一种阿兹夫定中间体的合成工艺的制作方法

本发明属于阿兹夫定中间体制备，更具体的，涉及一种阿兹夫定中间体的合成工艺。

背景技术：

1、阿兹夫定(azvudine)，又称阿滋福啶，由常俊标教授发明，河南真实生物科技有限公司、郑州大学、河南师范大学、河南省科学院高新技术研究中心共同研发。它是一种艾滋病毒逆转录酶(rt)抑制剂，通过抑制艾滋病毒逆转录酶的活性，阻断病毒复制和感染细胞的能力，从而达到治疗艾滋病的目的，并且具有强效的抗逆转录酶活性，在低浓度下就能有效抑制病毒的复制，属世界先进、国内首创的新一代治疗艾滋病药物。

2、其中，2-脱氧-2-氟-1,3,5-三苯甲酰基-α-d-阿拉伯呋喃糖是合成阿兹夫定化合物的关键中间体，其化学结构式如下：

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4、在专利文献cn101531695中，公开了一种以咪唑磺酰基活化化合物2位羟基后，再通过hf或四丁基氟化铵等氟代试剂进行亲核氟代反应，从而得到目标产物的制备工艺，该方案中氟代反应的副产物多，导致总体收率偏低，同时由于产物不易纯化，使得目标产物的纯度也较低，不适宜工业化生产。并且反应过程中所使用的氟代试剂hf或四丁基氟化铵，其中hf在常压下为剧毒气体，且具有强腐蚀性，四丁基氟化铵则价格昂贵，不仅提高了生产成本，参与氟代反应的选择性也较差，两种氟代试剂的后处理产物的难度也较高，该方法工艺路线如下：

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6、在专利文献cn101555267中，公开了一种以dast(二乙胺基三氟化硫)为氟代试剂进行一步制得目标化合物的方法。但dast热稳定性差且易爆炸，在生产、储存、运输过程中如遇碰撞或高温极易发生爆炸，在遇水分解后则会放出大量二氧化硫和hf气体，不仅含有剧毒且容易污染环境，同时dast的腐蚀性强对设备要求高生产难度大，反应过程中也容易产生难以处理的副产物，该方法工艺路线如下：

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8、上述两个以公开专利文献中的脱氢氟化反应中氟代试剂价格昂贵、稳定性差、后处理难度高且最终制得的产物收率与纯度都较差，因此，目前亟需寻找一种生产成本低、稳定性好、生产难度低、产物收率与产物纯度高的制备方法。

技术实现思路

1、本发明针对以上现有技术中存在的缺陷，提供一种阿兹夫定中间体的合成工艺，解决的问题是如何实现降低生产成本与生产难度、提高产物收率与纯度的制备方法。

2、本发明以式iii化合物为4-氯-n-[(4-甲基苯基)磺酰]苯磺胺酰氟为氟代试剂，该氟代试剂稳定性好且反应性较强，在dbu的催化下使式iv化合物发生脱氧氟化，整个反应流程不长，同时反应过程皆可在室温下进行，并且反应速率较大、操作较为简单，由于氟代试剂的选择性较强，因此副产物生成量少，容易处理后再次利用，产物收率与产物纯度也较高，总合成路线为：

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4、该方法包括以下步骤：

5、s1：在有机溶剂中，将起始原料式iv化合物与氟化试剂即式ⅲ化合物在催化剂dbu的作用下进行脱氧氟化反应第一阶段，制备得到式ⅱ化合物；

6、s2：将式ⅱ化合物进行脱氧氟化反应第二阶段，制备得到式i化合物即最终产物阿兹夫定中间体。

7、进一步的，所述步骤s1中，所述式iii化合物为4-氯-n-[(4-甲基苯基)磺酰]苯磺胺酰氟。

8、作为优选，相对于现存的氟化试剂，4-氯-n-[(4-甲基苯基)磺酰]苯磺胺酰氟的反应性强，更加温和、易得、反应时间短、处理简单，还具有较高的消除选择性。

9、进一步的，所述s1步骤中，所述有机溶剂可选用甲苯、二氯甲烷或四氢呋喃等其中一种。

10、作为优选，选用甲苯作为反应溶剂时反应速率较大。

11、进一步的，所述s1步骤中，所述式iv化合物与所述dbu的质量分数比为1:1.2～1.6。

12、作为优选，式iv化合物与dbu的质量分数比为1:1.2时，消耗的催化剂dbu最少，当质量分数比为1:1.6时，dbu消耗量较大产物收率最大产物纯度降低。

13、进一步的，所述s1步骤中，所述式iv化合物与所述式iii化合物的质量分数比为1:1.2～1.4。

14、作为优选，式iv化合物与式iii化合物的质量分数比为1:1.2时，反应速度最快，式iv化合物与式iii化合物的质量分数比为1:1.4时，反应容易产生副产物。

15、进一步的，所述s1步骤中，所述脱氧氟化反应第一阶段在室温下进行。

16、作为优选，室温下反应更温和，避免高温催化产生副产物。

17、进一步的，所述s1步骤中，所述脱氧氟化反应第一阶段反应时间为1～3min。

18、进一步的，所述s2步骤中，所述脱氧氟化反应第二阶段在室温下进行。

19、进一步的，所述s2步骤中，所述脱氧氟化反应第二阶段反应时间为5～10min。

20、进一步的，所述s2步骤中，副产物4-氯-硝基苯磺酰胺的铵盐沉淀通过过滤回收后可重新用于式ⅲ化合物的合成。

21、综上所述，本发明与现有技术相比，具有以下优点：

22、本发明中通过使用4-氯-n-[(4-甲基苯基)磺酰]苯磺胺酰氟作为氟化试剂，在dbu的催化下促使起始原料式iv化合物进行脱氧氟化反应，相较于如hf、dast等常规氟化试剂，4-氯-n-[(4-甲基苯基)磺酰]苯磺胺酰氟的反应性强，能够极大缩短反应时间，同时更加温和、易得、反应时间短、处理简单，还具有较高的消除选择性，不易生成副产物，保障了较高的反应收率，并且较为安全，操作难度较低。

技术特征：

1.一种阿兹夫定中间体的合成工艺，其特征在于，该方法包含以下几个步骤：

2.根据权利要求1所述的一种阿兹夫定中间体的合成工艺，其特征在于：所述步骤s1中，所述式iii化合物为4-氯-n-[(4-甲基苯基)磺酰]苯磺胺酰氟。

3.根据权利要求2所述的一种阿兹夫定中间体的合成工艺，其特征在于：所述s1步骤中，所述有机溶剂可选用甲苯、二氯甲烷或四氢呋喃等其中一种。

4.根据权利要求3所述的一种阿兹夫定中间体的合成工艺，其特征在于：所述s1步骤中，所述式iv化合物与所述dbu的质量分数比为1:1.2～1.6。

5.根据权利要求4所述的一种阿兹夫定中间体的合成工艺，其特征在于：所述s1步骤中，所述式iv化合物与所述式iii化合物的质量分数比为1:1.2～1.4。

6.根据权利要求5所述的一种阿兹夫定中间体的合成工艺，其特征在于：所述s1步骤中，所述脱氧氟化反应第一阶段在室温下进行。

7.根据权利要求6所述的一种阿兹夫定中间体的合成工艺，其特征在于：所述s1步骤中，所述脱氧氟化反应第一阶段反应时间为1～3min。

8.根据权利要求7所述的一种阿兹夫定中间体的合成工艺，其特征在于：所述s2步骤中，所述脱氧氟化反应第二阶段在室温下进行。

9.根据权利要求8所述的一种阿兹夫定中间体的合成工艺，其特征在于：所述s2步骤中，所述脱氧氟化反应第二阶段反应时间为5～10min。

10.根据权利要求9所述的一种阿兹夫定中间体的合成工艺，其特征在于：所述s2步骤中，副产物4-氯-硝基苯磺酰胺的铵盐沉淀通过过滤回收后可重新用于式ⅲ化合物的合成。

技术总结
本发明涉及一种阿兹夫定中间体的合成工艺，属于药物纯化技术领域。为了解决降低生产难度的问题，提供一种阿兹夫定中间体的合成工艺，该方法包含在有机溶剂中，将起始原料式IV化合物与氟化试剂即式Ⅲ化合物在催化剂DBU的作用下进行脱氧氟化反应第一阶段，制备得到式Ⅱ化合物，将式Ⅱ化合物进行脱氧氟化反应第二阶段，制备得到式I化合物即最终产物阿兹夫定中间体；本发明整体上具有生产难度低、产物收率高、产物纯度高的优点。

技术研发人员：罗威,李大伟,熊加伟,韩洪江,王付全
受保护的技术使用者：江苏阿尔法药业股份有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/2/25