一种愈创木烷型倍半萜内酯衍生物及其制法和应用

本发明涉及一种愈创木烷型倍半萜内酯衍生物，还涉及上述衍生物的制法和应用。

背景技术：

1、炎症性疾病是一组影响不同器官和系统的慢性疾病。特点是具有共同的炎症机制和免疫失调，伴有慢性炎症是疾病的基本表现。炎症性疾病包括100多种不同的疾病，如脓毒症、炎症性肠病、非酒精性脂肪肝炎、慢性肾脏病以及类风湿关节炎等。

2、上述炎症性疾病的病变部位不同且发病机制存在本质区别，溃疡性结肠炎作为一种自身免疫性疾病，其发病机制较为复杂，是一种多因素包括遗传因素、环境因素、肠道菌群失衡、上皮屏障破坏和肠道免疫应答异常等导致的疾病。而部分炎症性疾病主要为巨噬细胞活化而导致大量炎症因子释放而引起组织损伤，较少涉及到t淋巴细胞介导的免疫应答过程。痛风主要是由于尿酸排泄或嘌呤代谢异常，导致血中尿酸浓度升高而迁移至关节而导致的疾病，主要发病部位在关节。更为重要的痛风性关节炎主要是由于内源代谢性异常而导致，而急性肾小管损伤、急性肺损伤、急性肝损伤以及脓毒症多由于外源性化学物或微生物导致的疾病。不同的炎症性疾病带来的不同部位及不同程度的病变，在临床治疗中往往需要复杂的针对性治疗，目前，临床上对炎症性疾病的治疗药物主要为糖皮质激素、免疫抑制剂和生物制剂等，这些药物长期服用会导致胃肠道在内的多种并发症以及免疫功能障碍，增加机体对感染和肿瘤的易感性，而且生物制剂治疗成本高昂，给患者造成严重的经济负担。

3、

4、愈创木烷型倍半萜内酯作为一种重要的天然产物，具有多种药理活性，现代药理学研究发现愈创木烷型倍半萜内酯含笑内酯(mcl)具有多方面的抗炎活性，然而现有研究显示mcl体内抗炎活性较弱，其抗炎的主要机制、作用靶蛋白不明。另一愈创木烷型倍半萜内酯药物阿格拉宾(arg)也显示具有多方面的抗炎活性，然而其在水中的溶解度仅为7.9μg/ml；在胃液环境中的化学稳定性差，8h内降解率达到50％，口服生物利用度仅为5％，这些成药性方面的缺点极大的限制了其临床应用，其适合的抗炎适应症也尚未确证，亟待开发出新的抗炎活性强的愈创木烷型倍半萜内酯衍生物。

技术实现思路

1、发明目的：本发明的目的是提供一种抗炎活性强的愈创木烷型倍半萜内酯衍生物，还提供上述衍生物的制法和应用。

2、技术方案：本发明所述的愈创木烷型倍半萜内酯衍生物如通式i所示：

3、

4、其中，r1、r2共同构成双键；或r1为氢或氘，r2为其中r3和r4分别为c1～c3烷基，或者r3、r4和n原子形成吡咯；

5、r5为-oconr6r7，其中r6为氢、c1～c6烷基；r7为c1～c6烷基、氟取代的c1～c3烷基、环丙烷基、羟基取代的c1～c6烷基、甲氧基取代的c1～c6烷基、二甲胺基乙基、吗啉取代的c1～c6烷基、哌嗪取代的c1～c6烷基、苯环取代的甲基；或r6、r7和n原子构成取代的5～6元的环状结构，所述环状结构为吡咯、哌啶、哌嗪或吗啉。

6、优选的，所述衍生物选自如下化合物：

7、

8、

9、

10、上述衍生物的药学上可接受的盐包括盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、马来酸盐、富马酸或柠檬酸盐。

11、优选的，所述药学上可接受的盐为衍生物的盐酸盐或富马酸盐：

12、

13、本发明还公开了一种药物组合物，包含上述通式i所述的愈创木烷型蓓半萜衍生物或其药学上可接受的盐，以及药物上可接受的载体、佐剂或辅料。

14、上述衍生物的制法，具体为：

15、

16、其中r1、r2、r5的定义同权利要求1；

17、由化合物含笑内酯mcl先经过缩合反应获得活性酯，所用缩合剂选自n,n-羰基二(1,2,4-三氮唑)，催化剂选自吡啶、4-二甲氨基吡啶，溶剂选自二氯甲烷。该活化酯不经纯化，与nhr6r7反应生成中间体iii-a，该反应的碱选自n,n-二异丙基乙胺，溶剂选自二氯甲烷。中间体iii-a，与nhr3r4生成获得目标化合物iii，该反应的碱选自碳酸钾，溶剂选自二氯甲烷。

18、上述衍生物在制备治疗nlrp3炎症小体相关炎症性疾病的药物中的应用。

19、优选的，所述炎症性疾病为急性肺损伤、急性肾小管损伤、肾间质纤维化、急性肝损伤或细菌和病毒感染导致的脓毒症。

20、发明原理：炎症小体是固有免疫细胞如巨噬细胞、单核细胞和树突状细胞内能够识别pamps(病原体相关模式分子)或和damps(损伤性相关模式分子)的蛋白复合体。不同类型的炎症小体如nlrp1、nlrp3、nlrc4、pyrin、nlrp6和aim2等均可以介导炎症反应，促进细胞炎性因子的释放，把信号传递给免疫系统，是炎症的启动者，是天然免疫与获得性免疫的桥梁。与其它类型的炎症小体识别特异的damps或pamps不同，nlrp3炎症小体能够广泛识别不同来源的damps和pamps，因此，nlrp3炎症小体是目前研究最为深入的炎症小体，并被证实参与多种慢性炎症性疾病的发生发展。通式i所述的愈创木烷型倍半萜内酯衍生物对nlrp3炎症小体有较优抑制活性，可用于治疗nlrp3炎症小体相关炎症性疾病，包括：急性肺损伤、急性肾小管损伤、肾间质纤维化、急性肝损伤或细菌和病毒感染导致的脓毒症等炎症性疾病。

21、有益效果：与现有技术相比，本发明具有如下显著优点：(1)愈创木烷型倍半萜内酯衍生物的抗炎活性强，用于治疗nlrp3炎症小体相关炎症性疾病。灌胃给予愈创木烷型倍半萜内酯衍生物36(1mg/kg)和39(1mg/kg)后，可以显著改善脓毒症小鼠的肾损伤，同等剂量下也可显著脓毒症小鼠的肝损伤、肺损伤；(2)灌胃给予愈创木烷型倍半萜内酯衍生物36(1mg/kg)和39(1mg/kg)后，可以显著改善小鼠的急性肺损伤；(3)灌胃给予愈创木烷型倍半萜内酯衍生物36(1mg/kg)和39(1mg/kg)后，可以显著改善小鼠的急性肺损伤；(4)灌胃给予愈创木烷型倍半萜内酯衍生物36(1mg/kg)和39(1mg/kg)后，可以在一定程度上抑制ccl4诱导的肝脏纤维化反应；(5)灌胃给予愈创木烷型倍半萜内酯衍生物36(1mg/kg)和39(1mg/kg)后，可在一定程度上降低叶酸或单侧输尿管结扎诱导的肾脏炎症反应，同时降低叶酸诱导的肾纤维化；(6)通式i所述的愈创木烷型倍半萜内酯衍生物制法简单，条件温和，易于大规模合成。

技术特征：

1.一种愈创木烷型倍半萜内酯衍生物，其特征在于，所述衍生物如通式i所示：

2.根据权利要求1所述的衍生物，其特征在于，所述衍生物选自如下化合物：

3.一种权利要求1所述衍生物的药学上可接受的盐，其特征在于，所述药学上可接受的盐包括盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、马来酸盐、富马酸或柠檬酸盐。

4.根据权利要求3所述的药学上可接受的盐，其特征在于，所述药学上可接受的盐为衍生物的盐酸盐或富马酸盐：

5.一种药物组合物，其特征在于，包含权利要求1～4中任一所述的愈创木烷型蓓半萜衍生物或其药学上可接受的盐，以及药物上可接受的载体、佐剂或辅料。

6.一种权利要求1所述衍生物在制备治疗nlrp3炎症小体相关炎症性疾病的药物中的应用。

7.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，所述炎症性疾病为急性肺损伤、急性肾小管损伤、肾间质纤维化、急性肝损伤或细菌和病毒感染导致的脓毒症。

技术总结
本发明公开了一种愈创木烷型倍半萜衍生物及其制法和应用，所述衍生物如通式I所示，以小白菊内酯为原料，制备得到愈创木烷型倍半萜衍生物抗炎活性强，应用在制备治疗NLRP3炎症小体相关炎症性疾病的药物中。

技术研发人员：胡立宏,刘健,吕祁,林伟江,王平,王娟,谢颖
受保护的技术使用者：南京中医药大学
技术研发日：
技术公布日：2024/3/4