4-氨基-2,6-二甲氧基嘧啶的制备方法与流程

本发明属于有机合成，具体涉及一种4-氨基-2,6-二甲氧基嘧啶的制备方法。

背景技术：

1、磺胺莫托辛俗名为制菌磺，是一种长效磺胺原药，其抗菌谱与磺胺嘧啶相似，但抗菌作用较强，适用于菌痢、肠炎、扁桃体炎、泌尿道感染、蜂窝织炎、皮肤化脓感染等疾病。磺胺类药物(sulfonamides,sas)是现代医学中常用的一类抗菌消炎药，是指具有对氨基苯磺酰胺结构的一类药物的总称，是一类用于预防和治疗细菌感染性疾病的化学治疗药物。sas种类可达数千种，其中应用较广并具有一定疗效的就有几十种。其中，制备磺胺莫托辛常用的药物中间体包括4-氨基-2,6-二甲氧基嘧啶。

2、目前，4-氨基-2,6-二甲氧基嘧啶的制备方法主要包括如下几种：

3、1)以2-甲氧基甲脒和氰基乙酸甲酯为初始原料，进行环合反应、三氯氧磷氯化、甲氧化反应得到目标产物4-氨基-2，6-二甲氧基嘧啶。然而，该方法第一步环合反应为无溶剂加热，反应热不易控制；使用强腐蚀性试剂三氯氧磷氯化，不仅对生产条件有较高的要求，对安全生产也是一种阻碍。

4、2)以氰乙酸酯、尿素等便宜易得的化合物为起始原料，经过环合、酸化、氯化和甲基化四步反应制得。然而，该方法步骤长、中间体纯度难控制，且产生较多含卤和磷废水，对环境不友好。

5、3)以巴比妥酸为原料经氯化、氨化、甲氧基化制得产品。然而，该制备方法在氨化步骤产生的副产物影响中间体的提纯，因此该路线有反应平行性差、收率不高等缺点。

6、4)以丙二腈、甲醇和氯化氢气体为原料经加成、缩合、环合和甲氧基化四步反应制得。但是，该方法在加成和环合步骤均使用到氯化氢气体，在生产中操作难度大、对设备要求高。

技术实现思路

1、有鉴于此，本发明目的在于提供一种原料便宜易得、且无特殊危险反应，有较强的可操作性，并且得到的产品收率高、纯度好的4-氨基-2,6-二甲氧基嘧啶的制备方法。

2、为解决上述技术问题，本发明采用以下技术方案：

3、根据本发明实施例的4-氨基-2,6-二甲氧基嘧啶的制备方法，包括如下步骤：

4、步骤s1，在二氯甲烷体系中，使6-氨基尿嘧啶与3,4-二氢吡喃在酸性催化剂作用下进行加成反应，生成第一中间体，所述第一中间体为醇类化合物；

5、步骤s2，在二氯甲烷体系中，使第一中间体与三苯基膦、四氯化碳发生appel反应，生成第二中间体，所述第二中间体为氯代烃类化合物；

6、步骤s3，使所述第二中间体与甲醇钠在甲醇体系中脱除二氢吡喃并发生取代反应，生成4-氨基-2,6-二甲氧基嘧啶。

7、在本发明的一些实施例中，所述步骤s1中，所述酸性催化剂为对甲苯磺酸一水合物、吡啶对甲苯磺酸盐、或其混合物。

8、进一步第，所述酸性催化剂为吡啶对甲苯磺酸盐，所述6-氨基尿嘧啶与3,4-二氢吡喃、吡啶对甲苯磺酸盐的摩尔比为1.0:(1.1-2.0):(0.02-0.1)。

9、更进一步地，所述步骤s1包括：

10、将3,4-二氢吡喃滴加到6-氨基尿嘧啶、吡啶对甲苯磺酸盐的二氯甲烷溶液中，生成所述第一中间体，其中，滴加3,4-二氢吡喃滴的温度为20-30℃，反应时间为2-3小时。

11、更进一步地制备方法，所述步骤s1还包括：

12、反应结束，用10％碳酸氢钠水溶液洗除吡啶对甲苯磺酸盐，饱和食盐水洗有机相，无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩干得到处理后的所述第一中间体。

13、在本发明的一些实施例中，所述步骤s2中，所述第一中间体与三苯基膦、四氯化碳的摩尔比为1.0:(2.1-2.5):(2.1-2.5)。

14、进一步地，所述步骤s2包括：

15、将所述第一中间体、三苯基膦加入到二氯甲烷中，向其中滴加四氯化碳，生成所述第二中间体，其中，滴加四氯化碳的温度为15-20℃，反应时间为3-4小时。

16、在本发明的一些实施例中于，所述步骤s3中，所述第二中间体与甲醇钠的摩尔比为1.0：(3.5-4.0)。

17、进一步地，所述步骤s3包括：

18、将甲醇钠分批次加到所述第二中间体的甲醇溶液中，升温回流以生成4-氨基-2,6-二甲氧基嘧啶，反应时间为4-6小时。

19、更进一步地，所述步骤s3还包括：

20、反应结束后，向反应液中加入活性炭脱色，过滤，滤液浓缩干，倒入冰水打浆，过滤、烘干，得到高纯度的4-氨基-2,6-二甲氧基嘧啶。

21、本发明的上述技术方案至少具有如下有益效果之一：

22、根据本发明实施例的制备方法，原料便宜易得，且无特殊危险反应，有较强的可操作性；得到的产品收率高、纯度好，工业化生产可行性高。

技术特征：

1.一种4-氨基-2,6-二甲氧基嘧啶的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤s1中，所述酸性催化剂为对甲苯磺酸一水合物、吡啶对甲苯磺酸盐、或其混合物。

3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述酸性催化剂为吡啶对甲苯磺酸盐，所述6-氨基尿嘧啶与3,4-二氢吡喃、吡啶对甲苯磺酸盐的摩尔比为1.0:(1.1-2.0):(0.02-0.1)。

4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述步骤s1包括：

5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述步骤s1还包括：

6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤s2中，所述第一中间体与三苯基膦、四氯化碳的摩尔比为1.0:(2.1-2.5):(2.1-2.5)。

7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述步骤s2包括：

8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤s3中，所述第二中间体与甲醇钠的摩尔比为1.0：(3.5-4.0)。

9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述步骤s3包括：

10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，所述步骤s3还包括：

技术总结
本发明提供一种4‑氨基‑2,6‑二甲氧基嘧啶的制备方法，包括如下步骤：步骤S1，在二氯甲烷体系中，使6‑氨基尿嘧啶与3,4‑二氢吡喃在酸性催化剂作用下进行加成反应，生成第一中间体，所述第一中间体为醇类化合物；步骤S2，在二氯甲烷体系中，使所述第一中间体与三苯基膦、四氯化碳发生Appel反应，生成第二中间体，所述第二中间体为氯代烃类化合物；步骤S3，使所述第二中间体与甲醇钠在甲醇体系中脱除二氢吡喃并发生取代反应，生成4‑氨基‑2,6‑二甲氧基嘧啶。根据本发明的制备方法，原料便宜易得，且无特殊危险反应，有较强的可操作性；且产品收率高、纯度好。

技术研发人员：王桂春,刘炼,骆浩,闵玉泉
受保护的技术使用者：苏州昊帆生物股份有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/2/25