一种司美格鲁肽二肽侧链Boc-His(Boc)-Aib-OH的合成方法与流程

本发明属医药中间体合成，具体涉及一种司美格鲁肽二肽侧链boc-his(boc)-aib-oh的合成方法。

背景技术：

1、司美格鲁肽（semaglutide），由丹麦诺和诺德公司研发的一种glp-1类似物。注射剂于2017年在美国上市，2019年，fda又批准口服剂型上市。该药不仅具有显著的降糖疗效，同时还具有明显的减肥功效，市场前景被广泛看好。

2、司美格鲁肽的序列结构如下：h-his-aib-glu-gly-thr-phe-thr-ser-asp-val-ser-ser-tyr-leu-glu-gly-gln-ala-lys(peg-peg-γ-glu-octadecanedioicaicd)-glu-phe-lle-ala-trp-leu-val-arg-gly-arg-gly-oh。原研公司选择生物发酵结合化学合成的方法来完成司美格鲁肽的制备。

3、司美格鲁肽二肽侧链是司美格鲁肽化学合成过程中的一个重要中间体，现有的司美格鲁肽二肽侧链boc-his(boc)-aib-oh类似产品合成方法如下：

4、中国专利申请cn106928343a、cn101133082a提供了fmoc-his-aib-oh的固相合成方法，固相合成法中用到的特定树脂价格昂贵，且杂质多，难以纯化。

5、中国专利申请cn109456401提到一种boc-his(trt)-aib-oh的合成方法，所用起始物料boc-his(trt)-oh价格昂贵，成本较高。

6、fmoc-his-aib-oh、boc-his(trt)-aib-oh在司美格鲁肽化学合成过程中，脱保护步骤产生的副产物分别为fmoc-deae、三苯基甲醇，为后续的纯化步骤增加了难度，且存在残留在产品中风险。

技术实现思路

1、为了解决现有技术的缺陷，本发明提供一种操作简单、高效、适合工业化生产司美格鲁肽二肽侧链boc-his(boc)-aib-oh的合成方法。

2、本发明解决上述技术问题的技术方案如下：

3、一种司美格鲁肽二肽侧链boc-his(boc)-aib-oh的合成方法，

4、（1）合成路线如下：

5、

6、具体制备步骤如下：

7、（1）将化合物ⅰ（n＇-三苯甲基-l-组氨酸）、有机溶剂、纯化水加入反应釜中，搅拌下滴加碱，碱滴加完后再滴加碳酸二叔丁酯，30～40℃搅拌反应，待反应完毕后减压蒸除有机溶剂，残留物加入纯化水稀释后，使用酸溶液调ph析晶，离心，固体干燥即得化合物ⅱ（n-叔丁氧羰基-n，-三苯甲基-l-组氨酸）；

8、（2）向反应釜中加入化合物ⅱ（n-叔丁氧羰基-n，-三苯甲基-l-组氨酸）、有机溶剂、化合物ⅲ（2-氨基异丁酸甲酯盐酸盐）、碱、缩合剂，-10℃～10℃搅拌反应，检测反应完毕后加纯化水析晶，离心，固体干燥得化合物ⅳ【 (s)-2-(2-((叔丁氧羰基)氨基)-3-(1-三苯甲基-1h-咪唑-4-基)丙酰胺基)-2-甲基丙酸甲酯】；

9、（3）向反应釜中加入化合物ⅳ、有机溶剂，升温至40℃～50℃，加入纯化水和碱，在40℃～50℃搅拌反应，检测反应完毕后，蒸除有机溶剂、加纯化水稀释，使用酸溶液调ph析晶，离心，固体干燥得化合物ⅴ【(s)-2-(2-((叔丁氧羰基)氨基)-3-(1-三苯甲基-1h-咪唑-4-基)丙酰胺基)-2-甲基丙酸】；

10、（4）向反应釜中加入化合物ⅴ、酸，50～70℃搅拌反应，反应完毕后加入纯化水，降温至15-20℃析晶，过滤弃去滤饼，所得滤液浓缩后加入有机溶剂打浆后，浓缩至无馏分流出得化合物ⅵ【(s)-2-(2-((叔丁氧羰基)氨基)-3-(1h-咪唑-4-基)丙酰胺基)-2-甲基丙酸】；

11、（5）向反应釜中加入化合物ⅵ、有机溶剂，滴加碳酸二叔丁酯后，20～40℃恒温反应，待反应完全，置换反应溶剂后降温析晶，离心，固体干燥即得化合物ⅶ。

12、步骤（1）优选方案如下：

13、所述的化合物ⅰ、碱、碳酸二叔丁酯的投料摩尔比为1:（1.0～1.2）:（1.0～1.2）；优选1:1.05:1.05。

14、所述有机溶剂为乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃中的一种或其组合，优选四氢呋喃和/或乙腈。有机溶剂的加入量为化合物ⅰ质量的4~6倍。

15、所述的碱为三乙胺、n,n-二异丙基乙胺、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾中的一种或其组合，优选碳酸钾、碳酸钠。所述的碱需要溶于纯化水中后再滴加，且碱溶时的纯化水和随化合物i一起投入的纯化水的总质量为化合物i质量的5~6倍。

16、所述的酸溶液为盐酸水溶液、硫酸水溶液、苹果酸水溶液、马来酸水溶液、柠檬酸水溶液。进一步地，酸溶液浓度为1mol/l ~2mol/l。酸溶液优选盐酸水溶液。

17、所述的析晶ph值为4~5。

18、稀释时，纯化水的加入量为化合物i质量的10~20倍。

19、步骤（2）优选方案如下：

20、所述的化合物ⅱ、化合物ⅲ、碱、缩合剂的投料摩尔比为1:（1.0～1.5）:（2.0～3.0）:（1.0～1.5）。优选1:1.2:2.5:1.2。

21、所述的缩合剂为hatu、hbtu、cdi、dcc中的一种或其组合，优选hbtu。

22、所述的碱为三乙胺、n,n-二异丙基乙胺、吡啶中的一种或其组合，优选n,n-二异丙基乙胺。

23、所述有机溶剂为乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃中的一种或其组合，优选四氢呋喃和乙腈。有机溶剂的加入量为化合物ⅱ质量的7~9倍。析晶时，纯化水的加入量为化合物ii质量的20倍。

24、步骤（3）优选方案如下：

25、所述的化合物ⅳ、碱的投料摩尔比为1:1.0～2.5，优选1:1.8。纯化水的加入量为化合物ⅳ质量的5~8倍。

26、所述的碱为碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂中的一种或其组合，优选氢氧化锂。

27、所述的酸溶液为盐酸水溶液、硫酸水溶液、苹果酸水溶液、马来酸水溶液、柠檬酸水溶液，优选浓度1~2mol/。优选盐酸水溶液。

28、所述的析晶ph值为4～5。

29、所述有机溶剂为四氢呋喃、乙腈、2-甲基四氢呋喃中的一种或其组合，优选四氢呋喃和/或乙腈。有机溶剂的加入量为化合物ⅳ质量的8~10倍。

30、稀释时，纯化水的加入量为化合物ⅳ质量的25~30倍。

31、步骤（4）优选方案如下：

32、所述化合物ⅴ、酸和纯化水的的质量比为1:（5~7）:（10~20）。

33、所述的酸为盐酸、乙酸、三氟乙酸中的一种或其组合，优选乙酸。

34、所述的反应温度优选55～60℃。

35、所有机溶剂为乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、石油醚、正己烷、环己烷、正庚烷中的一种或其组合。有机溶剂的加入量为化合物ⅴ质量的2~4倍。

36、优选地，所述的酸使用质量为化合物ⅴ的6倍量，所述的纯化水使用质量为化合物ⅴ的15~18倍量。

37、步骤（5）优选方案如下：

38、所述的反应有机溶剂为乙酸乙酯、丙酮、二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈、己烷中的一种或其组合，优选二氯甲烷。有机溶剂的加入量为化合物ⅵ质量的15~20倍。

39、所述的化合物ⅵ、碳酸二叔丁酯的投料摩尔比为1:1.0～1.5，优选1:1.3。

40、所述的置换后溶剂为乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、石油醚、正己烷、环己烷、正庚烷中的一种或其组合，优选异丙醚/正己烷混合溶剂（体积比为1:1）或者甲基叔丁基醚/正己烷混合溶剂（体积比为1:1）。置换后溶剂的加入量为化合物ⅵ质量的12~15倍。

41、所述步骤（1）至（3）以及步骤（5）中的干燥均是指在40~50℃进行干燥。

42、本发明制得的司美格鲁肽二肽侧链boc-his(boc)-aib-oh在司美格鲁肽化学合成过程中脱保护副产物为异丁烯与二氧化碳（均为气体），简化了纯化操作，产生杂质风险更低，因此，司美格鲁肽二肽侧链boc-his(boc)-aib-oh具有明显的优势。