海藻酸镓微球及其制备方法、应用、药物载体

本发明涉及药物载体，具体而言涉及一种海藻酸镓微球及其制备方法、应用、药物载体。

背景技术：

1、近年来，随着人们对微球/微囊等药物载体的研究，载药控释体系飞速发展，这其中以海藻酸钠微球发展最为迅猛，其在临床上也达到了广泛的应用。但日益严重的抗生素耐药性等问题也引起了人们的关注，因此迫切需要一种能够提供抗菌效果的药物载体。

2、目前，可溶性镓化合物已经用于多种生物学应用，尤其在抗菌领域，许多微生物的生存依赖于铁的供应，尤其是三价铁离子，它参与了许多氧化还原驱动的生物过程，例如dna的合成。镓离子和三价铁离子有着相似的电子构型和原子半径，因此在蛋白质结合位点用镓离子去替代三价铁离子会破坏这些过程，进而导致细菌的死亡。鉴于这种抗菌模式不同于传统的有机抗生素，镓离子不会受到耐药性机制的影响，并且由于镓化合物已经获得fda认证，与镓结合的天然产品被认为是安全的，可作为抗菌产品使用。

3、海藻酸钠具有优异的生物相容性、低毒性、相对较低的成本以及与细胞外基质的相似性等。海藻酸钠易于与多价金属阳离子通过离子键结合形成水凝胶，然而快速的凝胶化速率导致凝胶不均，稳定性差等问题，从而限制了其更广泛的应用；同时包载药物的海藻酸-金属阳离子微球在进行药物的释放时，由于微球的破坏，往往会导致药物的突释，而过多的药物会损伤人体或造成浪费，并影响疗效。

技术实现思路

1、本发明目的在于针对现有技术的不足，提供一种海藻酸镓微球及其制备方法，通过静电喷雾法和透析法克服海藻酸与金属离子快速交联的缺点，并通过将静电喷雾法获得的小尺寸微球包裹在透析法获得的大尺寸微球内，实现了药物的稳定包载与长效缓慢释放。

2、根据本发明目的的第一方面，提供一种海藻酸镓微球的制备方法，包括以下步骤：

3、将海藻酸钠溶液通过静电喷雾喷射到第一镓离子溶液中获得第一海藻酸镓微球；其中，所述第一海藻酸镓微球的内部具有空腔；

4、将所述第一海藻酸镓微球和甲基丙烯酸化海藻酸钠溶液置于透析袋中，然后置于第二镓离子溶液中使海藻酸与镓离子缓慢结合，再通过加入引发剂并进行紫外交联，形成第二海藻酸镓微球；其中，所述第二海藻酸镓微球的内部包裹有第一海藻酸镓微球，且第二海藻酸镓微球的内部具有孔洞结构。

5、作为可选的实施方式，所述海藻酸钠溶液的质量浓度为1.0％-6.0％，第一镓离子溶液的质量浓度为2.0％-8.0％。

6、作为可选的实施方式，所述甲基丙烯酸化海藻酸钠溶液的质量浓度为1.0％-6.0％，第二镓离子溶液的质量浓度为2.0％-8.0％。

7、作为可选的实施方式，第一海藻酸镓微球与甲基丙烯酸化海藻酸钠的质量之比为1:1。

8、作为可选的实施方式，静电喷雾的条件为：电喷环境温度为0-50℃，高压电源的输出电压为20-50kv，接收装置与喷丝口之间的距离为15-20cm，溶液的喷射速度为3.0-7.0ml/h。

9、作为可选的实施方式，透析袋的截留分子量为1000、3500或8000，引发剂的浓度为0.01-0.10％v/v，紫外交联采用波段405nm、功率8-20mw/cm2的紫外光。

10、作为可选的实施方式，所述第一海藻酸镓微球的粒径为10-100μm，所述第二海藻酸镓微球的粒径为700-1000μm。

11、根据本发明目的的第二方面，提供一种前述方法制备的海藻酸镓微球。

12、根据本发明目的的第三方面，一种前述海藻酸镓微球在制备烧伤烫伤和/或细菌感染药物中的应用。

13、根据本发明目的的第四方面，提供一种药物载体，包括前述海藻酸镓微球。

14、与现有技术相比，本发明的显著有益效果在于：

15、1、本发明的海藻酸镓微球的制备方法，通过静电喷雾法结合透析法制备而成，调整了海藻酸与金属离子的交联速率，克服了海藻酸与金属离子快速交联的缺点，可以自由控制交联，从而保证凝胶质地均一，稳定性能优秀；同时通过将静电喷雾法获得的小尺寸微球包裹在透析法获得的大尺寸微球内，实现了药物的稳定包载，并结合材料自身优秀的稳定性，实现药物的长效缓慢释放。

16、2、本发明的海藻酸镓微球，通过竞争三价铁与蛋白质的结合微点导致细菌死亡，从而具备广谱的抗菌性，该微球克服了现有药物载体不具备抗菌性的缺陷，且不受到耐药性的困扰，可作为广谱抗菌的药物载体使用。

17、3、本发明的海藻酸镓微球的制备方法工序简单、操作方便，利于进一步工业化生产。

技术特征：

1.一种海藻酸镓微球的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

2.根据权利要求1所述的海藻酸镓微球的制备方法，其特征在于，所述海藻酸钠溶液的质量浓度为1.0％-6.0％，第一镓离子溶液的质量浓度为2.0％-8.0％。

3.根据权利要求1所述的海藻酸镓微球的制备方法，其特征在于，所述甲基丙烯酸化海藻酸钠溶液的质量浓度为1.0％-6.0％，第二镓离子溶液的质量浓度为2.0％-8.0％。

4.根据权利要求1所述的海藻酸镓微球的制备方法，其特征在于，第一海藻酸镓微球与甲基丙烯酸化海藻酸钠的质量之比为1:1。

5.根据权利要求1所述的海藻酸镓微球的制备方法，其特征在于，静电喷雾的条件为：电喷环境温度为0-50℃，高压电源的输出电压为20-50kv，接收装置与喷丝口之间的距离为15-20cm，溶液的喷射速度为3.0-7.0ml/h。

6.根据权利要求1所述的海藻酸镓微球的制备方法，其特征在于，透析袋的截留分子量为1000、3500或8000，引发剂的浓度为0.01-0.10％v/v，紫外交联采用波段405nm、功率8-20mw/cm2的紫外光。

7.根据权利要求1所述的海藻酸镓微球的制备方法，其特征在于，所述第一海藻酸镓微球的粒径为10-100μm，所述第二海藻酸镓微球的粒径为700-1000μm。

8.一种采用权利要求1-7这种任意一项所述的方法制备的海藻酸镓微球。

9.一种权利要求8所述的海藻酸镓微球在制备烧伤烫伤和/或细菌感染药物中的应用。

10.一种药物载体，其特征在于，包括权利要求8所述的海藻酸镓微球。

技术总结
本发明提供一种海藻酸镓微球的制备方法，包括以下步骤：将海藻酸钠溶液通过静电喷雾喷射到第一镓离子溶液中获得第一海藻酸镓微球；其中，所述第一海藻酸镓微球的内部具有空腔；将所述第一海藻酸镓微球和甲基丙烯酸化海藻酸钠溶液置于透析袋中，然后置于第二镓离子溶液中使海藻酸与镓离子缓慢结合，再通过加入引发剂并进行紫外交联，形成第二海藻酸镓微球；其中，所述第二海藻酸镓微球的内部包裹有第一海藻酸镓微球，且第二海藻酸镓微球的内部具有孔洞结构。本发明通过静电喷雾法和透析法克服海藻酸与金属离子快速交联的缺点，并通过将静电喷雾法获得的小尺寸微球包裹在透析法获得的大尺寸微球内，实现了药物的稳定包载与长效缓慢释放。

技术研发人员：何一燕,宋吉亮,顾卓昊,陈于童,顾忠伟
受保护的技术使用者：南京工业大学
技术研发日：
技术公布日：2024/2/25