多臂聚乙二醇修饰的强心苷类化合物前药及其用途

本申请涉及医药，尤其涉及一种多臂聚乙二醇修饰的强心苷类化合物前药及其用途。

背景技术：

1、强心苷类化合物是从萝藦科马莲鞍属植物暗消藤中分离得到的。暗消藤[streptocaulon juventas(lour.)merr.]隶属萝藦科(asclepiadaceae)马莲鞍属(streptocaulon)植物，主产于东南亚地区，我国主要分布在云南和广西两地，根据《药用植物辞典》中记载，其为一种民间用药，茎少用，根起补肾和强壮作用，根和茎均可以健脾胃，乳汁有去目翳的功效，用于结膜炎的治疗。

2、但是该强心苷类化合物的体内半衰期过快，水溶性和脂溶性均较差，极大地制约了临床应用。因此，改善该系列强心苷类化合物水溶性，延长其体内循环时间，从而提高其生物利用度，对促进该系列强心苷类化合物的临床应用具有重要的意义。

技术实现思路

1、在现有技术中，使用两种线性peg来修饰强心苷类化合物，但两种前药载药能力较低。而多臂聚乙二醇的载药能力优于线型聚乙二醇，且能够通过同时连接多个基团而实现多功能化，因此，将多臂聚乙二醇与强心苷偶联成前药进行偶联得到多臂聚乙二醇修饰的强心苷类化合物，从而形成了本申请。

2、本申请具体技术方案如下：

3、本申请提供了一种聚乙二醇修饰的强心苷类化合物前药，其结构式如式(i)所示：

4、

5、其中，r1和r2各自独立地为氢或羟基；

6、r3为a-(x)n、

7、x为-co-aa-，aa为氨基酸；

8、a为聚乙二醇；

9、n为3-10中的任一整数；

10、r4为h或oh或oac。

11、2.根据项1所述的前药，其中，

12、r1为羟基；和/或

13、r2为氢；和/或

14、r4为氢。

15、3.根据项1～2中任一项所述的前药，其中，aa为甘氨酸、丙氨酸、苯丙氨酸、亮氨酸或脯氨酸。

16、4.根据项1～3中任一项所述的前药，其中a的平均重均分子量为2000-80000，优选为5000-40000，进一步优选为10000-40000。

17、5.根据项1～4中任一项所述的前药，其中r1为羟基；

18、r2为氢；

19、r3为

20、x为-co-aa-，aa为甘氨酸；

21、r4为h；

22、n为3、4、6、8或10，优选为6或8。

23、6.根据项1～5中任一项所述的前药，其中，所述聚乙二醇与x中-co-连接。

24、7.根据项1～6中任一项所述的前药，其中，所述前药的结构式为：

25、

26、8.一种药物组合物，其包含项1～7中任一项所述的前药，优选地，其还包含药学上可接受的载体或赋形剂。

27、9.根据项8所述的药物组合物，其中，所述药物组合物的剂型为纳米混悬剂、胶束、纳米粒、纳米乳或脂质体。

28、10.项1～7中任一项所述的前药或者项8～9中任一项所述的药物组合物在制备抗肿瘤药物中的用途。

29、11.根据项10所述的用途，其中，所述肿瘤为肺癌、胃癌、肝癌、子宫颈癌、急性白血病、结肠癌、乳腺癌、肉瘤、鼻咽癌、卵巢癌、皮肤癌、前列腺癌、膀胱癌、绒毛膜上皮癌、肾脏肿瘤、直肠癌、口腔癌、食道癌、胆癌、胆道癌、胆管癌、胰腺癌、骨癌、喉癌、舌癌、胸腺癌、淋巴癌、恶性甲状腺肿瘤、脑肿瘤、中枢神经系统肿瘤、纵膈肿瘤或黑色素瘤。

30、发明的效果

31、本申请通过将聚乙二醇与强心苷类化合物进行偶联，不仅可以提高强心苷类化合物的水溶性，水溶性提高了10-700倍，并且具有较好的抑制肿瘤生长的作用。

32、说明书附图

33、图1是化合物i至化合物ix进行体内药代动力学时血浆中化合物txa9浓度的示意图。

技术特征：

1.聚乙二醇修饰的强心苷类化合物前药，其结构式如式(i)所示：

2.根据权利要求1所述的前药，其中，

3.根据权利要求1～2中任一项所述的前药，其中，aa为甘氨酸、丙氨酸、苯丙氨酸、亮氨酸或脯氨酸。

4.根据权利要求1～3中任一项所述的前药，其中a的平均重均分子量为2000-80000，优选为5000-40000，进一步优选为10000-40000。

5.根据权利要求1～4中任一项所述的前药，其中r1为羟基；

6.根据权利要求1～5中任一项所述的前药，其中，所述聚乙二醇与x中-co-连接。

7.根据权利要求1～6中任一项所述的前药，其中，所述前药的结构式为：

8.一种药物组合物，其包含权利要求1～7中任一项所述的前药，优选地，其还包含药学上可接受的载体或赋形剂。

9.根据权利要求8所述的药物组合物，其中，所述药物组合物的剂型为纳米混悬剂、胶束、纳米粒、纳米乳或脂质体。

10.权利要求1～7中任一项所述的前药或者权利要求8～9中任一项所述的药物组合物在制备抗肿瘤药物中的用途。

11.根据权利要求10所述的用途，其中，所述肿瘤为肺癌、胃癌、肝癌、子宫颈癌、急性白血病、结肠癌、乳腺癌、肉瘤、鼻咽癌、卵巢癌、皮肤癌、前列腺癌、膀胱癌、绒毛膜上皮癌、肾脏肿瘤、直肠癌、口腔癌、食道癌、胆癌、胆道癌、胆管癌、胰腺癌、骨癌、喉癌、舌癌、胸腺癌、淋巴癌、恶性甲状腺肿瘤、脑肿瘤、中枢神经系统肿瘤、纵膈肿瘤或黑色素瘤。

技术总结
本申请提供了一种聚乙二醇修饰的强心苷类化合物前药及其用途，所述前药的结构式如式(I)所示，其中，R1和R2各自独立地为氢或羟基；R3为A‑(X)n、X为‑CO‑aa‑，aa为氨基酸；A为聚乙二醇；n为3‑10中的任一整数；R4为H或OH或OAc。本申请所述的前药不仅可以提高强心苷类化合物的水溶性，水溶性提高了10‑700倍，并且具有较好的抑制肿瘤生长的作用。

技术研发人员：殷军,王启隆,韩娜,刘志惠,翟健秀,李嗣凯
受保护的技术使用者：沈阳药科大学
技术研发日：
技术公布日：2024/3/21