一种苯丁酸甘油酯的制备方法与流程

本发明属于生物医药，特别涉及一种苯丁酸甘油酯的制备方法。

背景技术：

1、苯丁酸甘油酯，化学名称为1,2,3-三（4-苯丁酸）丙三酯，英文名为glycerolphenylbutyrate，结构式如下：

2、。

3、尿素循环障碍是缺乏将氨合成尿素所需的酶或转运蛋白的遗传性缺陷。缺乏这些酶或转运蛋白可导致毒性水平的氨在患者血液和脑中积蓄。苯丁酸甘油酯含有一种氮结合剂，是一种含有3分子苯丁酸的甘油三酯。苯乙酸是苯丁酸的主要代谢物，是苯丁酸甘油酯的活性成分。苯乙酸在肝脏和肾脏中通过乙酰化和谷氨酰胺结合，形成苯乙酰谷氨酰胺经肾脏排泄。该药作为一种氮结合物，能够用于患有尿素循环障碍，不能单纯通过蛋白限制饮食控或氨基酸补充剂控制的两岁以上儿童及成人患者的长期治疗，还可用于治疗成人以及2个月以上儿童的六种已知“氨酸酶”缺乏症。

4、目前已知的苯丁酸甘油酯的合成工艺较少，主要有以下四种：

5、专利wo2015063659、it1317073bl、ep2607366al和in3442 / mum / 2013中公开了一种苯丁酸甘油酯的制备方法，其是通过苯丁酰氯与甘油在有机碱催化下制备。该路线制备过程中用到了氯化亚砜/草酰氯等酰化试剂，反应生成大量氯化氢气体，对环境污染严重。同时该路线制备的苯丁酰氯中容易残留较多的酰化试剂，酰化试剂参与后续反应会生成较多副产物，从而导致产品的纯度降低。

6、专利wo2020070760a1和yang shan等（org. lett. 2021, 23, 296-299）公开了一种苯丁酸甘油酯的制备方法，其是以苯丁酸为原料，通过缩合剂二环己基碳二亚胺(dcc)在有机碱4-二甲氨基吡啶(dmap)催化下与甘油发生酯化反应生成苯丁酸甘油酯。该方法用到了dcc，反应过程中为非均相体系，反应转化率较低，存在较多单接和双接副产物生成，产品质量较差。且dcc反应生成的副产物1，3-二环己基脲（dcu）不易除去，残留到成品的风险较高。

7、专利cn113845420a公开了一种苯丁酸甘油酯的制备方法，其是通过两阶段酯化，采用固体酸催化树脂做催化剂来合成苯丁酸甘油酯。该反应条件对于真空度和温度要求较为苛刻，反应温度需达到225℃，不适合规模化生产。

8、chang等人（journal of biotechnology，第127卷，第4期，第694-702页）公开了一种苯丁酸甘油酯的制备方法，其是以甘油和4-苯基丁酸为原料，在无溶剂系统中通过脂肪酶催化酯化来制备甘油苯丁酸酯。该方法中用到了脂肪酶催化酯化，脂肪酶的化学本质为蛋白质，在高温、强酸、强碱和有机溶剂中不够稳定，容易失去活性，从而降低酶的利用率，使其难以实现大规模的工业化生产。

9、关于苯丁酸甘油酯粗品的精制，目前主要有以下两种方式：

10、专利wo2015063659、in3442/ mum/2013、ep2607366a1和kasumov等人（drugmetabolism and disposition，第32卷，第1期，第10-19, 2004页）公开了一种通过硅胶快速色谱柱纯化的方法来制备苯丁酸甘油酯成品。然而，工业上柱层析工艺常常需要过量的资源和溶剂，不但成本较高，工艺耗时较长，而且会产生大量难以处理的废弃物，造成环境污染。因此，硅胶快速色谱柱纯化法不经济且不适合大规模生产。

11、专利wo2020070760a1公开了一种采用溶剂萃取的方式来纯化苯丁酸甘油酯粗品。首先通过硅胶吸附，然后采用有机溶剂产品从硅胶中萃取出来，萃取液通过碳酸钠水溶液、氯化钠水溶液洗涤，有机层浓缩脱溶，最后用有机溶剂对产品进行洗涤萃取操作，最后浓缩得到纯品。该纯化方法操作步骤繁琐，纯化收率仅28%，纯化收率低，不适合大规模生产。

12、有鉴于此，急需开发一种新的苯丁酸甘油酯的制备方法。

技术实现思路

1、针对现有合成方法存在的转化率低、纯度低、污染严重等技术问题，本发明开发了一种苯丁酸甘油酯的制备方法，具有操作简单、收率高、成本低、绿色环保、适合工业化生产等优点。

2、为达到上述发明目的，本发明采用了如下技术方案：

3、一种苯丁酸甘油酯的制备方法，其以苯丁酸为起始原料，经一步酯化反应，一步精制操作得到，包括如下步骤：

4、（1）酯化反应：向溶剂中依次加入苯丁酸、甘油、催化剂和碱性粉末碳酸盐，控温0~50℃，缓慢加入甲酰氯类物质的二氯甲烷溶液，加毕，控温20-30℃，反应1-5h，得苯丁酸甘油酯混合物，经后处理，得苯丁酸甘油酯粗品；

5、（2）精制：对苯丁酸甘油酯粗品进行纯化，得苯丁酸甘油酯纯品。

6、所述酯化反应过程中，苯丁酸先与甲酰氯类物质反应生成混合酸酐，然后再与甘油反应生成苯丁酸甘油酯粗品。所述甲酰氯类物质为对甲苯磺酰氯、特戊酰氯、氯甲酸乙酯或氯甲酸异丁酯，优选对甲苯磺酰氯。其反应过程如下：

7、

8、步骤（1）所述催化剂为4-二甲氨基吡啶、三乙胺、二异丙基乙胺或dbu，优选4-二甲氨基吡啶；

9、优选的，所述后处理的具体步骤为：向苯丁酸甘油酯混合物中加入纯化水，搅拌至混合均匀，静置分液，保留有机相；分别用盐酸水溶液、纯化水、碳酸氢钠水溶液、纯化水洗涤有机相，然后用无水硫酸钠干燥有机相，将滤除干燥剂后的滤液浓缩至干，得苯丁酸甘油酯粗品。

10、优选的，步骤（2）所述纯化的具体步骤为：采用洗涤溶剂洗涤苯丁酸甘油酯粗品，保留产品层；向产品层中加入脱色溶剂和药用炭，常温搅拌均匀，过滤；控温45℃以下，将滤液减压浓缩至干，得苯丁酸甘油酯纯品。

11、上述反应体系中，苯丁酸、甘油、催化剂、碱性粉末碳酸盐与甲酰氯类物质的摩尔比为1：（0.2~0.32）：（0.1~0.5）：（1.1~1.8）：（1.1~1.8）。优选苯丁酸：甘油：催化剂：碳酸钾：甲酰氯类物质的摩尔比为1：0.3：0.2：1.1：1.3。

12、所述甲酰氯类物质的二氯甲烷溶液中，甲酰氯类物质与二氯甲烷溶液的质量体积比(g/ml)为0.2~0.5，优选0.3。

13、所述溶剂为二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、n,n-二甲基乙酰胺或n,n-二甲基甲酰胺，优选二氯甲烷。

14、所述碱性粉末碳酸盐为粉末碳酸钾、粉末碳酸钠或粉末碳酸钙。

15、所述碳酸氢钠水溶液可替换为碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化钠或氢氧化钾的水溶液。

16、所述洗涤溶剂为正庚烷、正己烷/乙腈、正己烷/n,n-二甲基甲酰胺、正己烷/异丙醇、正己烷/环己烷、正庚烷、正庚烷/乙腈、正庚烷/n,n-二甲基甲酰胺、正庚烷/异丙醇、正庚烷/环己烷或异丙醇中的一种，优选正庚烷。

17、所述苯丁酸甘油酯粗品与洗涤溶剂的质量体积比(g/ml)为0.1~1，优选0.5。

18、所述洗涤溶剂洗涤苯丁酸甘油酯粗品的次数为1~5次。

19、所述脱色溶剂为甲基叔丁基醚、环己烷、丙酮、二氯甲烷、甲醇、乙醇、乙腈、乙酸乙酯中的一种或几种组合，优选甲基叔丁基醚。

20、所述药用炭与苯丁酸甘油酯粗品的质量比为（0.05~0.5）：1，优选0.1：1。

21、所述苯丁酸甘油酯粗品与脱色溶剂的质量体积比(g/ml)为0.2~1，优选0.5。

22、本发明的有益效果在于：

23、本发明首次公开了一种苯丁酸甘油酯的制备方法，该方法先以苯丁酸为起始原料，经过一步酯化反应，一步精制操作制得苯丁酸甘油酯。其中，苯丁酸先与甲酰氯类物质反应生成混合酸酐，然后再与甘油反应生成苯丁酸甘油酯粗品。苯丁酸甘油酯粗品经一步精制操作，可进一步制得高纯度、低成本的苯丁酸甘油酯纯品。本发明制备方法以甲酰氯类物质为活化试剂，通过引入高效催化剂4-二甲氨基吡啶和低沸点溶剂二氯甲烷，显著提高了反应活性，大大缩短反应时间，解决了老旧工艺高温无溶剂法易导致大量降解杂质和酯交换杂质产生的难题，明显提高了产品收率和质量。同时，该路线未使用氯化亚砜，不会产生使用氯化亚砜等酰化试剂产生的刺激性、挥发性较强的氯化亚砜、氯化氢等气体，有效降低对人体和设备的损伤。

24、本发明方法所得苯丁酸甘油酯纯品的总收率在80%以上，液相色谱纯度可达到99.9%以上，单一杂质在0.05%以下、总杂在0.1%以下，符合原料药的质控要求，产品结构经质谱、核磁氢谱和核磁碳谱确认。该方法成本低，原料和辅料廉价易得，各步反应均为常规化学反应，操作工艺简单，无高温高压等苛刻反应条件，避免了硅胶色谱柱纯化、硅胶吸附后再经过有机溶剂萃取和浓缩等繁琐操作，适用于工业化大规模生产。