得直接用于注射的18f-bompi-1制剂。

5.一种如权利要求2所述的正电子发射断层扫描探针18f-bompi的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

6.根据权利要求5所述的正电子发射断层扫描探针18f-bompi的制备方法，其特征在于，所述步骤二中采用的溶剂为二氯甲烷。

7.根据权利要求5所述的正电子发射断层扫描探针18f-bompi的制备方法，其特征在于，所述步骤五具体包括：完全无水的18f-和19f-bompi-2溶于无水乙腈中，在四氯化锡的催化下，在50-70℃下震荡孵育15-30分钟；冷却后通过c18固相萃取柱进行富集，生理盐水洗涤、乙醇洗脱后，即得纯净的18f-bompi-2乙醇溶液；氮气吹扫移除乙醇，加入生理盐水，获得直接用于注射的18f-bompi-2制剂。

8.如权利要求1-2任一项所述的正电子发射断层扫描探针18f-bompi在制备心肌灌注探针制剂中的应用。

技术总结
本发明公开了一种正电子发射断层扫描探针<supgt;18</supgt;F‑BoMPI及其制备方法和应用，该<supgt;18</supgt;F‑BoMPI以荧光分子氟化硼二吡咯为母体，并在其上端修饰具有线粒体靶向的三苯基膦鎓盐基团，而后通过18F‑19F元素交换作为标记方式获得。本发明的心肌灌注PET‑荧光双模探针<supgt;18/19</supgt;F‑BoMPI，具有更高的灵敏度、分辨率和定量准确性，且较短的半衰期可以支持对患者短时间内的二次给药与显像，降低患者等候时间，降低患者负担；对生产使用要求较低，有利于药物的普遍推广和使用；<supgt;18/19</supgt;F‑BoMPI可通过18F‑19F元素交换完成简单且快速的生产，实现科室的自用自制。同时<supgt;19</supgt;F‑BoMPI‑2自身可发射近红外荧光，可实现心肌灌注的荧光‑PET双模成像，通过高分辨率的近红外荧光成像为药物分子的心肌摄取行为和动力学研究提供可视化证据。

技术研发人员：芦鑫淼,罗全勇
受保护的技术使用者：上海市第六人民医院
技术研发日：
技术公布日：2024/2/6