含吡啶-苯环结构的杂芳基嘧啶类衍生物及其制备方法和用途

本发明属于医药，具体涉及含吡啶-苯环结构的5位芳杂环取代的嘧啶衍生物化合物及其制备方法和用途。

背景技术：

1、艾滋病目前仍是全球性的危害人类生命卫生健康的重大传染性疾病。其具有窗口期长、致死率高、一旦患病无法根治等特点，一直受到广泛的研究和持续关注。

2、hiv攻击人体t淋巴细胞，破坏细胞免疫和体液免疫过程，从而使免疫系统失去功能。hiv病毒的生命周期可以概括为：(1)与宿主t淋巴细胞吸附并逐步融合，将基因组rna释放到宿主细胞内；(2)通过逆转录将遗传物质形成dna并将其整合到宿主的基因组中；(3)借助宿主细胞内的酶和物质进行转录和翻译，合成出病毒所需的基因组和蛋白；(4)在宿主内完成组装，释放到宿主细胞外。这些病毒继续侵染新的宿主细胞，从而破坏宿主免疫系统。hiv-1逆转录酶在艾滋病毒生命周期中发挥着重要的作用，具有三大功能：(1)依赖rna的dna聚合功能；(2)依赖dna的dna聚合功能；(3)rna水解即rnase h活性，是hiv-1抑制剂研发中的重要靶点之一。rt抑制剂可分为核苷类逆转录酶抑制剂(nrtis)以及非核苷类逆转录酶抑制剂(nnrtis)。核苷类逆转录酶抑制剂与底物竞争性的作用于rt活性位点，具有选择性差，毒性高等缺点。非核苷类逆转录酶抑制剂则是以非竞争性的方式结合于距逆转录酶活性位点约距离的变构结合口袋，即非核苷类逆转录酶抑制剂结合口袋(nnibp)。nnrtis具有选择型高，活性高等特点，目前临床上使用的nnrtis主要是第二代抑制剂：二芳基嘧啶类化合物，利匹韦林(rilpivirine,rpv)和依曲韦林(etravirine,etr)。然而，较差的水溶性(etr,<<1μg/ml；rpv,20 ng/ml)，低的病人响应率(etr,36.5％；rpv,27.3％)，以及在长期服用中产生的毒副作用限制了他们在临床上的使用。此外，耐药病毒株的产生大大降低了药物的疗效。因此开发具有广谱抗耐药性的新型高效非核苷类逆转录酶抑制剂成为药物化学家们研究的热点之一。

3、本发明旨在对rpv及etr进行结构优化，通过引入芳杂环来增强化合物与周围氨基酸的相互作用，提高化合物对抗耐药病毒株的生物活性，同时改善其成药性。

技术实现思路

1、本发明的目的在于提供一种具有较强抗hiv-1生物活性，可以显著抑制被hiv-1病毒感染的mt-4细胞内的病毒复制，并且具有较低的细胞毒性的含吡啶-苯环结构的5位芳杂环取代的嘧啶衍生物及其制备方法和用途。

2、本发明提供的吡啶-苯环结构的5位芳杂环取代的嘧啶衍生物，其结构式为如下(ⅰ)或(ⅱ)所示：

3、

4、其中，r选自但不限于取代或未取代的吡啶基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡唑基。

5、本发明化合物中，在嘧啶母核5位碳上引入芳杂环，目的是通过增加化合物与周围氨基酸(特别是i180)的氢键或极性相互作用来提高目标化合物的抗病毒活性。同时，左翼上联芳基结构能深入结合口袋加强与高度保守氨基酸残基phe227，trp229之间的结合力，进一步提高目标化合物抗耐药病毒株的生物活性。

6、该类化合物为hiv-1非核苷类逆转录酶抑制剂(nnrtis)，不仅具有较强的生物活性，还具有较小的细胞毒性和较高的选择系数。

7、本发明化合物，还包括衍生物的可药用盐、立体化学异构体、水合物或溶剂化物。

8、本发明中，所述可药用盐为盐酸盐、氢溴酸盐、甲酸盐、甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐、硫酸盐、磷酸盐、醋酸盐、对甲苯磺酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、富马酸盐或苹果酸盐。

9、本发明提供上述含吡啶-苯环结构的5位芳杂环取代的嘧啶衍生物化合物的制备方法，具体步骤如下：

10、以5-碘代嘧啶类衍生物ⅲa或ⅲb为原料与相应的芳香杂环反应得到化合物i或ⅱ，其反应通式如下：

11、

12、其中：

13、所述溶剂为二氧六环，丙酮、乙腈、四氢呋喃、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺，乙醇，异丙醇，正丁醇，异丁醇中的一种或者多种与水的混合溶剂，体积比为1:1～10:1；

14、所述碱选自碳酸钠，碳酸钾，氢氧化钠，磷酸钾，lda，lihmds，nahmds；

15、所述催化剂选自：pd(dppf)cl2，pd(pph4)3，pd2(dba)3，pdcl2，pd(oac)2，pd(dba)2；

16、所述的原料化合物iiia或化合物iiib与相应的芳杂环硼酸、催化剂、碱的摩尔比为1:(1.0～2.0):(0.005～0.2):(1～5)，最优摩尔比例为1:1.2:0.1:2；

17、反应温度为50～180℃；优选反应温度为100～120℃；

18、反应时间为2～24h，优选反应时间为16h。

19、本发明还提供一种药物组合物，该组合物含有有效剂量的上述化合物和相关的药用载体。

20、本发明还提供所述化合物或组合物在制备预防和治疗艾滋病药物中的应用。

21、本发明基于嘧啶类化合物与hiv逆转录酶的结合模式，结合计算机辅助药物设计，在嘧啶母核5位碳上引入芳杂环，目的是通过增加化合物与周围氨基酸(特别是i180)的氢键或极性相互作用来提高目标化合物的抗病毒活性。同时，左翼上联芳基结构能深入结合口袋加强与高度保守氨基酸残基phe227，trp229之间的结合力，进一步提高目标化合物抗耐药病毒株的生物活性。实验结果显示，该系列化合物具有较显著的抗hiv-1活性，并且具有较低的细胞毒性和较高的选择性。

技术特征：

1.一种含吡啶-苯环结构的杂芳基嘧啶类衍生物，其特征在于，结构式为如下(ⅰ)或(ⅱ)所示：

2.如权利要求1所述的含吡啶-苯环结构的杂芳基嘧啶类衍生物的制备方法，其特征在于，具体步骤如下：

3.一种如权利要求1所述含吡啶-苯环结构的杂芳基嘧啶类衍生物的药用盐，其特征在于包括盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、甲酸盐、甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐、磷酸盐、醋酸盐、对甲苯磺酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、富马酸盐或苹果酸盐，以及药学上可接受的前体药物和衍生物。

4.一种药物组合物，其特征在于，含有有效剂量如权利要求1所述的含吡啶-苯环结构的杂芳基嘧啶类衍生物任一化合物及药用载体。

5.如权利要求1所述的含吡啶-苯环结构的杂芳基嘧啶类衍生物在制备预防和治疗艾滋病的药物中的应用。

技术总结
本发明属于医药技术领域，具体为含吡啶‑苯环结构的杂芳基嘧啶类衍生物及其制备方法和用途。本发明化合物结构为为含吡啶‑苯环结构的杂芳基嘧啶类衍生物，还包含其药用盐、水合物及溶剂化物，其多晶或共晶，其同样生物功能的前体和衍生物；该化合物或其组合物可用于制备预防或治疗艾滋病等相关药物。体外细胞水平抗HIV‑1活性实验结果显示，该类小分子具有较强的抗HIV‑1生物活性，显著抑制被HIV‑1病毒感染的MT‑4细胞内的病毒复制，并且具有较低细胞毒性。

技术研发人员：陈芬儿,王帅,黄文娟
受保护的技术使用者：复旦大学
技术研发日：
技术公布日：2024/3/17