一种6-碘吲唑的合成方法与流程

本发明属于医药中间体的合成，具体涉及一种6-碘吲唑的合成方法。

背景技术：

1、6-碘吲唑（cas:261953-36-0）是合成抗肿瘤药物阿西替尼（axitinib）的中间体，阿昔替尼属于高选择性血管表皮生长因子受体抑制剂，可有效减少肿瘤细胞的增殖和分化，用于治疗晚期肾细胞癌。

2、6-碘吲唑当前的合成方法主要是以6-硝基吲唑为原料，先是经历硝基还原得到6-氨基吲唑，然后经历重氮化以后，发生碘代反应，进而得到6-碘吲唑。整个过程经历了三个步骤，合成路线长，导致反应收率低，杂质多，生产成本高。因此，亟需一种合成路线短、操作简单且收率高的合成6-碘吲唑的方法。

技术实现思路

1、针对现有技术存在的不足，本发明的目的是提供一种6-碘吲唑的合成方法，该合成方法操作简单，三废少，收率高，合成工艺安全，更适合工业化放大生产。

2、为了实现上述目的，本发明是通过如下的技术方案来实现：

3、一种6-碘吲唑的合成方法，包括如下步骤：

4、步骤一：以吲唑作为原料，将吲唑、催化剂以及 n-碘代丁二酰亚胺（nis）溶于有机溶剂，搅拌；

5、步骤二：待溶液温度达到室温后，减压蒸馏除去溶剂，加入二氯甲烷，用饱和na2s2o3水溶液洗涤有机相，有机提取物用无水mgso4干燥，过滤并通过减压蒸馏除去有机溶剂；

6、步骤三：残留物用石油醚/乙酸乙酯混合溶剂重结晶，得到6-碘吲唑。

7、进一步的优选技术方案，步骤一种所述的催化剂为对甲苯磺酸、苯磺酸或间硝基苯磺酸中的一种。

8、进一步的优选技术方案，所述步骤一中的搅拌温度为20~80℃，搅拌时间为10~30h。

9、进一步的优选技术方案，所述吲唑与 n-碘代丁二酰亚胺（nis）以及催化剂的摩尔质量之比为1:1.0~1.5:0.01~0.10。

10、进一步的优选技术方案，所述有机溶剂为六氟异丙醇、二氯乙烷或三氟乙酸中的一种。

11、进一步的优选技术方案，所述步骤一中的搅拌温度为60℃，搅拌时间为24h。

12、本发明的有益效果在于：

13、本发明提供的一种6-碘吲唑的合成方法，在取代的苯磺酸催化作用下，在20~80℃的条件下，和 n-碘代丁二酰亚胺（nis）反应发生碘代反应得到6-碘吲唑。

14、本发明提供的6-碘吲唑的合成方法，产品的产率较高，可达70%以上，同时产品的纯度高达98%。

15、实施方式

16、应该指出，以下详细说明都是例示性的，旨在对本发明提供进一步的说明。除非另有指明，本发明使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属技术领域的普通技术人员通常理解的相同含义。

17、一种6-碘吲唑的合成方法，该方法以吲唑作为原料，在取代的苯磺酸催化作用下，和 n-碘代丁二酰亚胺（nis）发生碘代反应得到6-碘吲唑。

18、其反应方程式如下所示：

19、

20、具体的，其包括如下步骤：

21、步骤一：以吲唑作为原料，将吲唑、催化剂以及 n-碘代丁二酰亚胺（nis）溶于有机溶剂，搅拌；其中，催化剂为对甲苯磺酸、苯磺酸或间硝基苯磺酸中的一种，优选为间硝基苯磺酸；搅拌温度为20~80℃，优选为40~60℃，实际应用中优选为60℃，搅拌时间为10~30h，实际应用中优选为24h；有机溶剂为六氟异丙醇、二氯乙烷或三氟乙酸中的一种，优选为六氟异丙醇；而吲唑与 n-碘代丁二酰亚胺（nis）以及催化剂的摩尔质量之比为1:1.0~1.5:0.01~0.10，选为1:1.2:0.05；

22、步骤二：待溶液温度达到室温后，减压蒸馏除去溶剂，加入二氯甲烷，用饱和na2s2o3水溶液洗涤有机相，有机提取物用无水mgso4干燥，过滤并通过减压蒸馏除去有机溶剂；

23、步骤三：残留物用石油醚/乙酸乙酯混合溶剂重结晶，得到6-碘吲唑。具体的反应机理，在取代的苯磺酸催化作用下，吲唑和nis反应发生亲电取代，由于电子效应和位阻效应的影响，选择性的发生在6-位的碘代。

24、下面结合实施例对本发明作进一步说明。

25、实施例

26、在本实施例中，6-碘吲唑的合成路线如下反应方程式所示：

27、

28、将吲唑（11.8g，100mmol）、nis（27g，120mmol）和tsoh（0.86g，5mmol）溶于六氟异丙醇（hfip，150ml）中，在60℃下搅拌24小时。冷却至室温后，减压蒸馏除去溶剂，加入100ml二氯甲烷，用饱和na2s2o3水溶液（50ml）洗涤有机相，有机提取物用无水mgso4干燥，过滤并通过减压蒸馏除去有机溶剂。残留物用石油醚/乙酸乙酯混合溶剂重结晶，得到6-碘吲唑（13g，收率41%，纯度93%）。

29、实施例

30、在本实施例中，6-碘吲唑的合成路线如下反应方程式所示：

31、

32、将吲唑（11.8g，100mmol）、nis（27g，120mmol）和间硝基苯磺酸（1g，5mmol）溶于六氟异丙醇（hfip，150ml）中，在60℃下搅拌24小时。冷却至室温后，减压蒸馏除去溶剂，加入100ml二氯甲烷，用饱和na2s2o3水溶液（50ml）洗涤有机相，有机提取物用无水mgso4干燥，过滤并通过减压蒸馏除去有机溶剂。残留物用石油醚/乙酸乙酯混合溶剂重结晶，得到6-碘吲唑（18g，收率74%，纯度98%）。

33、实施例

34、在本实施例中，6-碘吲唑的合成路线如下反应方程式所示：

35、

36、将吲唑（11.8g，100mmol）、nis（27g，120mmol）和间硝基苯磺酸（1g，5mmol）溶于三氟乙酸（tfe，150ml）中，在60℃下搅拌24小时。冷却至室温后，减压蒸馏除去溶剂，加入100ml二氯甲烷，用饱和na2s2o3水溶液（50ml）洗涤有机相，有机提取物用无水mgso4干燥，过滤并通过减压蒸馏除去有机溶剂。残留物用石油醚/乙酸乙酯混合溶剂重结晶，得到6-碘吲唑（10g，收率40%，纯度91%）。

37、以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

技术特征：

1.一种6-碘吲唑的合成方法，其特征在于：包括如下步骤：

2.根据权利要求1所述的6-碘吲唑的合成方法，其特征在于：步骤一种所述的催化剂为对甲苯磺酸、苯磺酸或间硝基苯磺酸中的一种。

3.根据权利要求1所述的6-碘吲唑的合成方法，其特征在于：所述步骤一中的搅拌温度为20~80℃，搅拌时间为10~30h。

4.根据权利要求1所述的6-碘吲唑的合成方法，其特征在于：所述吲唑与n-碘代丁二酰亚胺（nis）以及催化剂的摩尔质量之比为1:1.0~1.5:0.01~0.10。

5.根据权利要求1所述的6-碘吲唑的合成方法，其特征在于：所述有机溶剂为六氟异丙醇、二氯乙烷或三氟乙酸中的一种。

6.根据权利要求3所述的6-碘吲唑的合成方法，其特征在于：所述步骤一中的搅拌温度为60℃，搅拌时间为24h。

技术总结
本发明公开了一种6‑碘吲唑的合成方法，包括如下步骤：以吲唑作为原料，在催化剂催化作用下，和N‑碘代丁二酰亚胺（NIS）发生碘代反应得到6‑碘吲唑。该合成方法合成路线短，操作简单，收率高，成本低。

技术研发人员：武林刚,谢磊,张荣荣
受保护的技术使用者：致新药业（山东）有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/2/25