一种可见光诱导脱溴环化反应制备3-亚胺异吲哚酮的方法

本发明属于有机合成化学领域，具体涉及一种脱溴环化反应制备3-亚胺异吲哚酮的新方法。

背景技术：

1、3-亚胺异吲哚酮在结构上属于n-杂环化合物，是许多天然和非天然产物的关键骨架，具有广泛的生物学和药用特性(pharm. res. 1987, 4, 21; j. med. chem. 1992,35, 4613; bioorg. med. chem. 2011, 19, 3965.)。此外，它们可以作为有用的合成中间体，用于快速构建其他重要的生物活性分子(j. org. chem. 2004, 69, 3538; j. org.chem. 2005, 70, 7744; chem. commun. 2014, 50, 1074; org. biomol. chem. 2014,12, 8223.)。因此，开发有效的方法合成3-亚胺异吲哚酮引起了有机合成化学家的极大兴趣。

2、目前，主要有三种方法用于构建3-亚胺异吲哚酮类化合物。第一种是在[rh]、[cu]、[pd]、[ni]等金属催化剂的存在下对苯甲酰胺的c2位进行氰基化，随后酰胺的n-h进攻氰基发生分子内的环化形成3-亚胺异吲哚酮(asian j. org. chem. 2015, 4, 1250;tetrahedron lett. 2021, 72, 153062; chem. sci. 2015, 6, 5595; adv. synth.catal. 2014, 356, 2609; org. lett. 2018, 20, 3206.)。第二种方法是酰氯和n-氰基芳胺在碱性条件下先偶联生成n-氰基-n-芳基苯甲酰胺，随后在铜配合物的催化下经过c-h键活化反应进攻氰基发生分子内的环化反应得到3-亚胺异吲哚酮化合物(scientificreports, 2022, 12, 6724.)。第三种方法是利用三丁基氢化锡(bu3snh)和偶氮二异丁腈(aibn)诱导n-苄基-n-氰基-2-碘苯甲酰胺经过酰胺-亚胺自由基环化生成3-亚胺异吲哚酮类化合物(chem. eur. j. 2008, 14, 1238.)。尽管这些已经报道的方法能较好的构建3-亚胺异吲哚酮类化合物，但是需要使用金属催化剂和有剧毒的自由基诱导试剂bu3snh。因为产物中会有痕量的金属催化剂残留，而且有毒试剂不利于工业化生产，这些都极大的限制它们在药物研究领域的应用。因此，发展一个简单绿色环保的方法合成3-亚胺异吲哚酮骨架具有理论和现实意义。

技术实现思路

1、本发明的目的在于解决目前合成3-亚胺异吲哚酮方法的局限性，发展一种可见光诱导脱溴环化反应，通过可见光诱导2,4,5,6-四二苯胺间苯二甲腈(4-dpaipn)形成具有强还原性的物种4-dpaipn•−*将n-苄基-n-氰基-2-溴苯甲酰胺的csp2-br键还原成芳基自由基的策略实现酰胺-亚胺自由基环化制备3-亚胺异吲哚酮衍生物。

2、本发明思路：以n-苄基-n-氰基-2-溴苯甲酰胺为原料，以4-dpaipn为光催化剂，n,n-二异丙基乙胺为添加剂，乙腈为溶剂，氮气氛围下，于蓝光照射条件下68 oc发生还原脱溴和分子内串联环化反应，高效实现3-亚胺异吲哚酮化合物的合成。本发明使用非金属光催化剂4-dpaipn，避免了金属催化剂和有毒试剂的使用，此外，该反应操作简便、条件温和且分离收率优良，底物适用范围广。

3、本发明的目的通过如下技术方案实现。

4、一种可见光诱导脱溴环化反应制备3-亚胺异吲哚酮的方法，包含如下操作步骤：

5、在玻璃反应容器中，按比例加入n-苄基-n-氰基-2-溴苯甲酰胺、催化剂、添加剂，以有机溶剂为溶剂，在蓝光照射条件下65 oc磁力搅拌8小时，然后冷却至室温，反应液用乙酸乙酯萃取多次，合并有机相，减压旋蒸后得粗产物，最后利用柱层析分离纯化制得所述3-亚胺异吲哚酮衍生物

6、进一步地，n-苄基-n-氰基-2-溴苯甲酰胺的脱溴环化化学反应方程式如下所示：

7、

8、式中，ar选自苯基、4-叔丁基苯基、4-甲基苯基、3-甲基苯基、2-甲基苯基、3,4-亚甲二氧基苯基、3,4-二甲氧基苯基、4-乙氧基苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、2-氯苯基、2-溴苯基、4-溴苯基中的一种以上；

9、进一步地，所述添加剂为三乙胺、n,n-二异丙基乙胺中的一种或一种以上，优选为n,n-二异丙基乙胺。

10、进一步地，所述添加剂与n-苄基-n-氰基-2-溴苯甲酰胺类衍生物的投料摩尔比为1～3:1，优选为2:1。

11、进一步地，所述有机溶剂为二氯甲烷、甲醇、乙腈、四氢呋喃、dmso、甲苯、1,4-二氧六环、dmf中的一种或一种以上，优选乙腈为溶剂。

12、进一步地，所述n-苄基-n-氰基-2-溴苯甲酰胺的脱卤素环化反应时间在6至10小时之间，优选反应时间为8小时。

13、进一步地，所述催化剂为4-dpaipn、2,4,5,6-四咔唑间苯二甲腈（4czipn）、2,4,5-三咔唑-6-（n-甲基苯胺）间苯二甲腈（3czmpaipn）、2,4,5-三咔唑-6-（n-甲基邻甲基苯胺基）间苯二甲腈(o-me-3czmpaipn)中的一种或一种以上，优选为4-dpaipn。

14、进一步地，所述催化剂与n-苄基-n-氰基-2-溴苯甲酰胺类化合物的投料摩尔比为0.01～1:1，优选为0.03:1。

15、进一步地，所述目标产物3-亚胺异吲哚酮通过柱层析的方式分离纯化，洗脱剂可以是石油醚与乙酸乙酯的混合溶剂，乙酸乙酯和石油醚的体积比在1：3～10之间，优选展开剂为石油醚:乙酸乙酯 = 5：1。

16、本发明的原理为：在可见光的照射下，4-dpaipn形成激发态的4-dpaipn*，随后经过一个单电子转移机制形成长寿命的自由基阴离子4-dpaipn•−。4-dpaipn•−再一次被光照后形成激发态的4-dpaipn•−*，然后4-dpaipn•−*与原料n-苄基-n-氰基-2-溴苯甲酰胺发生单电子转移过程实现csp2-br键断裂形成芳基自由基中间体，并且释放出基态的4-dpaipn用于下一个催化循环。芳基自由基中间体发生分子内的自由基串联环化反应得到3-亚胺异吲哚酮化合物。

17、与现有技术相比，本发明具有如下优点及有益效果：

18、（1）本发明实现了无金属条件下光催化反应制备3-亚胺异吲哚酮化合物。此外，无需金属化剂、条件温和、底物适用范围广、操作简便是该反应的主要特点；

19、（2）本发明利用可见光诱导4-dpaipn光催化剂形成强还原性的物种用于csp2-br键还原高效实现n-苄基-n-氰基-2-溴苯甲酰胺的脱溴环化反应。与现有方法相比具有更高的步骤经济性，且避免了贵金属催化剂和还原剂的使用。

技术特征：

1.一种可见光诱导脱溴环化反应制备3-亚胺异吲哚酮的方法，其特征在于，包含如下步骤：

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，n-苄基-n-氰基-2-溴苯甲酰胺的脱溴环化化学反应方程式如下所示：

3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述添加剂为三乙胺、n,n-二异丙基乙胺中的一种或一种以上；所述添加剂与n-苄基-n-氰基-2-溴苯甲酰胺衍生物的投料摩尔比为1～3:1。

4.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述溶剂为二氯甲烷、甲醇、乙腈、四氢呋喃、dmso、甲苯、1,4-二氧六环、dmf中的一种或一种以上。

5.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述催化剂为4-dpaipn、2,4,5,6-四咔唑间苯二甲腈（4czipn）、2,4,5-三咔唑-6-（n-甲基苯胺）间苯二甲腈（3czmpaipn）、2,4,5-三咔唑-6-（n-甲基邻甲基苯胺基）间苯二甲腈(o-me-3czmpaipn)中的一种或一种以上；所述催化剂与n-苄基-n-氰基-2-溴苯甲酰胺类化合物的投料摩尔比为0.01～1:1。

6.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，n-苄基-n-氰基-2-溴苯甲酰胺脱溴环化的方法反应时间为6～10小时。

7.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，目标产物3-亚胺异吲哚酮衍生物采用柱层析的方法纯化，洗脱剂采用石油醚与乙酸乙酯的混合溶剂，混合比例为：石油醚：乙酸乙酯 = 10:1～3:1。

技术总结
本发明公开了一种可见光诱导脱溴环化反应制备3‑亚胺异吲哚酮的方法，该方法的合成过程为：在玻璃反应容器中，按比例加入不同种类的底物N‑苄基‑N‑氰基‑2‑溴苯甲酰胺，以N,N‑二异丙基乙胺为添加剂，4‑DPAIPN为光催化剂，乙腈为溶剂，氮气氛围下，于68 <supgt;o</supgt;C条件下两个蓝色LED（450‑460 nm）灯照射反应8小时，粗产物经柱层析分离纯化后制得3‑亚胺异吲哚酮衍生物。本发明使用无金属光催化剂4‑DPAIPN，避免了贵金属催化剂和还原剂的使用，此外，该反应操作简便、条件温和且底物适用范围广。

技术研发人员：滕青湖,黄方萍,覃文坚,潘欣瑶,杨坤,王凯
受保护的技术使用者：桂林理工大学
技术研发日：
技术公布日：2024/3/27