本发明涉及有机化学合成,具体为涉及一种3,5,6-三氯-[1,2,4]-噻嗪的合成方法。
背景技术:
1、含有三个氮原子的六元杂环体系称为三嗪体系。根据分子中杂原子相对位置的不同,可分为1,2,3-三嗪、1,2,4-三嗪、1,3,5-三嗪。
2、3,5,6-三氯-[1,2,4]-噻嗪是一种重要的有机化合物,被广泛地应用于多种疾病的治疗过程。例如,在临床上用于各种水肿(对心脏性水肿疗效较好)的治疗过程,以及对各期高血压及尿崩症有一定的治疗效果。除此之外,该三氯噻嗪化合物也在用于治疗肾病的利尿剂以及用于治疗自闭症谱系障碍的组合物等化合物的合成中扮演着重要的角色。因此,开发出高效、绿色的3,5,6-三氯-[1,2,4]-噻嗪化合物的合成方法是有机化学合成领域的一个重要内容。
3、目前合成3,5,6-三氯-[1,2,4]-噻嗪的主要方法:5-溴-6-氮尿嘧啶与五氯化磷、n,n-二乙基苯胺在三氯磷酸盐、120℃的条件下反应得到3,5,6-三氯-[1,2,4]-噻嗪,反应方程式如下:
4、
5、在化合物b制备目标产物的过程中,会生成中间态化合物d,该中间态化合物d不能完全转化为最终产物,使得得到的产物为中间态化合物d与目标产物的混合物。而,中间态化合物d与目标产物的极性极为接近,后处理复杂,难以得到纯化产品。
技术实现思路
1、有鉴于现有技术的上述缺陷,本发明提供一种3,5,6-三氯-[1,2,4]-噻嗪的合成方法,以6-氮杂脲嘧啶为反应原料,首先在尿嘧啶环上引入溴,通过氯溴置换引入第一个氯,然后在三氯氧磷的环境中,对两个位置的羟基进行氯代,成功得到3,5,6-三氯-[1,2,4]-噻嗪,该合成方法反应条件较为温和,具有广泛的应用前景。
2、为了解决上述技术问题,本发明提供一种3,5,6-三氯-[1,2,4]-噻嗪的合成方法,包括如下步骤:
3、s1、6-氮杂尿嘧啶和液溴在60℃-70℃下反应生成5-溴-6-氮尿嘧啶;
4、s2、5-溴-6-氮尿嘧啶和浓盐酸在100℃-105℃下反应生成5-氯-6-氮尿嘧啶;
5、s3、5-氯-6-氮尿嘧啶与三氯氧磷在常温下反应生成3,5,6-三氯-[1,2,4]-噻嗪。
6、作为优选的实施例,所述s1步骤中6-氮杂尿嘧啶和液溴的摩尔比为1:(2.5-3)。
7、作为更为优选的实施例,所述s1步骤中6-氮杂尿嘧啶和液溴的摩尔比为1:2.5。
8、作为优选的实施例,所述s1步骤中还加入水。
9、作为优选的实施例,所述s1步骤中6-氮杂尿嘧啶与水的质量体积比为1g:(5-10)ml。
10、作为优选的实施例,所述s2步骤中5-溴-6-氮尿嘧啶与浓盐酸的质量体积比为1g:(5-10)ml。
11、作为优选的实施例,所述s3步骤中5-氯-6-氮尿嘧啶与三氯氧磷的质量体积比为1g:(5-10)ml。
12、作为更为优选的实施例,所述s3步骤中5-氯-6-氮尿嘧啶与三氯氧磷的质量体积比为1g:5ml。
13、作为优选的实施例,所述s3步骤中还加入n,n-二异丙基乙胺。
14、作为更为优选的实施例,所述s3步骤中5-氯-6-氮尿嘧啶与n,n-二异丙基乙胺的摩尔比为1:(2-5)。
15、作为更为优选的实施例,所述s3步骤中5-氯-6-氮尿嘧啶与n,n-二异丙基乙胺的摩尔比为1:2。
16、与现有技术相比,本发明具有如下有益效果:
17、(1)本发明3,5,6-三氯-[1,2,4]-噻嗪的合成方法,合成方法简单,反应条件温和,过程可控,便于工业化生产。
18、(2)本发明3,5,6-三氯-[1,2,4]-噻嗪的合成方法,反应收率相对较高,后处理简单,便于获得纯化产物。
19、(3)本发明3,5,6-三氯-[1,2,4]-噻嗪的合成方法,以6-氮杂尿嘧啶为反应原料,原料便宜且容易获得,可大量制备5-溴-6-氮尿嘧啶,降低了3,5,6-三氯-[1,2,4]-噻嗪的合成成本。
20、以下将结合附图对本发明的构思、具体结构及产生的技术效果作进一步说明,以充分地了解本发明的目的、特征和效果。
1.一种3,5,6-三氯-[1,2,4]-噻嗪的合成方法,其特征在于,包括如下步骤:
2.如权利要求1所述的3,5,6-三氯-[1,2,4]-噻嗪的合成方法,其特征在于,所述s1步骤中6-氮杂尿嘧啶和液溴的摩尔比为1:(2.5-3)。
3.如权利要求1所述的3,5,6-三氯-[1,2,4]-噻嗪的合成方法,其特征在于,所述s1步骤中还加入水。
4.如权利要求3所述的3,5,6-三氯-[1,2,4]-噻嗪的合成方法,其特征在于,所述s1步骤中6-氮杂尿嘧啶与水的质量体积比为1g:(5-10)ml。
5.如权利要求1所述的3,5,6-三氯-[1,2,4]-噻嗪的合成方法,其特征在于,所述s2步骤中5-溴-6-氮尿嘧啶与浓盐酸的质量体积比为1g:(5-10)ml。
6.如权利要求1所述的3,5,6-三氯-[1,2,4]-噻嗪的合成方法,其特征在于,所述s3步骤中5-氯-6-氮尿嘧啶与三氯氧磷的质量体积比为1g:(5-10)ml。
7.如权利要求6所述的3,5,6-三氯-[1,2,4]-噻嗪的合成方法,其特征在于,所述s3步骤中5-氯-6-氮尿嘧啶与三氯氧磷的质量体积比为1g:5ml。
8.如权利要求1所述的3,5,6-三氯-[1,2,4]-噻嗪的合成方法,其特征在于,所述s3步骤中还加入n,n-二异丙基乙胺。
9.如权利要求8所述的3,5,6-三氯-[1,2,4]-噻嗪的合成方法,其特征在于,所述s3步骤中5-氯-6-氮尿嘧啶与n,n-二异丙基乙胺的摩尔比为1:(2-5)。
10.如权利要求9所述的3,5,6-三氯-[1,2,4]-噻嗪的合成方法,其特征在于,所述s3步骤中5-氯-6-氮尿嘧啶与n,n-二异丙基乙胺的摩尔比为1:2。